1、第一节第一节 实验流行病学概述实验流行病学概述第二节第二节 防治试验的评价方法防治试验的评价方法随机对照试验随机对照试验第三节第三节 药物不良反应的研究与评价药物不良反应的研究与评价 利用一些方法，在不干预、自然的情况下认识自然现象的本来面目，描述现状，分析规律。 观察性研究并不刻意改变研究对象的自然暴露。 采用一些人为方法改变自然现象，从而使一些本来在自然情况下并不显露的现象显示出来。 实验性研究中，为了达到研究者的目的，对研究对象刻意安排了特殊暴露。 将研究人群随机分为实验组和对照组,研究者对实验组施加某种干预措施,对对照组施加对照措施后，随访并比较两组研究人群中所研究结局的差别,以判断干
2、预措施的效果的一种研究方法。 随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 实验流行病学研究原理示意图结局结局结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局n前瞻 前瞻性研究n干预 施加一种或多种人为干预处理n随机 研究对象随机分配到比较组n对照 有平行的或可比的实验组和对 照组，两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来检验病因假设。p两者都要求除研究因素以外，其他因素在。p在研究的开始时，两种方法都要求，观察在暴露因素（干预措施）作用
3、下，研究对象中结局变量的发生情况。 实验随机分配原则 队列是否暴露于某因素 实验实验组给予干预措施，对照组无 干预措施或安慰剂 队列在自然状态下，观察两组疾病发生 实验在人为控制的现场条件下进行观察， 影响研究结果的因素被很好的控制。 效力强。 队列在自然状态下进行观察，影响研究结 果的因素复杂，效力弱。n对照原则n随机原则n盲法原则p临床试验（clinical trial）p现场试验（field trial）p社区试验（community trial）研究对象是病人；接受干预措施的基研究对象是病人；接受干预措施的基本单位是个人。主要用于本单位是个人。主要用于：研究对象为健康人；接受干预措施的
4、研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是个人。主要用于基本单位是个人。主要用于。：研究对象为健康人；接受干预措施的研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是社区或亚人群。如：基本单位是社区或亚人群。如：评价食盐加碘预防地方性甲状腺肿的效果。一、疾病防治研究与评价的重要性一、疾病防治研究与评价的重要性 n1、英国、英国1976年对药物疗效作了调查，结果年对药物疗效作了调查，结果2657种制种制剂里，被认为不合格的有剂里，被认为不合格的有35%n2、美国、美国16500种自称为有效的药物中，只有种自称为有效的药物中，只有434种是种是与其说明相符的。与其说明相符的。n3、在肝硬化病人中做门腔静脉
5、分流术既往被认为是有、在肝硬化病人中做门腔静脉分流术既往被认为是有效的，但经设置对照加认比较后，发现此种手术与对效的，但经设置对照加认比较后，发现此种手术与对照组相比，实际上缩短了病人的寿命。照组相比，实际上缩短了病人的寿命。n4、多年来，认为孕妇注射雌激素能预防流产。而英国、多年来，认为孕妇注射雌激素能预防流产。而英国一项研究表明，注射雌激素与注射安慰剂者的流产发一项研究表明，注射雌激素与注射安慰剂者的流产发生率并无显著差别。反而发现注射雌激素保胎的孕妇生率并无显著差别。反而发现注射雌激素保胎的孕妇所生女儿中有多人患了阴道腺癌。所生女儿中有多人患了阴道腺癌。 （一）具有实验性研究的特性 1、
6、对照的原则 2、随机化的原则 3、盲法的原则 4、重复的原则 （二）研究对象具有特殊性 （三）要考虑医学伦理道德 （四）要科学评价临床疗效 （randomized controlled trial，RCT）（non-randomized controlled trial） 随机对照试验是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果。无无效效无无效效有效有效有效有效 （1）研究对象分组时必须采取随机原则；实验 组和对照组的每个成员必须是来自一个总体的 抽样人群，并且是随机分配到两组中。 （2）实验必须设立对照。 （3）实验方向是
