1、替诺福韦替诺福韦(TDF)简介和作用研究简介和作用研究 内容内容tTDFTDF简介简介tTDFTDF临床疗效临床疗效TDFTDF治疗治疗CHB IIICHB III期临床研究期临床研究5 5年数据年数据(102(102和和103103研究研究) )TDFTDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效TDFTDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用 内容内容tTDFTDF简介简介tTDFTDF临床疗效临床疗效TDFTDF治疗治疗CHB IIICHB III期临床研究期临床研究5 5年数据年数据(102(102和和103103研究研究
2、) )TDFTDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效TDFTDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用 韦瑞德韦瑞德（VireadViread） 替诺福韦酯替诺福韦酯 (TDF) (TDF)2001年10月：FDA批准TDF治疗HIV-12008年：FDA批准TDF治疗成人慢性乙型肝炎（CHB）目前，包括中国在内的100多个国家已批准TDF用于艾滋病的治疗美国等30多个国家和地区已获得了TDF治疗CHB的适应症TDF是替诺福韦的酯类前体药物，口服后快速水解为替诺福韦替诺福韦是脱氧腺苷-磷酸（dAMP）的无环核苷膦酸酯（核苷酸）
3、类似物抑制HIV-1逆转录酶和HBV DNA聚合酶5替诺福韦：细胞内的代谢替诺福韦：细胞内的代谢抑制HIV或HBV逆转录酶与dATP竞争结合至病毒DNA终止病毒DNA链阻止病毒复制dAMP类似物dATP类似物OPOHHONNNNNH2TenofovirOPOONNNNNH2Tenofovir-DPOHPOPHOOOOHOHOPOONNNNNH2OHPHOOOHTenofovir-MPO替诺福韦替诺福韦 替诺福韦一磷酸替诺福韦一磷酸 替诺福韦二磷酸替诺福韦二磷酸替诺福韦已经在中国上市替诺福韦已经在中国上市HIVHIVt替诺福韦（商品名：韦瑞德）已经于替诺福韦（商品名：韦瑞德）已经于2011201
4、1年年1010月月1414日在中国上市日在中国上市 HIVHIV自费市场，届时病人可以通自费市场，届时病人可以通过部分传染病医院或药店购买过部分传染病医院或药店购买t希望替诺福韦早日在中国取得慢乙肝治疗的适应希望替诺福韦早日在中国取得慢乙肝治疗的适应症，使广大慢乙肝病人尽早获益症，使广大慢乙肝病人尽早获益内容内容tTDFTDF简介简介tTDFTDF临床疗效临床疗效TDFTDF治疗治疗CHB IIICHB III期临床研究期临床研究5 5年数据年数据(102(102和和103103研究研究) )TDFTDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效TDFTDF在
5、肝硬化患者及妊娠期女性中的应用在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用 TDFTDF治疗治疗CHB IIICHB III期注册临床研究期注册临床研究: :比较TDF与阿德福韦酯（ADV）用于CHB患者的随机、双盲、多中心、优效性III期临床研究研究研究102HBeAg阴性阴性CHB患者患者(n=357)研究研究103HBeAg阳性阳性CHB患者患者(n=266)t在北美洲（31个中心）、欧洲（60个中心）和亚太地区（15个中心）共15个国家和地区的100多个临床中心进行Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. N Engl J Med 2008;359:244
6、22455.研究设计研究设计102研究HBeAg(-)和103研究HBeAg(+)2:12:1随机分配随机分配TDF TDF 300 mg 300 mg ADV ADV 10 mg 10 mg 开放开放标签标签 双盲双盲TDF 300 mgTDF 300 mg第第8 8年年完成第完成第5 5年研究的患者比例年研究的患者比例(%)(%)：81% HBeAg - 70% HBeAg + TDFTDF优于优于ADV ADV （HBV DNA 400 copies/ml） HBeAg - ：93% vs. 63% HBeAg +：76% vs. 13%第72周HBV DNA 400 copies/ml
7、的患者可选择加用恩曲他滨（FTC）。51例患者符合加用FTC的条件，34例患者加用FTC。肝脏活检肝脏活检肝脏活检第5年（P P0.0010.001）4848周周384384周周Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment fo
