1、6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-1-提提 纲纲n基本原理和概念基本原理和概念n背景背景n原理和概念原理和概念n应用范围应用范围n应用实例应用实例n无菌保证体系无菌保证体系n质量管理体系（质量回顾、偏差、质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）、变更）n生产计划生产计划n厂房和环境厂房和环境n供应商审计计划供应商审计计划6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-2-质量风险管理历程和背景质量风险管理历程和背景n历程历程n2002年美国年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法首倡在质量体系中运用风险管理方法n2005年年11月，月，ICH Q9 质量
2、风险管理最终稿完成质量风险管理最终稿完成n2006年、年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件附件n背景背景n社会对药品安全有效的质量要求不断提高社会对药品安全有效的质量要求不断提高n药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加越高，研发创新药物风险增加n药监部门拥有的资源有限药监部门拥有的资源有限n政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念要有创新的管理理念n工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方工业界
3、与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式式6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-3-历程和背景nICH（国际人用药品注册技术协调会议（国际人用药品注册技术协调会议 ）n国际药品监管和工业的协调沟通机制国际药品监管和工业的协调沟通机制n六个主要成员：欧盟六个主要成员：欧盟(EMEA为主为主)；欧洲药业；欧洲药业协会协会(EPPIA)；日本卫生部；日本卫生部(MHW)；日本制；日本制药厂协会药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)nICH近年颁布的文件，如近年颁布的文件，如 Q8药品开发
4、；药品开发；Q9质量风险管理和质量风险管理和 Q10药品质量体系，从药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化标志着监管指导思想发生了重大变化 6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-4-历程和背景n传统的欧盟药品审批和符合性监管（传统的欧盟药品审批和符合性监管（GLP，GCP，GMP）指导思想：强调符合法规和技术指南指导思想：强调符合法规和技术指南n指南体现的新指导思想：指南体现的新指导思想：n倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法 n突出质量源于设计的理念
5、突出质量源于设计的理念,鼓励企业在药物开发过程中通过采用科鼓励企业在药物开发过程中通过采用科学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设计范围、质量标准和质量控制策略；艺设计范围、质量标准和质量控制策略；n建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用GMP规范、规范、Q8药药品开发、品开发、Q9质量风险管理概念的药品质量体系质量风险管理概念的药品质量体系Q10，从而保证实，从而保证实现药品设计规定的质量。现药品设计规定的质量。n这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。但对应用并符这些
6、指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。但对应用并符合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查中的具体问题和监督检查中的具体问题 6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-5-ICH Q9 ICH Q9 质量风险管理质量风险管理n以科学为基础的系统而公开的决策方法以科学为基础的系统而公开的决策方法n范围：供工业界和监管部门应用n以保护公众利益为根本目的n安全、有效、可获得性n以科学为基础n资
7、源投入与风险级别相适应n通过公开透明的决策过程建立信任6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-6-质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念n质量风险质量风险n指质量危害出现的可能性和严重性的结合指质量危害出现的可能性和严重性的结合n质量风险管理质量风险管理n在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程制、信息交流和回顾评审的系统化过程6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-7-启动质量风险管理过程启动质量风险管理过程 风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风 险风 险评评
8、 估估风险风险控制控制风险风险回顾回顾不接受质质量量风风险险信信息息交交流流 质量风险管理过程的结果质量风险管理过程的结果质质量量风风险险管管理理工工具具质量风险管理的基本流程质量风险管理的基本流程6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-8-重要环节风险评估重要环节风险评估n风险识别风险识别 指发现潜在的质量危害，它关注指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题什么可能会出现问题”，以及可能的后，以及可能的后果果n风险分析风险分析 是对已识别危害的估计，可用定是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。和严
9、重性。n风险评价风险评价 是根据给定的风险标准对所识别、是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。分析的风险进行比较、判别。6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-9-重要环节风险控制重要环节风险控制n风险控制风险控制 将风险降低到可接受的水平的各种决定将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：和措施，它重点关注：n质量风险是否在可接受水平之上？质量风险是否在可接受水平之上？n可采取什么措施来降低或消除质量风险？可采取什么措施来降低或消除质量风险？n在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？n在控制已确认质量风