7、随着实验的开始向前进行的。 （4）为了控制人为主观心理因素对结果的影响，最 好使用盲法观察结果。 （1）制定实验计划 （2）确定研究人群 （3）样本含量的估计 （4）设立严格的对照 （5）随机分组 （6）盲法应用 （7）资料的收集与分析 明确实验目的 明确实验对象的具体要求和来源（诊 断标准、研究对象的代表性） 明确规定研究因素和观察指标 确定观察时间及如何进行资料的收集 应说明要采用的统计分析方法 研究对象的选择必须使用统一的诊断和排除标准 被选的对象应该能够从中受益。 尽可能选择症状和体征明显的研究对象 尽可能不用孕妇做研究对象。 尽量选择依从者作研究对象（避免偏倚） 某种指标在人群中发生
8、的频率P； 实验组和对照组要比较的数值差异的大小d； 检验的显著水平（第一类错误）和检验效力1-； 单侧检验还是双测检验 。 计数资料计数资料计量资料计量资料22122211)( )1 ()1 ()1 (2ppppppZppZNp p1 1：对照对照组发生率组发生率p p2 2：试验试验组发生率组发生率：（：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z: :为为水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差Z Z：为：为1-1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差N N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小p222)(2dZZNa：为估计的标准差：为估计的标准差d d：为两组连
9、续变量均值之差：为两组连续变量均值之差Z Z、Z Z和和N N所示意义同上述计数资料的计算公式所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于以上公式适用于N30N30时时 在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，合理的对照成功地将干预措施的真实效应客观地、充分地暴露或识别出来，使研究者有可能作出正确的评价。1、区分处理因素与非处理因素的效应，是比较 的必要基础例：老年性慢性支气管炎 气候转暖，自然缓解；药物治疗 处理因素处理因素非处理因素非处理因素处理效应处理效应非处理效应非处理效应非处理因素非处理因素非处理效应非处理效应处理因素处理因素处理效应处理效应2
10、）最大可能地避免下列因素或现象对临床试）最大可能地避免下列因素或现象对临床试 验研究结果的影响验研究结果的影响：n不能预知的结局 n疾病的自然史n霍桑效应（Hawthrone effect)： n安慰剂效应（placebo effects): n潜在未知因素的影响 3）确定不良反应 指由于个体生物学差异的客观存在，使得同一种疾病的发生、发展和结局的自然史在不同的个体中表现出来的疾病特征不一致；且不同个体对于同一种治疗的反应也可能不同；不同病型或病情的患者，对治疗的反应也可能不同。 不同疾病的发生、发展过程有一定的变化规律，有些疾病有自愈倾向，有些有季节性或周期性波动。如果没有对照就不能说明问题
11、。对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效应也许是疾病发展的自然结果，不设立可对比的对照组，很难与干预措施的真实效果区分开来。 指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种倾向，与他们接受干预的特异性作用无关，是患者的一种心理、生理效应，对疗效多产生正向效应。 患者由于依赖药物而表现出的一种正向心理效应。若以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，更应排除安慰剂效应。 一些可能未被我们认识的影响干预效应的因素的作用 标准对照（standard control） 安慰剂对照（placebo control） 交叉对照（crossover control） 互相对照（mutual c
12、ontrol） 自身对照（self control） 又称“阳性对照”,与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较；旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物。 又称“阴性对照”。 药物常具有特异和非特异效应，为了排除非特异效应的干扰常用安慰剂作对照。适用于目前尚无有效药物治疗的疾病n适用于较轻病情 n对是否采用药物治疗尚有争议 n研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化，采用安慰剂不会带来不良后果的病人。 n病情较重的可采用 （试验药常规治疗）与 （安慰剂常规治疗） 按随机的方法将研究对象分为甲、乙两组，甲组先用实验药，乙组先用对照药。一个疗程结束后间隔一段时