8、r Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. al. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143Gastroenterology 2011; 140(1): 132-
9、143Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.10102研究研究HBeAg(-)和和103研究研究HBeAg(+)研究内组间基线特征相似研究内组间基线特征相似TDFTDF持续抑制持续抑制HBeAg(-)HBeAg(-)患者患者HBV DNAHBV DNA复制复制5 5年病毒学应答结果年病毒学应答结果替诺福韦治疗长期分析（资料缺失及加用替诺福韦治疗长期分析（资料缺失及加用FTCFTC者者= = 失败）失败）TDF-TDF 83%TDF-TDF 83%AD
10、V-TDF 84%ADV-TDF 84%研究时间（周）实际治疗分析（资料缺失=排除）；TDF-TDF 99% TDF-TDF 99% ADV-TDF 99%ADV-TDF 99%研究研究102102Marcellin, P, et al. 2011 AASLD, Poster #1375.Marcellin, P, et al. 2011 AASLD, Poster #1375.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.HBV DNA 400 copies/ml的患
11、者比例(%)TDFTDF持续抑制持续抑制HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者HBV DNAHBV DNA复制复制5 5年病毒学应答结果年病毒学应答结果研究研究103103HBV DNA 400 copies/ml的患者比例(%)替诺福韦治疗长期分析（资料缺失及加用替诺福韦治疗长期分析（资料缺失及加用FTCFTC者者= =失败）失败）TDF-TDF 64%TDF-TDF 64%ADV-TDF 67%ADV-TDF 67%研究时间（周）实际治疗分析（资料缺失=排除）；TDF-TDF 96% TDF-TDF 96% ADV-TDF 100%ADV-TDF 100%Marcellin, P, et
12、 al. 2011 AASLD, Poster #1375. Marcellin, P, et al. 2011 AASLD, Poster #1375. Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.13TDFTDF治疗治疗HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者HBeAgHBeAg转阴率逐年增加转阴率逐年增加实际处理分析（实际处理分析（TDF-TDFTDF-TDF；研究；研究103103）HBeAg消失 HBeAg血清转换Heathcote EJ et al., A
13、ASLD 2010; Poster #477.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.年年 1 2 3 4 5例数例数 250 220 210 201 186 年年 1 2 3 4 5例数例数 250 220 210 201 186 Cumulative Probability Function Estimate0.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.100.110.12Weeks on Study012243648648096108120132144156168180192TDF治疗治疗HBeAg
14、(+)患者患者累积累积HBsAg消失率达消失率达11% 10.8%8.5% TDF-TDF ADV-TDF 进入进入TDF开放标签试验开放标签试验研究研究103 HBeAg（+）患者）患者HBsAg消失：消失：14例基因型例基因型A；7例基因型例基因型D；1例基因型例基因型B；1例基因型例基因型F5年累积抗年累积抗HBs血清转换率：血清转换率：TDF-TDF组：组：8% Heathcote EJ et al., AASLD 2010; Poster #477.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.5年累积年累积HBsAg消失率：消失率： T
