1、数据完整性法规及主要检查缺陷数据完整性法规及主要检查缺陷 第一局部 相关法规 中华人民共和国药品管理法 中国 药品生产质量管理标准2021年修订 MHRA 数据完整性指南 WHO 数据与记录管理标准 FDA 21 CFR part 11Date that has integrity should be ALCOA数据完整性原那么A - attributable to the person generating the data 可追溯至数据由谁生成 L legible and permanent 清晰并持久 C contemporaneous 同步 O original (or true co
2、py) 初始或正确的副本 A accurate 准确 中华人民共和国药品管理法 第十条除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。 第十一条生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。 第十二条药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制标准炮制的，不得出厂。 药品生产质量管理标准2021年修订涉及数据完整性的内容，以及与MHRA 数据完整性指南的比较数据完整性定义 药品
3、生产质量管理标准2021年修订附录11计算机化系统定义：是指数据的准确性和可靠性，用于描述存储的所有数据值均处于客观真实的状态。 MHRA 数据完整性指南定义：数据完整性的范畴包括所有数据在整个数据生命周期中的全面性，一致性和准确性的程度。期望/要求：数据完整性的设置必须在整个数据生命周期中,保持数据的准确，完全， 以及内容和含义。MHRA指南“期望的侧重点在电子数据领域/计算机化系统。数据在质量体系中的作用药品生产质量管理标准2021年修订第八条 质量保证是质量管理体系的一局部。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。第十条 药品生产质量管理的根本要求：六生产全
4、过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；七批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；MHRA数据完整性指南：数据完整性是制药质量体系确保药品质量的基石。数据管理体系应该与欧盟 EU GMP 第一章所述的质量体系结合在一起。投入到数据管理的精力和资源应与其产品的风险等级相对应,同时还应该权衡其他质量保证工作的资源需求。因此, 生产者和分析实验室并不是要刻板地进行常规的数据核对,而是要设计出并运行一套管理体系,来控制数据完整性的风险,而且详细记录这个体系合理性的支持依据。 文件复制 药品生产质量管理标准药品生产质量管理标准2021年修订第一百五十七条年修订第一百五十七条 原
5、版文件复制时，不得产生任何过失；复制的文件应当清原版文件复制时，不得产生任何过失；复制的文件应当清晰可辨。晰可辨。 MHRA数据完整性指南数据完整性指南 正确的副本：经确认与初始记录完全相同的复制件。正确的副本：经确认与初始记录完全相同的复制件。 初始记录和正确的副本必须维持记录的完整性准确性、初始记录和正确的副本必须维持记录的完整性准确性、完全性、内容与含义。初始记录完全正确的复制件可以完全性、内容与含义。初始记录完全正确的复制件可以和初始记录放置在一起例如纸质记录的扫描件，并建和初始记录放置在一起例如纸质记录的扫描件，并建立文件记录体系来核对和记录复制记录的完整性立文件记录体系来核对和记录
6、复制记录的完整性 。数据采集药品生产质量管理标准2021年修订第一百六十条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。MHRA指南：手工纸质数据和电子数据在数据完整性方面的要求是一致的。生产者和分析实验室要意识到，从自动化/电脑系统回归到手工纸质记录的做法，并不能减少对数据完整性进行控制的要求。这反而会造成对条款2001/83/EC第23条的不符合，该条款要求企业根据科学和技术开展的状况，采用普遍接受的科学的方法进行药品生产和检验。采用数据自动采集方式或将打印机连接到设备数据保存 药品生产质量管理标准20
7、21年修订 第一百六十二条 每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。 第一百六十三条 用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的平安，且数据资料在保存期内便于查阅。数据保存 MHRA数据完整性指南 数据生命周期 ：销毁数据的规程应该考虑数据的关键性和法规对数据保存的要求。对需要长期保存的记录应进行归档在某些情况下，保存期长达30年，例如批次
8、文件，上市许可申请数据，来源于人体的起始原料的可追溯数据不是详尽的清单。此外，必须能够及时调取至少最近2年的数据，以满足法规部门检查的目的数据处理系统设计使用原那么 药品生产质量管理标准2021年修订 第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。 使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。数据处理系统设计使用原那么药品生产质量管理标准2021年修订附录11计算机化系统第十四条 只有经许可的
