1、PD-1和PDL-1的研究进展蚌医一附院肿瘤内科王子安 教授主要内容基本概念作用机制临床应用未来展望一、基本概念程序性死亡因子1及其配体（ PD-1/PD-L1 ）是一对免疫共刺激因子。 正常情况下， PD-1 通过其配体PD-L1 发挥免疫调控作用。 近年来， PD-1 及其配体PD-L1 因其参与肿瘤免疫逃逸机制而受到关注。 PD-1/PD-L1 信号通路的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体免疫监视和杀伤，而阻断 PD-1/PD-L1 信号通路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应 。1、PD-1的基本概念PD-1(又称CD279)是一种免疫抑制性受体，属于CD
2、28家族成员的型跨膜蛋白，程序性细胞死亡分子-1受体，1992年由Ishi da等采用消减杂交方法于凋亡的T细胞杂交瘤中得到并命名。PD-1的基本概念PD-1在激活的T细胞、B细胞、单核细胞和树突状细胞表面广泛表达，PD-1胞内区存在两个酪氨酸残基，分别参与构成了N 端的一个免疫受体酪氨酸抑制基序( i m m unorecept or t yrosi ne-based i nhi bi t ory m ot i f ，ITIM )和C端的一个免疫受体酪氨酸依赖的转换基序( i m m unorecept ort yrosi n-based swi t ch m ot i f ，ITSM )
3、； 胞外区则是由一个IgV 样结构域组成，含有多个糖基化位点并被重度糖基化，该结构域可以与配体结合，从而发挥抑制T细胞活化的功能。2、PDL-1的基本概念PD-L1PD-1有两种结合配体，PD-L1和PD-L2，两者的表达有所不同 ，PD-L2表达比较局限，主要表达在活化的巨噬细胞、树突状细胞和少数肿瘤上 。PD-L1则在活化的T细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肿瘤细胞广泛表达，同时在机体一些免疫屏蔽部位如胎盘、眼及其上皮肌肉，肝和血管内皮等组织表达。因此PD-L1在体内的作用要远远超过PD-L2。PDL-1的基本概念PD-L1又名CD274，属于B7家族的成员命名为B7同源1( B7-
4、H 1) 。PD-L1蛋白含有IgV 样区、IgC 样区、跨膜区和细胞质尾区，其中细胞质尾区与细胞内的信号转导相关，IgV 区和IgC 区则参与细胞间的信号转导。研究发现，TNF、IFN、IL-4、粒细胞刺激因子和IL-10等多种细胞因子可以上调PD-L1在不同细胞中的表达。PDL-1的基本概念二、作用机制Merlo等认为肿瘤的发生发展是一种微观的生物进化过程，优胜劣汰的自然选择在此同样适用，而肿瘤的免疫编辑在自然选择中扮演至关重要的角色。目前广为人知的免疫检查点包括：CTLA-4CD80/CD86,PD1PD-L1/PD-L2，GAL9TIM3(galectin-9/T cellimmuno
5、globulin and mucindomain 3)，TCRLAG3(T cell receptor/lymphocyteactivation gene 3)，and HVEMBTLA(hepatitis virus entrymediator/B and T lymphocyte atenuator)，其中PD-1/PD-L1已成为近年来肿瘤免疫治疗的研究热点。肿瘤细胞通过高表达PD-1/PD-L1募集免疫抑制细胞及细胞因子，降低肿瘤细胞的抗原性，使免疫微环境的天平由稳态向免疫抑制倾斜，这个过程被称为免疫编辑(immunoediting) 。免疫编辑包括清除、均衡、逃逸三个过程。肿瘤细胞通
6、过免疫编辑最终逃避机体免疫系统的抗肿瘤作用，形成临床可以检测的肿瘤 。作用机制作用机制PD-1/PD-L1信号通路是肿瘤细胞用于抑制机体免疫的有力武器，深入了解PD-1/PD-L1信号通路及其所导致的抑制性的免疫微环境对于研究肿瘤免疫治疗是不可或缺的。在机体发生炎症反应时，PD-1/PD-L1信号通路的激活可以抑制效应T细胞的活性，防止自身免疫的发生，而在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1信号通路激活可使T细胞免疫效应降低，介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长。作用机制PD-1/PD-L1介导肿瘤免疫逃逸的机制可能包括以下几方面：1)抑制多种T细胞转录因子如GATA-3和T-bet等的表达。2)抑制
7、CD8 + T淋巴细胞(细胞毒性T细胞，CTL)的增殖和活性，诱导肿瘤浸润淋巴细胞的凋亡，肿瘤细胞可由此逃避CTL杀伤，减弱机体抗肿瘤免疫应答。作用机制3)诱导T淋巴细胞凋亡：肿瘤细胞表达的PD-L1能通过与PD-1及其他受体结合增加抗原特异性T细胞的凋亡。4）.在肿瘤微环境中，调节性T细胞(Treg)可抑制肿瘤特异性免疫反应而促进肿瘤的发生，PD-1/PD-L1的结合可以促进Treg的分化。其中，CD4 + CD25 + Foxp3 + 是一群具有抑制性作用的免疫调节细胞，它们可通过细胞接触或分泌IL-10、TGF-等抑制性细胞因子从而抑制免疫应答。作用机制PD-1/PD-L1 与肾细胞癌P