15、DF-TDF组：组：11% ADV-TDF组：组：8.5%0 4 8 12 18 20 24 28 32 36 40 44 48 56 64 72 80 8896 108 120 132 144 156 168 180 192Weeks on StudyNon-Asia nAsia nPercentage (% )100908070605040302010099%97%0 4 8 12 18 20 24 28 32 36 40 44 48 56 64 72 80 88 96 108 120 132 144 156 168 180 192Weeks on StudyNon-Asia nAsian
16、Percentage (%)100908070605040302010077%79%TDF对亚洲患者亦有良好疗效(4年结果） 99 %99 %97 %97 %79 %79 %77%77% Asians Asians Non-Asians Non-Asians Gane E et al., AASLD 2010; Poster #481.Study 102 & 103Study 102 & 103ITT ITT 分析分析Weeks on Study HBV DNA 400 copies/ml的患者比例（%）双盲双盲开放标签开放标签 AsiansAsians Non-Asians Non-Asia
17、ns 实际处理分析实际处理分析双盲双盲16TDF对亚洲患者亦有良好疗效对亚洲患者亦有良好疗效(5年结果）年结果）102、103研究研究 TDF治疗5年，亚洲患者中的疗效与非亚洲患者相当患者比例（%）Gane EJ, et al. AASLD 2011. Abstract1402.ITT ITT 分析分析Percentage (%)0102030405060708090100Weeks on Study0 4 8 12162024283236404448566472808896108120132144156168180192 TDFTDF对高基线病毒载量患者亦有良好疗效对高基线病毒载量患者亦有良
18、好疗效(4(4年结果）年结果） 98%98%95%95%Study 102 & 103 (TDF-TDF only)Study 102 & 103 (TDF-TDF only)双盲双盲开放标签开放标签Gordon S et al., AASLD 2010; Oral# 137.基线基线HBV DNA 9 logHBV DNA 9 log1010 copies/ml copies/ml基线基线HBV DNAHBV DNA 9 log9 log1010 copies/ml copies/ml实际处理分析实际处理分析 HBV DNA 400 copies/ml的患者比例（%）TDFTDF持续治疗持续
19、治疗5 5年，未出现耐药年，未出现耐药426426389389（91%91%）364364（85%85%）348348（82%82%）0 00 00 00 00501001502002503003504004501234年受试患者数患者总数患者总数出现耐药出现耐药患者患者* 包括分别在第3年和第4年使用FTC+TDF的7例和5例患者。Gordon S et al., AASLD 2010; Oral# 137.Marcellin P et al.AASLD 2010; Poster #476.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Abstract #1375.Mar
20、cellin, P, et al. AASLD 2011; Abstract #1375.50 0323323（76%76%）19开放标签期肾脏终点开放标签期肾脏终点证实的血清肌酐超过基线0.5mg/dl证实的PO42mg/dl证实的肌酐清除率50ml/min(C-G)da.括号内的缩写指最初随机化后进入的治疗组，结果是患者数（%）b.3例为1级，2例为正常上限c.所有均为2级，一过性且未经中断或剂量调整后改善d.C-G=Cockcroft-Gault;e.48ml/min，经剂量减小后改善所有TDF治疗者（开放标签期）4(1)%02(0.5)%TDF-TDF (n=389)ADV-TDF (
21、n=196)3(1.5)%1(0.5)%3(1.5)%7(1.2)%c1(0.2)%e5(0.9)%bMarcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.20第第4 4年至第年至第5 5年髋骨和腰椎平均骨密度年髋骨和腰椎平均骨密度无显著改变无显著改变l 4 4年和第年和第5 5年间未观察到年间未观察到T T评分（下图）或评分（下图）或Z Z评分（未显示）持续改变的趋势评分（未显示）持续改变的趋势 T T评分评分骨质疏松骨质疏松骨量减少骨量减少骨量减少骨量减少正常正常 骨量减少骨质疏松正常骨量减少T评分范围：正常-1，骨量减少-1 -2.5，骨质疏松-2.