13、间以消除治疗药物的滞留影响，然后甲组再用对照药，乙组用实验药。最后分析和比较疗效。时间方向组组1组组2组组1组组2洗脱期洗脱期交叉对照示意图 若同时研究几种药物或治疗方案时，可以不设专门的对照，分析结果时各组之间互为对照，从中选出疗效最好的药物或疗法。 同一组病人先后接受两种不同的治同一组病人先后接受两种不同的治疗；以其中一种治疗为对照比较两种治疗疗；以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别。结果的差别。 所有的对象都有同等的机会被分配到实验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或客观原因的影响。为使对照组和实验组具有可比性。 q简单随机化简单随机化 （simple randomizat
14、ion）q区组随机化区组随机化 （block randomization）q分层随机化分层随机化 （stratified randomization）： 将研究对象按照个人为单位用掷硬币、抽签、随机数字表等方法，将研究对象交替随机分配到实验组和对照组中去。 简单易行、随时可用，不需要专门的工具。 要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。研究对象数量大时，有时难以做到。但它是理解其他随机分组方法的基础（simple randomization） 例如：例如：将将10名研究对象随机分配到甲（实验名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编组）、乙（对照组）两组，先将研究
15、对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：个位数字后，排列如下：研究对象编号研究对象编号1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010随机数字随机数字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所属组别所属组别甲甲乙乙乙乙甲甲甲甲乙乙甲甲乙乙乙乙甲甲 将条件相近的一组受试对象（如年龄、性别、病情相近）作为一个区组，再将每个区组内的研究对象进行随机化分组。 按照研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到实验组和对照
16、组。：增加组间均衡性，提高实验效率。：分组前需要有一个完整的研究对象名 单。（同简单随机分组）。（blinding, masking）是指临床试验中，不让受试者、研究者或其他有关工作人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为或决定干扰试验结果 受试者知道自己的分组情况时，可产生各种心理作用，影响对治疗效果的准确测量。 研究者或观察者知道分组情况时，会自觉或不自觉地干扰他们对治疗效果的判定等。 资料分析人员知道分组情况时，可能会影响到对资料的取舍、整理、分析方法的选择。 研究对象不知分组情况 研究对象、研究者不知分组情况 研究对象、研究者、负责资料收集者不知分组情况 指受试者不知道但执行
17、试验的人员知道研指受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中。究对象被分配哪一个组中。 优点优点 ：避免来自研究对象的偏倚：避免来自研究对象的偏倚 ；有利于；有利于试验的安全性试验的安全性 。缺点缺点 ：不可避免临床医师在考核疗效时的不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。主观因素所导致的偏倚。 注意事项：疗效考核尽可能采用客观指标注意事项：疗效考核尽可能采用客观指标 指研究对象和执行试验的研究者都不知指研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况道试验的分组情况；减少观察性偏倚。减少观察性偏倚。 ： 设计复杂，执行较困难。设计复杂，执行较困难。 注意事项注意事项
18、 试验药的制剂应防止破密试验药的制剂应防止破密 ； 保证研究对象的安全保证研究对象的安全 ； 不适用于危重病人不适用于危重病人 。 研究对象和执行试验的研究者及资料的统研究对象和执行试验的研究者及资料的统计分析人员都不知道试验的分组情况。计分析人员都不知道试验的分组情况。：减少资料分析时产生的偏倚，使研究减少资料分析时产生的偏倚，使研究 结果更符合客观情况。结果更符合客观情况。减弱了对整个科研工作的监督作用，减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的安全性得不到保证使科研的安全性得不到保证。非盲（开放）临床试验非盲（开放）临床试验 研究对象、临床医师和研究者都知道病人接研究对象、临床医师和研究者