9、人员才能进入和使用系统。企业应当采取适当的方式杜绝未经许可的人员进入和使用系统。应当就进入和使用系统制订授权、取消以及授权变更的操作规程。必要时，应当考虑系统能记录未经许可的人员试图访问系统的行为。对于系统自身缺陷，无法实现人员控制的，必须具有书面程序、相关记录本及相关物理隔离手段，保证只有经许可的人员方能进行操作。第十六条 计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份。只有经授权人员，方可修改已输入的数据。每次修改已输入的关键数据均应当经过批准，并应当记录更改数据的理由。应当根据风险评估的结果，考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统，用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更。数据处
10、理系统设计使用原那么 MHRA 数据完整性指南系统的设计应遵循数据完整性的原那么：对记录事件时间的计时器进行权限控制 ；用户权限控制以防止或审计追踪数据篡改；员工进行数据核对时，对进入原始数据进行权限控制。审计追踪：当计算机化系统用于电子化采集、处理、报告或储存原始数据时，系统设计应始终提供具有保存全套审计追踪的功能来显示对以前保存的数据和初始数据的所有更改情况。数据的所有改变应该可以关联到数据修改者，应记录更改的时间并给出原因。用户应该没有权限修改或关闭审计追踪功能。 管理员用户权限药品生产质量管理标准2021年修订及附录11无相应规定MHRA数据完整性指南：系统管理员角色 根据组织的规模和
11、性质，尽可能将系统管理员权限的数量限制到最少。不能采用无法区分身份的系统管理员帐户。担任系统管理员的人员登入系统时应采用唯一的登录帐号，以便审计追踪能追踪到特定个人。不得将系统管理员权限授权的操作，如数据删除、数据库修改或系统配置的修改分配给数据数据生成、数据审核或批准的直接利益方。当由于组织结构构原因不可防止时，可采用不同权限的双用户帐户来实现同等水平的控制。使用系统管理员权限进行的所有更改必须在质量体系中被监督和批准。 空白记录管理药品生产质量管理标准药品生产质量管理标准2021年修订年修订第一百七十三条第一百七十三条 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质原版空白的批生产记录应当经
12、生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。产记录的复制件。第一百七十八条第一百七十八条 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和方案数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和品的批号和方案数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。发放的要求与原版空白的批生产记录相
13、同。MHRA数据完整性指南：对用于数据记录的纸质空白模板进行控制。数据完整性指南：对用于数据记录的纸质空白模板进行控制。主数据/基准数据药品生产质量管理标准药品生产质量管理标准2021年修订附录年修订附录11计算机化系统计算机化系统第十八条第十八条 对于电子数据和纸质打印文稿同时存在的情况，应当有文对于电子数据和纸质打印文稿同时存在的情况，应当有文件明确规定以电子数据为主数据还是以纸质打印文稿为主数据。件明确规定以电子数据为主数据还是以纸质打印文稿为主数据。MHRA数据完整性指南：数据完整性指南：Primary Record /基准记录：当采用多于一种方法同步收集或保存的基准记录：当采用多于一
14、种方法同步收集或保存的数据发生不一致时数据发生不一致时, 该记录作为首要判断依据。该记录作为首要判断依据。 当相同信息同步被多于一个系统进行记录时，数据拥有者应界定由哪当相同信息同步被多于一个系统进行记录时，数据拥有者应界定由哪个系统生成并保存的数据为基准记录，以防数据出现不一致时可以进个系统生成并保存的数据为基准记录，以防数据出现不一致时可以进行判决。行判决。“基准记录的属性应在质量体系中进行明确定义，并且不基准记录的属性应在质量体系中进行明确定义，并且不得因个例而变化。得因个例而变化。 记录誊写 药品生产质量管理标准药品生产质量管理标准2021年修订年修订 第一百六十一第一百六十一条记录应
15、当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写条记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，那么原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件，那么原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。保存。第二局部 常见缺陷 使用的软件缺少数据审计追踪功能； 使用计算机软件处理数据的系统，缺少密码或其他方式控制系统登录，数据更改和删除没有记录； 共用管理员账号登录系统； 更改计算机系统时间：审计跟踪显示