22、5；(n=266)(n=276)Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.患者比例(3/266)(2/266)(7/276)(8/276)(1/276)(2/276)tTDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷(酸)类药物 tTDF强效持久抑制病毒98%TDF经治患者HBV DNA低于可检测限（400 copies/mL）tTDF保持病毒学和生化学持续应答持久病毒学应答维持5年绝大部分患者ALT维持复常TDF治疗5年有11%的患者证实HBsAg消失（8%血清转换）5年期间未检测到TDF耐药102102和和103103研究：研究：HBeAgHB
23、eAg（- -）和）和HBeAgHBeAg（+ +）患者）患者结论：结论：5 5年的结果年的结果Marcellin P et al.AASLD 2011; Poster #1375.t安全性和耐受性仍然持续进入开放标签期的患者中，有84%在第5年继续研究1.5%的患者因不良事件中止TDF治疗肾脏事件罕见（ 2424周但周但 1000 copies/ml 1000 copies/ml）。目）。目前或曾经使用前或曾经使用LAMLAM治疗。治疗。双盲或开放标签Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. Berg T, Marcellin P, Meoller B,
24、et al. AASLD 2010; Abstract 136. AASLD 2010; Abstract 136. （n=16n=16）（n=9n=9）1313例例LAMLAM耐药耐药1010例例ADVADV耐药耐药TDFTDF治疗治疗ADVADV应答不佳者应答不佳者/ /耐药疗效显著耐药疗效显著Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136. AASLD 2010; Abstract 136. 所有患者所有患者0 0202040406
25、060808010010088%88%85%85%100%100%（13/13）基线基线LAM-rLAM-r的患者的患者 TDF TDF 组组治疗治疗156156周时周时HBV DNA400 copies/mlHBV DNA400 copies/ml的患者比例（的患者比例（% %）0 02020404060608080100100治疗治疗156156周时周时HBV DNA400 copies/mlHBV DNA400 copies/ml的患者比例（的患者比例（% %）基线基线ADV-rADV-r的患者的患者 90%90%（9/10）FTC/TDFFTC/TDF组组TDFTDF治疗后未见肾脏实验
26、室检查异常治疗后未见肾脏实验室检查异常 Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136. AASLD 2010; Abstract 136. TDF（53例）例）TDF + FTC（52例）例）证实血磷 水平 2mg/dl00证实肌酐水平升高 0.5 mg/dl00证实肌酐清除率降低至10103 3copies/mlcopies/ml的患者的患者 TDFTDF组组（n=13n=13）TDF/LAMTDF/LAM组组（n=72n=72） 9
27、5.8%患者基线时耐药56.3% LAM-R46.5% ADV-R9.9% A181T9.9% ETV-R Levrero M, Cimino L, Lampertico P, et al. Levrero M, Cimino L, Lampertico P, et al. AASLD 2010; Abstract 138. AASLD 2010; Abstract 138. 研究终点为治疗研究终点为治疗2424周时的周时的HBVHBV抑制情况，早期和长期抑制情况，早期和长期HBVHBV抑制，抑制，HBsAgHBsAg和和HBeAgHBeAg血血清学转换，病毒耐药以及安全性监控清学转换，病毒耐
28、药以及安全性监控TDFTDF治疗治疗ADVADV或或ADV+LAMADV+LAM应答不佳者应答不佳者疗效显著疗效显著02020404060608080 100 100 0%4 31% 51%2412 62%基线83857874(患者数) 82%7148 88%6396患者比例（患者比例（% %）病毒学应答病毒学应答 (HBV DNA 69 IU/m (HBV DNA 10HBV-DNA 105 5copies/mlcopies/ml HBeAg(-)HBeAg(-)：HBV-DNA 10HBV-DNA 104 4copies/mlcopies/mlTDFTDF组组（n=38n=38）TDF/L
