1、分析仪器的管理 分析仪器的确认是证明仪器的安装，运行和性能满足使用要求，并建立相关校验和维护程序的过程，通常包括设计确认，安装确认，运行确认和性能确认。 分析仪器的确认应按第七章“确认与验证”的要求进行。 目前国内还没有实验室仪器设备分类的标准，参考美国药典第1058章（分析仪器的确认），其将实验室仪器设备分为以下3 类，并推荐了确认的级别： A 类，不具备测量功能，或者通常只需要校准，供应商的技术标准可以作为用户需求。例如：超声波清洗剂，离心机，摇床等。 B 类：此类仪器具有测量功能，并且仪器控制的物理参数（如温度，压力或流速等）需要校准，用户需求一般与供应商的功能标准和操作限度相同。例如：
2、熔点仪、分析天平、p H计、折射仪、滴定仪、干燥箱等。此类仪器或设备通常需要进行安装确认和运行确认，并制定相关操作、校验及维护的标准规程。 C 类：此类仪器通常包括仪器硬件和其控制系统（固件或软件），用户需要对仪器的功能要求、操作参数要求、系统配置要求等详细描述。例如：溶出仪，紫外分光光度计，高效液相色谱仪，气相色谱仪，恒温恒湿箱，近红外分析仪，红外光谱仪等等。此类仪器和设备需要安装确认，运行确认和专门的性能确认，并制定相关操作、校验和维护的标准规程。 运行确认（operation qualification, 0 Q ) 仪器安装确认完成后，测试仪器的功能能否满足设计要求和用户需求的过程。测
3、试的种类和范围依赖于仪器的复杂性和功能性。 仪器所采用的操作系统的功能也在此阶段进行测试。 运行确认的方案应包含测试项目，详细地测试过程，使用的标准仪器或标准品等，以及接受标准。每个测试结果应被清晰的记录，并由专人复核。 性能确认（performance qualification, P Q ) 目的是确认仪器能够按照用户需求持续运行。在安装确认和运行确认完成后，通过性能确认证明仪器的在正常操作环境中的适用性。 性能测试： 根据用户的使用要求，设计一个或多个测试确认仪器满足预期的使用要求，如培养箱的性能确认，应根据用户要求的温度范围进行空载和最大负载实验。 系统适用性实验，或其他测试检査也可用
4、于性能测试，如T O C 可以依照药典进行系统试用性试验。水分滴定仪可以进行重现性测试证明仪器的稳定性。 有些仪器的运行确认和性能确认可以在一个阶段进行并记录的，如H P L C的O Q / P Q测试。 在O Q / P Q中进行的测试，可以规定在仪器的操作或校验S O P中，在日常使用过程中定期执行，以检查和确认仪器持续始于受控的状态。 日常使用中的测试项目和频率是O Q / P Q的一部分。 系统适用性试验通常在仪器使用过程中进行，是证明仪器或系统在使用时满足预期使用要求的测试，逻辑上可以认为是仪器确认的持续。 美国药典中定义系统适用性试验是用来确认仪器或系统的性能能够满足既定标准，这些
5、测试与样品测试一起进行，以确保仪器或系统的性能在使用时是被接受的。 系统适用性试验是液相和气相色谱法必须的组成部分。 证明色谱系统在使用时满足预期的实验要求，是对仪器性能，分析操作，色谱柱条件及被测试样品的综合评价。 主要评价指标包括：分离度（R ) ，系统精密度（R S D ) ,托尾因f ( T ) 等。评价指标的标准通常来自方法确认的规定，所以这种系统适用性试验认为是基于实验方法的系统适用性试验，是实验方法的必要组成。第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。
6、第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。第二百二十一条 质量控制实验室应当至少有下列详细文件7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 用于实验分析的设
7、备、仪器，测量仪表都应该进行校准，包括简单的测量仪器如温度计，密度计，熔点仪，和复杂的分析仪器如HPLC，TOC等，关键的设备和仪器应有预防性维护计划。分析仪器的校准可以分为内部校准和外部校准。 外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。校准周期和可接受标准的制定 国家强制校准的，根据国家计量检定规程进行校准；非国家强制校准的项目，校准周期和可接受标准应在仪器校准规程中详细规定 校准的目的 为了保证测量设备准确可靠 仪器确认级别分类实验室分析仪器的校准与维护 校准(calibration) 在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准
8、量值之间关系的一系列活动。 仪器校准的分类 内部校准 指由公司内部人员进行的校准活动，通常由具有资质的工程人员或实验室校准人员按照公司的标准操作规程执行，并填写相关校准记录或报告。 外部校准 由具有校准资质的外部机构进行的校准，外部机构如国家权威机构（中国计量研究院，各省市计量院）；国外校准机构（例如瑞士 S G S校准机构，德国D K D 和PTB校准机构）; 或有资质的仪器生产商的实验室等。 外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。 国家强制校准的设备、仪器、仪表，应由国家执行部门根据国家计量检定规程进行校准。 非国家强制校准的项目，校准周期和可接受标准应在仪器校准规程中详细规定，并由
9、校准负责人按规定程序执行。 维护分为预防性维护和非计划性维护（维修） 预防性维护：按照既定的程序，定期对实验设备或仪器的部件进行检查、清洗、修整、更换，确保仪器运行的可靠性，消除可能导致实验结果失败的系统性误差，降低仪器在使用中出现故障的可能。 非计划性维护（维修）：仪器使用过程中发生故障，或校准不合格时，需要对其进行调整，维修或更换相关部件，使仪器功能满足使用要求。26药典对部分设备校验规定 紫外分光光度计：除应定期对所用的仪器进行全面校正检定外，还应于测定前校正测定波长 波长校准 吸收度 杂散光 红外分光光度计：用聚苯乙烯薄膜(厚度约为0.04mm)校正仪器 上海万逸医药科技有限公司272