8、D-1/PD-L1 与非小细胞肺癌PD-1/PD-L1 与乳腺癌临床应用临床应用PD-1/PD-L1 与胃癌实体肿瘤实体肿瘤1、PD-1/PD-L1 与非小细胞肺癌PD-1/PD-L1 信号通路抑制剂作为肺癌免疫治疗的新方法，其抗肿瘤疗效已经得到证实。 国外临床研究结果显示， PD-1/PD-L1 信号通路抑制剂将成为癌症免疫治疗的新靶点。期临床试验提示仅有少数非小细胞肺癌患者对于抗 PD-1 抗体有效， PD-L1 阳性、 阴性患者的客观缓解率分别为 36% 、 10% ，因此， PD-L1 的表达可能与非小细胞肺癌免疫治疗的效果相关。1、PD-1/PD-L1 与非小细胞肺癌目前，抗 PD-
9、L1抗体 （ Nivolumab ， pembrolizumab ） 及 抗 PD-1 抗 体（ BMS-936559 、 MPDL3280a 、 MEDI-4736 ）在治疗非小细胞肺癌中的良好效果和安全性已得到越来越多的证实。其中， Nivolumab（ 尼 鲁 单 抗） 和 pembrolizumab （默沙东）已进行 期临床试验。PD-1/PD-L1 与非小细胞肺癌联合用药近期研究显示， PD-L1 阳性与 EGFR 基因突变关。 EGFR 基因突变且服用厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者中， PD-L1 阳性与 PD-L1阴性对比，无疾病进展时间明显延长。 并推测 EGFR
10、信号通路的活化可能是产生 PD-L1 介导的肿瘤免疫逃避的原因之一。 由于 EGFR 抑制剂导致 PD-L1 下调， EGFR 突变且 PD-L1 高表达的患者在应用 EGFR抑制剂后对吉西他滨和厄洛替尼更加敏感 因此PD-L1 阳性被认为可能是潜在的抗 PD-1 抗体治疗有效的生物学靶标。PD-1/PD-L1 免疫疗法在NSCLC中的用2、PD-1/PD-L1 与肾细胞癌基础研究方面，Jilaveanu 等对 34 例肾透明细胞癌患者术后的组织进行分析，发现 PD-L1高表达的患者预后差；在原发病灶中，肿瘤浸润淋巴细胞中也表达 PD-L1 ；在肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞中， PD-L1 的高
11、表达与患者分期晚、生存率低、转移快呈正相关PD-1/PD-L1 与肾细胞癌在治疗方面， PD-1 抑制剂 BMS-936558 因其毒性低而应用于肾细胞癌，并取得良好效果。 PD-L1 抑制剂 MPDL-3280A 也被证明在肾细胞癌中有效，且PD-L1 抑制剂较 PD-1 抑制剂疗效更加明显。 在非透明细胞性肾癌中， PD-L1 阳性与分期晚、分级高、生存时间短相关，与性别和肿瘤大小无关 ，可作为潜在的生物标志物应用于临床。3、PD-1/PD-L1 与乳腺癌在乳腺肿瘤中，因肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL ）中存在高表达的 PD-1 分子， 故推测 PD-1/PD-L1 信号通路可能参与负性调控抗
12、肿瘤相关的免疫反应。PD-1/PD-L1 与乳腺癌国外学者 Muenst 等证实， PD-1 阳性高表达的肿瘤浸润淋巴细胞不仅与肿瘤的大小、分期、淋巴转移相关，还与乳腺癌患者预后差相关。 此试验进一步证明 PD-1/PD-L1 信号通路的激活可促进肿瘤细胞逃避免疫监视，使得肿瘤细胞继续增殖并发生远处转移。 多项临床试验证明， PD-1 PD-L1 的表达可作为评估乳腺癌预后的独立因素，并将成为乳腺癌治疗的新靶点。4、PD-1/PD-L1 与胃癌汤代彬应用免疫组化等技术对 68 例胃癌及癌周正常组织中 PD-1 的表达进行检测，并结合临床资料进行回顾性分析，结果显示 PD-1 的表达与肿瘤浸润深
13、度、 TNM 分期、淋巴结和远处转移相关，而与患者性别、年龄、肿瘤大小、部位和病理分型无关。但与其他部位肿瘤不同的是， PD-L1 高表达的胃癌患者临床分期较早，而临床分期较晚的患者低表达PD-L1 分子，肿瘤浸润更深，这可能是由于长期的慢性炎症及进展期肿瘤的免疫逃避导致的，但这种猜想尚无胃癌相关的实验证实。PD-1/PD-L1 与胃癌 Sun 等发现，抗人 PD-L1单克隆抗体 10E10 可抑制与肿瘤相关的的 T 淋巴细胞凋亡，此项研究为胃癌的免疫治疗提供新的理论依据。四、展望肿瘤的免疫治疗是通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。目前 PD-1/PD-L1 信号通路抑制剂在抗恶性肿瘤的重要作用得到广泛重视。 实验证明，在多种实体肿瘤中，阻滞 PD-1/PD-L1 信号通路均具有抗肿瘤效应,其阻滞剂给肿瘤免疫治疗带来了新的方向和希望。展望PD-1/PD-L1 抑制剂作为实体瘤免疫治疗的新药已显示出其优势作用，并且也有实验证实联合化疗药物使得疗效更加显著。随着越来越多基础研究和临床试验的展开和深入，免疫治疗将会成为肿瘤综合治疗的重要组成部分。而作为免疫治疗的重要组成部分，如何最大化利用 PD-1/PD-L1 抑制剂抑制该信号通路股将成为未来肿瘤免疫治疗的研究热点。