29、AMTDF/LAM组组（n=22n=22） 77%男性；67%HBeAg(+)59例患者基线时耐药研究主要终点为治疗研究主要终点为治疗9696周的周的HBV DNAHBV DNA水平较基线的变化；次要终点包括治疗水平较基线的变化；次要终点包括治疗9696周周的的HBV DNAHBV DNA阴转率、病毒学突破率、耐药率、阴转率、病毒学突破率、耐药率、HBeAgHBeAg血清学转换率及肾功能等安血清学转换率及肾功能等安全性指标全性指标LAM R rtM204I/V33.9%(20/59)ADV-R rtA181T/V23.7%(14/59) rtN236T2.9%(7/59) rt181T/V+r
30、tN236T (已包含在以上两组中)Patterson SJ. Gut 2011;60:247e254.多中心、开放标签、前瞻性研究多中心、开放标签、前瞻性研究33TDFTDF治疗治疗LAMLAM耐药且对耐药且对ADVADV应答不佳者应答不佳者疗效明显疗效明显总人群HBV DNA水平(log10 IU/ml)HBV DNA15 IU/ml的患者比例周Patterson SJ. Gut 2011;60:247e254.l 12、24、48、96周HBV DNA水平较基线平均下降分别为2.86、3.23、3.75和4.03log10IU/mll 治疗96周64%的患者达到HBV DNA15 IU/
31、ml34TDFTDF治疗治疗1515个月平均个月平均HBV DNAHBV DNA降至检测下限降至检测下限检测下限病毒载量（log IU/ml)Lim LY, et al. Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following multi-drug resistant chronic hepatitis B.IDD.检测下限：（检测下限：（HBV DNA 20 IU/mlHBV DNA 20 IU/ml）354 4年结果：年结果：TDFTDF疗效不受耐药类型的影响疗效不受耐药类型的影响t单环磷酸耐药（ADV）、 L-核苷耐药（LAM、LdT
32、）、 181共享通路突变（ LAM/LdT/ADV）及无耐药患者的病毒学应答情况无显著差异，说明TDF疗效不受耐药情况的影响HBV DNA转阴： HBV DNA = 20 IU/ml不能获得HBV DNA阴转的风险HBV DNA转阴率（%）左旋核苷类(LAM/LdT)无环磷酸酯(ADV)181共享通路(LAM/LdT/ADV /TDF)无耐药无环磷酸酯左旋核苷类181共享通路野生株Lim LY, et al. Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following multi-drug resistant chronic hepatitis
33、 B.IDD.内容内容tTDFTDF单药与单药与FTC/TDFFTC/TDF联合治疗联合治疗ADVADV应答不佳患者的应答不佳患者的疗效比较疗效比较(106(106研究研究/Optib/Optib研究等研究等) )tTDFTDF用于用于ADVADV耐药的耐药的CHBCHB患者的疗效患者的疗效tTDFTDF用于用于ETVETV应答不佳应答不佳CHBCHB患者的疗效患者的疗效tTDFTDF用于用于NUCNUC经治或初治患者中的疗效比较经治或初治患者中的疗效比较37TDFTDF用于核苷用于核苷/ /核苷酸类药物治疗失败患者的核苷酸类药物治疗失败患者的疗效疗效131131例核苷例核苷( (酸酸) )类
34、药物经治患类药物经治患者者* * 93% 93% 曾接受曾接受LAMLAM治疗治疗 85% 85% 曾接受曾接受ADVADV治疗治疗 19% ADV19% ADV耐药耐药，62% LAM62% LAM耐药耐药 HBV DNAHBV DNA水平水平7.6log7.6log1010 copies/ml copies/ml 平均年龄，平均年龄，4242岁岁 HBeAg(+)HBeAg(+)，65%65%TDF 300mg/dTDF 300mg/d单药治疗至少单药治疗至少1212个月个月van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.多中心回顾性分析多中心回顾性分
35、析*其中3例患者对ETV无应答38TDFTDF有效抑制有效抑制NAsNAs治疗失败治疗失败（LAMLAM和和/ /或或ADVADV耐药）患者的病毒复制耐药）患者的病毒复制t治疗期间，79%的患者获得完全病毒学应答 (HBV DNA400 copies/ml)tTDF中位治疗11个月的HBsAg消失率为3%t未观察到病毒学突破发生van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.39LAMLAM耐药对耐药对TDFTDF治疗应答无影响治疗应答无影响tTDF治疗12个月时，ADV耐药和非ADV耐药患者中，分别有 33%和90%达到完全病毒学应答 (HBV DNA