10、8用聚苯乙烯薄膜用聚苯乙烯薄膜(厚度约为厚度约为0.04mm)校正仪器，绘制其校正仪器，绘制其光谱，用光谱，用3027cm-1、2851cm-1、1601cm-1、1028cm-1、907cm-1处的吸收峰对仪器的波数进行处的吸收峰对仪器的波数进行校正。傅里叶变换红外光谱仪在校正。傅里叶变换红外光谱仪在3000cm-1附近的波数附近的波数误差应不大于误差应不大于5cm-1以内，在以内，在1000cm-1附近的波数附近的波数误差应不大于误差应不大于1cm-1。仪器的分辨率要求在仪器的分辨率要求在31102850cm-1范围内应能清范围内应能清晰地分辨出晰地分辨出7个峰，峰个峰，峰2851cm-1
11、与谷与谷2870cm-1吸收吸收带的分辨深度不小于带的分辨深度不小于18透光率，峰透光率，峰1583cm-1与谷与谷1589cm-1吸收带的分辨深度不小于吸收带的分辨深度不小于12透光率。仪器透光率。仪器的标称分辨率，除另有规定外，应不低于的标称分辨率，除另有规定外，应不低于2cm-1。 29药典对部分设备校验规定 溶出度仪 除仪器的机械性能应符合规定外，还应用溶出度标准片对仪器进行性能确认试验，按照标准片的说明书进行操作，试验结果应符合标准片的规定水杨酸溶出度标准片（校正片）说明书 为使同一药品的溶出度测定结果得到良好的重现性，对新安装的溶出度仪应采用溶出度标准片进行性能确认，对当前使用的溶
12、出度仪也应定期（或在出现异常情况时）进行性能确认，溶出度标准片的溶出数据是检定溶出度仪是否良好和实验操作是否规范的依据。 水杨酸片是非崩解型溶出度标准片实验要求 30 分钟 6 片溶出量实验方法实验方法篮法篮法浆法浆法小杯法小杯法溶出量(%)2530 2532 1826 RSD(%) 578100103-200610批水杨酸溶出批水杨酸溶出度标准片说明度标准片说明书要求书要求 色谱仪系统适应性理论塔板数分离度重复性拖尾因子 接受标准校准周期校准项目2.0nm6个月波长准确度 （低波段，咖啡因溶液） 波长准确度 （高波段，钬玻璃）噪音：0.04mAU漂移：0.5mAU/h6个月基线噪音和基线漂移
13、R=0.9901年线性测试色谱峰面积：1.000%色谱峰高：2.000%1年进样精密度符合检定规程要求JJG 705-2002 液相色谱仪检定规程2年国家检定主要项目：泵流速的准确度与稳定性，定性、定量重复性，基线噪音，基线漂移，最小检测浓度，和柱温箱温度的准确度。分析天平的校验示例分析天平的校验示例 称量是分析实验过程中最普遍的操作之一，准确可靠的分析天平是实验室必不可少的仪器。下面列举了分析天平校准需要考虑的因素： 根据 JJG 1036-2008 （电子天平检定规程）分析天平至少每年检定一次，主要检定项目： 天平的偏载误差 天平的重复性 线性误差（示值误差）分析天平的校验示例分析天平的校
14、验示例 许多天平生产商提供了具有校准功能的天平，内置自动/手动校准功能和使用外部标准砝码进行校准。 可以定期执行天平的自动/手动校准功能，但不能完全代替外部性能测试。分析天平的校验示例分析天平的校验示例 美国药典第41章 规定对于定量分析的称量操作，称量不确定度（随机和系统误差）不能超过0.1%，例如称量50mg的物质，则误差不能超0.05mg。 美国药典第1251章规定为减少天平的准确度随时间的漂移对称量准确度的影响，应每天对天平用标准砝码进行日检，即每天第一次称量前，分析师称量标准砝码，检查称量值是否在已制定的限度内。通常根据天平的称量范围选择两个不同重量标准砝码。 分析天平校准要求示例分
15、析天平校准要求示例 第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；法规要求 验证 药品质量标准分析方法验证指导原则中国药典2010年版附录XIX A 确认？定义 分析方法验证 证明所采用的方法适合于相应的检测要求中国药典 分析方法确认 一个阐述通过已
16、验证方法进行产品测试的条件确实适合于该验证方法的过程42 关于检验方法验证的几点理解：需要验证的化学检验方法的验证，应参考中国药典附录XIX A不需要验证的法定方法，应进行确认。中、欧药典均未提出确认的概念；美国药典有确认的概念，要点是企业通过适当的试验判断方法对检品的适用性。传统微生物学检验方法受检品干扰的可能性很大，应按中国药典规定进行验证。 分析方法的验证依据中国药典“附录XIX A 药品质量标准分析方法验证指导原则”进行。 检验项目和验证内容验证内容检验项目鉴别杂质测定含量/溶出量测定定量限度准确度-+-+精密度 重复性-+-+中间精密度-+-+专属性+检测限-+-定量限-+-线性-+
17、-+范围-+-+耐用性+ 分析方法的验证通常在产品的研发阶段已经进行。USP Validation of Compendial Procedures法定方法验证 Verification of Compendial Procedures法定方法确认法定方法确认 The intent of this chapter is to provide general information on the verification of compendial procedures that are being performed for the first time to yield acceptable