10、险时是否会导致新的质量风险？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？n风险降低风险降低 系指质量风险超过可接受水平时用于降系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。重性或其发生概率所采取的措施。6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-10-重要环节风险回顾重要环节风险回顾n风险回顾评审风险回顾评审 对质量风险管理的过程进行对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程监测，并定期对其进行回顾评审的过程 6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
11、-11-质量风险管理工具质量风险管理工具n非正式工具以经验和企业内部非正式工具以经验和企业内部SOP为基为基础，被实践证明行之有效，如：础，被实践证明行之有效，如：n质量审计质量审计n投诉处理投诉处理n产品质量趋势分析产品质量趋势分析n偏差处理，偏差处理，CAPAn正式管理工具在足够数量的基础数据支正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理持下，可定量或半定量地进行风险管理6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-12-Failure Mode Effects Analysis nFMEA（缺陷模式效应分析）（缺陷模式效应分析）n通过分析生产过程的各种潜
12、在缺陷模式以判断通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果其对产品可能的后果n降低风险的方法针对各种缺陷模式降低风险的方法针对各种缺陷模式nFMEA依赖对生产过程的深入了解依赖对生产过程的深入了解nFMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化通过解析生产过程，将复杂问题简单化nFMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来起来6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-13-质量风险管理的应用范围质量风险管理的应用范围n涵盖药品生命周期的全过程涵盖药品生命周期的全过程n质量管理体系质量管理体系n文件文件n培训培训n质量缺陷质量缺陷n产
13、品质量回顾产品质量回顾n变更控制变更控制n持续改进持续改进/CAPAn监管监管n研发研发n设备和设施设备和设施n物料管理物料管理n生产及其计划生产及其计划n实验室管理和稳定性研究实验室管理和稳定性研究n包装材料和标签包装材料和标签6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-14-应用实例应用实例n无菌保证体系无菌保证体系n质量管理体系（质量回顾、偏差、质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）变更）n生产计划生产计划n厂房和环境厂房和环境n供应商审计计划供应商审计计划6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-15-质量保证体系之无菌保证体系质量保证体系之无菌保证体
14、系n无菌保证体系的两大构成部分（潜在无菌保证体系的两大构成部分（潜在风险）风险）n无菌保证工艺无菌保证工艺n质量管理体系质量管理体系6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-16-无菌保证体系分解图无菌保证体系分解图无菌保证缺陷的模式和原因无菌保证缺陷的模式和原因无菌保证体系无菌保证体系灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌前微生物污染灭菌执行过程灭菌执行过程灭菌工艺验证灭菌工艺验证包装密封性包装密封性原料与内包材原料与内包材生产过程生产过程生产环境生产环境至灭菌时间至灭菌时间质量管理体系质量管理体系无菌保证工艺无菌保证工艺设备与清洁设备与清洁6/15/2022资料仅供参考,不当之
15、处，请联系改正。-17-F F0 0、污染菌与无菌保证值的关系、污染菌与无菌保证值的关系 nSALSALF F0 0/D lgN/D lgN0 0nSAL:SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数生物残存概率）的负对数nF F0 0: :灭菌工艺的标准灭菌时间灭菌工艺的标准灭菌时间nD D：121121度下污染菌的耐热参数度下污染菌的耐热参数nNoNo：灭菌开始前的污染菌数：灭菌开始前的污染菌数6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-18-灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物控
16、制要求灭菌前微生物控制要求类别类别过度杀灭过度杀灭F012低，不必每批监控污染菌低，不必每批监控污染菌最终灭菌工最终灭菌工艺，无菌保艺，无菌保证值证值6残存概率残存概率F08高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准滤器，应有原料微生物标准F05mCFU/m3A(层流台层流台)350005.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作规定不作规定6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-72
17、-WHO GMP 1992n层流系统应均匀送风，水平风速约层流系统应均匀送风，水平风速约0.45m/s，垂直风速，垂直风速约约0.3m/s，但具体数值应据设备类型而定。，但具体数值应据设备类型而定。n为达到为达到B B、C C和和D D级区的要求，每一房间的换气次数一般级区的要求，每一房间的换气次数一般应不低于应不低于2020次次/ /小时，而且应有良好的气流型式和合适小时，而且应有良好的气流型式和合适的过滤器的过滤器( (高效空气粒子过滤器高效空气粒子过滤器) )。 n最终灭菌注射剂的灌装应在最终灭菌注射剂的灌装应在C级背景环境局部层流级背景环境局部层流A级级条件下进行。条件下进行。n非最终
18、灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A 级级/B级背景，或级背景，或B级级/C级背景进行处理和灌装。级背景进行处理和灌装。After sterile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-73-WHO G