36、107 -基线HBV DNA107 ADV经治，无耐药TDF治疗时间（月）完全病毒学应答率（%）t基线HBV DNA107copies/ml的ADV耐药患者（P=0.007）t基线ADV耐药类型并不影响TDF应答van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.41基线基线ADV耐药类型并不影响耐药类型并不影响TDF应答应答van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.TDF治疗时间（月n=11基线平均基线平均HBV DNA水平：水平：6.9log10 copies/ml基线平均基线平均HBV DNA水平：水平：7.9
37、log10 copies/mlTDF治疗时间（月n=1042TDF用于用于ADV耐药患者耐药患者ADV耐药患者换用TDF治疗时的耐药特点10例例ADV耐药耐药*患者换患者换TDF 300mg/d单药治疗单药治疗8例存在例存在rtN236T位点突变位点突变6例存在例存在rtA181T/V位点突变位点突变多数患者同时存在多数患者同时存在LAM耐药耐药*ADV耐药定义为病毒学突破（HBV DNA自最低点升高1log copies/ml），且经直接测序检测到ADV相关耐药基因突破。ADV中位治疗时间，22（11-45）个月8例存在rtN236T位点突变。Bommel FV, et al. Antivi
38、ral Therapy, 2012, 17: 1049-1058.43TDFTDF可有效抑制可有效抑制ADVADV耐药患者的病毒复制耐药患者的病毒复制ADV耐药患者换用TDF后HBV DNA持续下降，6个月和12个月，HBV DNA水平从基线的7.6log7.6log1010 copies/ml copies/ml分别为降至4.4 和3.3log10 copies/ml治疗期间ADV耐药株持续可检测到，但未出现新的耐药株研究结论：TDF治疗期间会进一步筛选ADV耐药株，但仅导致对TDF药物敏感性的的轻微下降，对TDF的疗效不会造成明显影响Bommel FV, et al. Antiviral
39、Therapy, 2012, 17: 1049-1058.内容内容tTDFTDF单药与单药与FTC/TDFFTC/TDF联合治疗联合治疗ADVADV应答不佳患者的应答不佳患者的疗效比较疗效比较(106(106研究研究/Optib/Optib研究等研究等) )tTDFTDF用于用于ADVADV耐药的耐药的CHBCHB患者的疗效患者的疗效tTDFTDF用于用于ETVETV应答不佳应答不佳CHBCHB患者的疗效患者的疗效tTDFTDF用于用于NUCNUC经治或初治患者中的疗效比较经治或初治患者中的疗效比较45TDFTDF用于用于ETVETV应答不佳的应答不佳的CHBCHB患者患者ETV 0.5mg/
40、1mg每天TDFETV治疗 换用TDF前6个月换用TDF12周24周36周48周60周72周t换用TDF前24周HBV DNA下降小于1log10 copies/ml （n=14*）中国患者，64.3%男性85.7%HBeAg（+）71%为C型；29%为B型*ETV治疗前，12例为初治患者，1例LAM经治患者，1例干扰素经治患者t换用TDF时：平均HBV DNA：3.69 (3.00-4.90)log10 copies/ml无耐药Pan CQ, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19：213-219.46TDFTDF用于用于ETVETV应答不佳患
41、者疗效显著应答不佳患者疗效显著t中位治疗30周，HBV DNA转阴率为100% ， ALT复常率为100%t治疗75周/84周，HBeAg转换率为16.7%检测下限HBeAg阳性患者，不伴HBeAg血清学转换HBeAg阳性患者，伴血清学转换HBeAg阴性患者Pan CQ, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19：213-219.47TDFTDF用于用于ETVETV耐药的耐药的CHBCHB患者患者t1例43岁男性HBeAg阳性慢乙肝患者 LAMLAMETVTDF 0100200300400500600700IFN-治疗时间（周）IFN-治疗30周复
42、发换用LAM治疗，HBV DNA转阴，停药后再次复发LAM继续治疗230周，病毒载量高于108copies/ml ，发生病毒学突破，LAM耐药联合治疗96周后，停用LAM，ETV单药继续治疗144周，HBV DNA 病毒载量低于103copies/ml 持续达70多周，HBeAg再次阳性，病毒载量增长到1.27X106copies/ml，ETV耐药换用TDF治疗加用ETV治疗48周， HBV DNA病毒载量下降到104copies/ml，ALT水平接近ULNLeemans WF, Niesters HG, van der Eijk AA, et al. European journal of
43、gastroenterology & hepatology. 2008;20:773-777.48TDFTDF用于用于ETVETV耐药疗效显著耐药疗效显著tTDF治疗25天， HBV DNA病毒载量下降，并低于103copies/ ml，随后HBV DNA病毒载量出现轻微的升高，但治疗63天， HBV DNA病毒载量再次低于103copies/ ml直至治疗106周维持病毒学应答tTDF治疗第6周，患者出现HBeAg血清学转换HBV DNA copies/mlALT (u/l)Leemans WF, Niesters HG, van der Eijk AA, et al. European j