16、，计算机系统时间更改正。现场检查时，局部仪器的系统时间不是当前时间； .org文件与.dat文件； 在计算机操作系统如windows下，保存在硬盘中的图谱文件的删除、复制、剪切等不受控； 电子数据缺少定期备份； 含量测定工程进针针数缺乏，缺少平行样； 环境监测数据，“完美的微生物监测和粒子数监测； “完美的培养基模拟分装试验结果同步观察； 偏差极少或几乎没有偏差； 几乎看不到OOS； 几乎看不到返工、重新加工和回收之类的记录，尾料可能都废弃吗？ 文档储存场地缺少相应的平安措施； 系统性编造记录，隐瞒实际生产数量，逃避监管； 数据编造，有意 or 无意但是存在可能； 生产/检验记录反映不出实际操
17、作过程，比方记录反响三小时，无起止时间； 称量过程：实际反复屡次称量，仅记录结果； 空白的批生产记录或批检验记录、辅助记录等不受控，传统人工的文件管理方式，文件更新时，个别关联文件未更新； 誊写记录，批记录不是现场实时同步记录，无法反映真实生产过程，生产/质量部门对现场操作活动无法掌控；具体案例伪造高效液相/气相色谱图从该公司办公地址质量管理人员工作电脑中调取的高效液相色谱图显示，醋五味子检验记录批号140301、140302、140303图谱数据的生成/创立时间是2021年1月，而上述三批检验记录显示检验时间是2021年3月。该公司中药饮片检验记录中的高效液相色谱图存在雷同现象。黄芪批号14
18、0801与140102含量检验的高效液相色谱图中，有4张谱图存在保存时间一致的问题，批号140102的检验记录时间显示检验时间为2021年1月12日，批号140801的检验记录显示检验时间为2021年8月8日，但是上述检验操作在使用的高效液相色谱仪工作站编号SH07-112-1424的工作日志文件中，找不到对应的操作时间。批号151001甘草与批号150319甘草的含量测定甘草酸、甘草苷高效液相色谱图完全一致；不具备相应仪器，出具报告 2021年?固体制剂车间空调净化系统再验证报告?记录了各洁净区操作间的风量及换气次数，实际企业无风速测定仪。企业无法提供验证期间测定的尘埃粒子原始记录及打印的数
19、据条； 企业无药材二氧化硫残留量检测用相应仪器，但均出具了相应检验报告，企业提供的此二份报告不真实。编造环境沉降菌监测数据 经检查，质量控制实验室于2021年6月3日6月20日进行洁净区沉降菌监测，根据企业环境监测方案及洁净区面积和布局，上述沉降菌监测至少需要培养皿530只，但该公司实验室只有285个培养皿；提前出具检验报告 质量管理部门未按要求出具检验报告书，现场检查发现企业生产的*胶囊批号：140101已出具了检验报告书，但检验报告书显示报告日期为2021年1月12日。现场检查时间 2021年1月9日至1月10日后补检验记录 现场检查时，检验人员正在编写*清肺散批号：Y12B09，2021
20、年生产的批次成品批检验原始记录。现场检查时间2021年6月3日至6月5日批生产/检验记录无法反映真实批次批量 公司2021年11月及12月的财务记录显示，该公司自2021年11月及12月期间，陆续购进过甘草、桔梗、防风、黄芪、牛膝、黄芩等药材，也销售过上述药材的饮片，但该公司无法提供相应的生产和检验记录； 该公司财务记录显示，该公司2021年销售的“*胶囊数量远远大于其批生产记录记载的批次和数量；空白记录不受控 固体制剂二车间制粒室未生产*胶囊，现场有一张空白的*胶囊批混批生产记录。第三局部 其他数据/记录造假的责任 严重违反药品GMP标准要求 面临按假药论处的可能 承担刑事责任调查的启动 过
21、于完美的数据，易成为调查的起点，例如洁净区环境监测数据；从洁净区环境的微生物监测入手，企业的环境监测方案、使用培养皿数量、培养箱数量、培养基灵敏度测试、培养基购置凭证、实验室微生物操作、阳性微生物领用发放记录、物品灭菌记录等。 完美的溶出曲线数据：研究报告显示，某颗粒剂产品与原研产品在不同pH介质中溶出行为的比较，溶出行为根本一致；现场试验时，同一产品由于在不同样品杯内溶解行为存在差异。验证三批颗粒所用原料粉碎的粒度分布差异较大。调查的启动 仪器只能识别样品，出具数据或谱图，但仪器无法区分样品的编号批号，实验室很多操作是人为完成的，例如各种溶液配制，样品配制等等，所以数据完整性仅依靠计算机系统是远远不够的，根本还在于企业的自觉遵守，全体员工的自觉行动，在于执行。 检查一旦发现在数据完整性存在问题，会引发更进一步的延伸检查，或拓展检查覆盖面。 可以通过现场操作或试验来验证记录是否属实，例如环境监测、溶出曲线、含量检验、有关物质检验等； 适用范畴：产品生命周期-产品研发、技术转移、申报/上市、商业化生产； 数据完整性关键在于企业质量文化老板文化； 鼓励报告问题，重视及时解决问题； 尊重科学，建设意见反响机制； 鼓励勇于承担问题责任并致力解决； 全员参与； 数据完整性是制药质量体系确保药品质量的基石 Thank you for your attention!