18、 results utilizing the personnel, equipment, and reagents available. 本章节的目的在于提供第一次使用实验室的人员、设备和试剂进行法定分析方法确认时得到可接受结果的基本信息。法定方法确认 Verification consists of assessing selected analytical performance characteristics, such as those that are described in chapter , to generate appropriate, relevant data rath
19、er than repeating the validation process. 确认包括所选择的方法性能参数，如那些在中描述的，是产生相关数据而不是重复验证过程。法定方法确认 Users should have the appropriate experience, knowledge, and training to understand and be able to perform the compendial procedures as written. Verification should be conducted by the user such that the result
20、s will provide confidence that the compendial procedure will perform suitably as intended. 方法使用者应有相当的经验、知识并经过培训能够按照书面的法定方法进行操作。由使用者进行方法确认可以提供法定方法能够适合相应的测试目的的信心。法定方法确认Although complete revalidation of a compendial method is not required to verify the suitability of the method under actual conditions
21、of use, some of the analytical performance characteristics listed in chapter , Table 2, may be used for the verification process. Only those characteristics that are considered to be appropriate for the verification of the particular method need to be evaluated. 尽管确认法定方法在真实条件下使用时的适应性不需要进行完整的再验证过程，列在
22、表2中的一些分析参数可以在确认过程中使用。特定方法的确认仅需要对被认为适宜的参数进行评估。法定方法确认AnalyticalPerformanceCharacteristicsAssayCategory IAssayCategory IIAssayCategory IIIAssayCategory IVQuantitativeLimitTestsAccuracyYesYes*NoPrecisionYesYesNoYesNoSpecificityYesYesYes*YesDetection limitNoNoYes*NoQuantitation limitNoYesNo*NoLinearityYe
23、sYesNo*NoRangeYesYes*No* May be required, depending on the nature of the specific test. Table 2. Data Elements Required for Assay Validation 法定方法确认Verification is not required for basic compendial test procedures that are routinely performed unless there is an indication that the compendial procedur
24、e is not appropriate for the article under test. Examples of basic compendial procedures include, but are not limited to, loss on drying, residue on ignition, various wet chemical procedures such as acid value, and simple instrumental methods such as pH measurements. However, for the application of
25、already established routine procedures to compendial articles tested for the first time, it is recommended that consideration be given to any new or different sample handling or solution preparation requirements. 除非有迹象显示法定方法不适应各论下测试要求，一些基本的常规方法不需要做验证。基本法定分析方法包括但不限于：干燥失重、炽灼残渣、各种化学检测如酸度检测，简单的仪器分析如用pH值
26、测试仪测定pH值。药典建议，对于首次使用药典方法进行常规检测的实验，应考虑到任何新的或不同的样品或溶液的处理要求。原料药检测方法示例Identification鉴别IR, UV HPLC Purity test检查Loss on drying干燥失重, residue on ignition, 炽灼残渣Heavy metals重金属pHRelated substances有关物质Assay 含量测定Titrimetry滴定法HPLC内容内容验证验证确认确认准确度准确度NoNo精密度精密度NoNo专属性专属性YesMaybe检测限检测限NoNo定量限定量限NoNo线性线性NoNo范围范围NoNo