44、ournal of gastroenterology & hepatology. 2008;20:773-777.内容内容tTDFTDF单药与单药与FTC/TDFFTC/TDF联合治疗联合治疗ADVADV应答不佳患者的应答不佳患者的疗效比较疗效比较(106(106研究研究/Optib/Optib研究等研究等) )tTDFTDF用于用于ADVADV耐药的耐药的CHBCHB患者的疗效患者的疗效tTDFTDF用于用于ETVETV应答不佳应答不佳CHBCHB患者的疗效患者的疗效tTDFTDF用于用于NUCNUC经治或初治患者中的疗效比较经治或初治患者中的疗效比较50TDFTDF用于用于NUCNUC经治
45、或初治患者中的经治或初治患者中的疗效比较疗效比较t多中心前瞻性队列研究：t441例CHB患者t患者平均年龄45岁，74%HBeAg(+)t298例经肝活检，32%有桥接纤维化或肝硬化58%58%42%42%初治初治NUCNUC经治经治（n=257n=257）ADV+LAM 联合经治(n=141)ADV经治(n=44)ETV经治(n=39)LAM经治(n=33)Patrick Marcellin, EASL 2012 Abstract 530.51TDFTDF用于用于NUCNUC经治患者中的经治患者中的疗效疗效与与初治患者的疗效相当初治患者的疗效相当tTDF治疗NUC经治 (ADV+LAM, A
46、DV, ETV, LAM)患者的疗效与初治患者中的疗效相当 HBV-DNA 69IU/ml （%）Patrick Marcellin, EASL 2012 Abstract 530.TDF治疗时间小小 结结tTDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷(酸)类药物 tTDF单药或与其他核苷(酸)类药物联合用药对明确的LAM、ADV及ETV等单药、多药耐药者有效t目前对初治、经治病人的研究均未检测出TDF耐药。内容内容tTDFTDF简介简介tTDFTDF临床疗效临床疗效TDFTDF治疗治疗CHB IIICHB III期临床研究期临床研究5 5年数据年数据(102(102和和103103研究研究)
47、 )TDFTDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效TDFTDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用 TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用tTDFTDF在代偿期肝硬化患者中的应用在代偿期肝硬化患者中的应用tTDFTDF在失代偿肝硬化患者中的应用在失代偿肝硬化患者中的应用tTDFTDF在妊娠期女性中的应用在妊娠期女性中的应用内容内容tTDFTDF在代偿期肝硬化患者中的应用在代偿期肝硬化患者中的应用tTDFTDF在失代偿肝硬化患者中的应用在失代偿肝硬化患者中的应用tTDFTDF在妊娠期女性中的应用在妊娠期女性中的应用TDFTDF
48、治疗治疗CHB IIICHB III期注册临床研究期注册临床研究: :比较TDF与阿德福韦酯（ADV）用于CHB患者的随机、双盲、多中心、优效性III期临床研究研究102HBeAg阴性阴性CHB患者(n=357)研究103HBeAg阳性阳性CHB患者(n=266)t在北美洲（31个中心）、欧洲（60个中心）和亚太地区（15个中心）共15个国家和地区的100多个临床中心进行Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. N Engl J Med 2008;359:24422455.研究设计研究设计102102研究研究HBeAg(-)HBeAg(-)和和1031
49、03研究研究HBeAg(+)HBeAg(+)2:12:1随机分配随机分配TDF TDF 300 mg 300 mg ADV ADV 10 mg 10 mg 开放开放标签标签 双盲双盲TDF 300 mgTDF 300 mg第第8 8年年完成第完成第5 5年研究的患者比例年研究的患者比例(%)(%)：81% HBeAg - 70% HBeAg + TDFTDF优于优于ADV ADV （HBV DNA 400 copies/ml） HBeAg - ：93% vs. 63% HBeAg +：76% vs. 13%第第1 1年年第72周HBV DNA 400 copies/ml的患者可选择加用恩曲他滨
50、（FTC）。51例患者符合加用FTC的条件，34例患者加用FTC。肝脏活检肝脏活检肝脏活检第5年（P P0.0010.001）4848周周384384周周Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic He