19、都知道病人接受治疗的具体内容受治疗的具体内容。 多用于外科手术、评定某些生活方式的改变。多用于外科手术、评定某些生活方式的改变。 容易产生观察性偏倚；容易产生观察性偏倚； 分配在对照组的患者依从性不佳。分配在对照组的患者依从性不佳。资料的收集资料的收集 ： 设计调查表；设计调查表； 采用访问法、信访法或电话访问法等。采用访问法、信访法或电话访问法等。 资料的分析资料的分析 ： 仔细核对资料仔细核对资料 ； 确定评价指标；确定评价指标； 确定分析方法确定分析方法 。 %100治疗的总例数治疗有效例数有效率%100治疗人数治愈人数治愈率%100某某病病受受治治疗疗人人数数因因某某病病死死亡亡人人数
20、数病病死死率率%100病病例例数数可可供供评评价价不不良良事事件件的的总总发发生生不不良良事事件件病病例例数数不不良良事事件件发发生生率率%100NNN年的病例数随访满年存活的病例数年生存率（1 1）选择性偏倚选择性偏倚 选择研究对象和分组时由于人为的干选择研究对象和分组时由于人为的干 预而导致的偏倚，使研究结果偏离真预而导致的偏倚，使研究结果偏离真 实情况。实情况。 控制控制严格掌握研究对象的入选标准，严格掌握研究对象的入选标准， 并使用随机法并使用随机法 。 （2 2）测量偏倚测量偏倚 收集资料过程中因仪器或试剂问题产收集资料过程中因仪器或试剂问题产生的误差，以及观察者操作的误差和被生的误
21、差，以及观察者操作的误差和被观察者主观的误差。观察者主观的误差。 控制控制仪器和试剂的标准化和操作的规仪器和试剂的标准化和操作的规 范化。范化。（3 3）干扰和沾染）干扰和沾染 是指实验组额外地接受了其他药物或其他是指实验组额外地接受了其他药物或其他的治疗措施，从而人为地夸大疗效的假象。的治疗措施，从而人为地夸大疗效的假象。 是指对照组的患者额外的接受了试验是指对照组的患者额外的接受了试验 组的药物，从而人为地造成一种夸大组的药物，从而人为地造成一种夸大 对照组疗效的现象。对照组疗效的现象。使用盲法，并严格掌握药物的使用使用盲法，并严格掌握药物的使用 和治疗方案。和治疗方案。（4 4）依从性）
22、依从性 临床依从性：是临床依从性：是指患者执行医疗措施的指患者执行医疗措施的 程度。程度。 好的依从性是提高疗效、改善患者预好的依从性是提高疗效、改善患者预后、保证获得真实效应的重要条件后、保证获得真实效应的重要条件 q尽可能缩短研究持续的时间；尽可能缩短研究持续的时间； q在水平较高的医院开展研究；在水平较高的医院开展研究； q选择居住地离医院近的病人选择居住地离医院近的病人 q充分做好宣传工作，让患者了解研究的充分做好宣传工作，让患者了解研究的重要性；重要性； q与研究对象保持密切联系，联络感情争与研究对象保持密切联系，联络感情争取合作；取合作； q在随访时尽量给病人方便；在随访时尽量给病
23、人方便； q多提醒研究对象按时服药或定期检查；多提醒研究对象按时服药或定期检查； q与病人的家属搞好关系。与病人的家属搞好关系。 药物不良反应药物不良反应（Adverse drug reaction, ADR） 指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常用法、用量的药物时所机能过程中，给予正常用法、用量的药物时所出现的任何有害的和与作用目的无关的反应。出现的任何有害的和与作用目的无关的反应。n所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应的不良反应n新药投产使用后所发生的各种不良反应新药投产使用后所发生的
24、各种不良反应n疑为药品所引起的畸形、突变、癌变疑为药品所引起的畸形、突变、癌变n各种类型的过敏反应各种类型的过敏反应n非麻醉药品生产的药品依赖性非麻醉药品生产的药品依赖性n疑为药品间相互作用导致的不良反应疑为药品间相互作用导致的不良反应n其他一切以外的不良反应其他一切以外的不良反应不良事件与药物的关系不良事件与药物的关系项目项目肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能无关可能无关无关无关与试验用药有合理的时间顺序与试验用药有合理的时间顺序+ + + + +- -已知的药物反应类型已知的药物反应类型+ + + +- - -停药后反应减轻或消失停药后反应减轻或消失+ + +- -再次给药后反应反复出现再次给药后反应反复出现+ +? ? ? ?- -无法用受试者疾病来解释无法用受试者疾病来解释+ + +- - -