27、原料药检测方法示例Identification鉴别IR, UV HPLC Purity test检查Loss on drying干燥失重, residue on ignition, 炽灼残渣Heavy metals重金属pHRelated substances有关物质Assay 含量测定Titrimetry滴定法HPLC内容内容验证验证确认确认准确度准确度NoNo精密度精密度NoNo专属性专属性YesNo检测限检测限YesNo定量限定量限NoNo线性线性NoNo范围范围NoNo原料药检测方法示例Identification鉴别IR, UV HPLC Purity test检查Loss on d
28、rying干燥失重, residue on ignition, 炽灼残渣Heavy metals重金属pHRelated substances有关物质Assay 含量测定Titrimetry滴定法HPLC内容内容验证验证确认确认准确度准确度YesNo精密度精密度YesMaybe专属性专属性YesYes检测限检测限NoNo定量限定量限YesYes线性线性YesNo范围范围YesNo原料药检测方法示例Identification鉴别IR, UV HPLC Purity test检查Loss on drying干燥失重, residue on ignition, 炽灼残渣Heavy metals重金
29、属pHRelated substances有关物质Assay 含量测定Titrimetry滴定法HPLC内容内容验证验证确认确认准确度准确度YesNo精密度精密度YesMaybe专属性专属性YesNo检测限检测限NoNo定量限定量限NoNo线性线性YesNo范围范围YesNo原料药检测方法示例Identification鉴别IR, UV HPLC Purity test检查Loss on drying干燥失重, residue on ignition, 炽灼残渣Heavy metals重金属pHRelated substances有关物质Assay 含量测定Titrimetry滴定法HPLC内
30、容内容验证验证确认确认准确度准确度YesNo精密度精密度YesMaybe专属性专属性YesMaybe检测限检测限NoNo定量限定量限NoNo线性线性YesNo范围范围YesNo制剂检测方法示例Identification鉴别HPLC Purity test检查Particle in injectionsUniformityDissolutionImpurities:杂质related substancesresidual solventsAssay 含量测定内容内容验证验证确认确认准确度准确度NoNo精密度精密度NoNo专属性专属性YesYes检测限检测限NoNo定量限定量限NoNo线性线性N
31、oNo范围范围NoNo制剂检测方法示例Identification鉴别HPLC Purity test检查Particle in injectionsUniformityDissolutionImpurities:杂质related substancesresidual solventsAssay 含量测定内容内容验证验证确认确认准确度准确度Maybe Maybe精密度精密度YesYes专属性专属性MaybeYes检测限检测限MaybeNo定量限定量限Maybe Maybe线性线性MaybeNo范围范围MaybeNo制剂检测方法示例Identification鉴别HPLC Purity tes
32、t检查Particle in injectionsUniformityDissolutionImpurities:杂质related substancesresidual solventsAssay 含量测定内容内容验证验证确认确认准确度准确度YesMaybe精密度精密度YesYes专属性专属性YesYes检测限检测限NoNo定量限定量限YesYes线性线性YesNo范围范围YesNo制剂检测方法示例Identification鉴别HPLC Purity test检查Particle in injectionsUniformityDissolutionImpurities:杂质related
33、substancesresidual solventsAssay 含量测定内容内容验证验证确认确认准确度准确度YesMaybe精密度精密度YesYes专属性专属性YesYes检测限检测限NoNo定量限定量限NoNo线性线性YesNo范围范围YesNo方法确认 适用范围 适用于：物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认来证明方法在本实验室条件下的适用性。 不适用于：实验室日常测试操作步骤不需要进行方法确认，例如（包括但不限于）干燥失重、炽灼残渣等，除非有特殊要求。 确认方式确认方式 对于方法确认，通常采用如下两种方式：对于方法确认，通常采用如下两种方式： 方式一：由两名检验人员分别独立对同一批产品方式一：由两名检验人员分别独立对同一批产品进行检验（如可能，使用不同的仪器），比较两进行检验（如可能，使用不同的仪器），比较两人的检测结果来证明方法在本实验室（人员、分人的检测结果来证明方法在本实验室（人员、分析仪器、试剂等）的适用性。析仪器、试剂等）的适用性。 举例举例 方式二：根据验证目的和评估结果方式二：根据验证目的和评估结果选择相关项目进行确认，如表选择相关项目进行确认，如表(仅仅供参考）。供参考）。检验项目确认内容示例检验项目确认内容示例谢谢大家！