19、MP 2002（动态）（动态）级级别别b空气空气样样CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小小时时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手手套套A 3 3 3 3B10555C1005025D200100506/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-74-WHO GMP 最新更新（动态）最新更新（动态）级级别别b空气空气样样CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小小时时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手手套套A 1 1 1 1B10555C1005025D200100506/15/2022资料仅供参考,不当
20、之处，请联系改正。-75-WHO GMP 最新最新n层流系统在其工作区应均匀送风，风速为层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.450.45 2020m/s(m/s(指导值指导值) ) nB级区：指无菌配制和灌装中级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境级区所处的背景环境 n为了达到为了达到B B、C C、D D级区的要求，换气次数应根据房间的大级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室通小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室通常至少每小时换气常至少每小时换气2020次，气流形式良好，并配有合适的高次，气流形式良好，并配有合适的高效过滤器。
21、效过滤器。 n无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的处理，应在处理，应在B B级区内局部级区内局部A A级条件下进行。级条件下进行。6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-76-欧盟欧盟GMP （1997,2003)n空气微粒标准与空气微粒标准与WHO GMP 相同相同2002，但，但2003版增版增加了加了A级区空气微粒连续监控的要求级区空气微粒连续监控的要求级别级别b空气样空气样CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小时小时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A 1 1
22、 1 1B10555C1005025D200100506/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-77-欧盟欧盟GMP （1997,2003)n层流系统在其工作区应均匀送风，风速为层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.450.45 2020m/s(m/s(指导值指导值) )nB级区：指无菌配制和灌装中级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境级区所处的背景环境 n为了达到为了达到B B、C C、D D级区的要求，换气次数应根据房间的大级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。小、室内的设备和操作人员的数量来决定。A,B,CA,B,C区应配区应配有合
23、适终端过滤器，如高效过滤器。有合适终端过滤器，如高效过滤器。n2003版比版比1997版增加了版增加了A级区连续空气微粒监级区连续空气微粒监测的要求，并建议对测的要求，并建议对B级区也进行连续监测级区也进行连续监测。6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-78-FDA无菌生产指南无菌生产指南 2004只有动态标准，无静态标准只有动态标准，无静态标准6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-79-FDA 2004n无菌操作区为无菌操作区为ISO5ISO5n与无菌操作区直接相邻的环境至少为与无菌操作区直接相邻的环境至少为ISO7ISO7。（等。（等同于动态的同于动态的
24、B B级）级）6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-80-趋趋 势势nB级区污染风险太高否定了级区污染风险太高否定了B级环境动态下能实级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念现无菌，进行无菌操作的概念n对无菌操作的保护的要求越来越强化对无菌操作的保护的要求越来越强化n动态标准、监控取代静态标准动态标准、监控取代静态标准n充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该概率受其外围环境微生物污染状况的影响。概率受其外围环境微生物污染状况的影响。n未完成压盖的
25、产品，其密封是不完整的。未完成压盖的产品，其密封是不完整的。n对最终灭菌产品的环境要求弱化对最终灭菌产品的环境要求弱化n欧洲制袋/灌装连续化，暴露时间很短，A级条件为过度保护6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-81-结结 论论n欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，WHO的标准略低。的标准略低。n良好的外围环境对保证核心区低污染概率良好的外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义，从而对降低产品污染风险有有重要意义，从而对降低产品污染风险有重要意义。重要意义。n实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态标准标
26、准6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-82-物料管理中的应用物料管理中的应用n欧盟企业通常采用供应商年度欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评风险评估方式，确定审计计划估方式，确定审计计划n政府监管部门、企业和原料生产商都乐意政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式采用风险评估方式n目的：减少资源浪费目的：减少资源浪费n限于政府检查资源，要求限于政府检查资源，要求QP代替政府评估代替政府评估原料供应商的原料供应商的GMP状态，签署状态，签署 QP Declaration6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-83-年度原料供应商年度原料供应商GM
27、PGMP评估表评估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-10由基因转移有机体发酵或生产的原料药-10非基因转移物发酵3有机合成或从生物原料中萃取6无机合成9成盐沉淀12上次审计情况过去2年内进行过审计20过去3年内进行过审计16从未审计0CAPA情况未纠正的重要缺陷：05未纠正的重要缺陷：1或23未纠正的重要缺陷：3或41未纠正的重要缺陷：5或更多06/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-84-年度原料供应商年度原料供应商GMPGMP评估表（续）评估表（续）分值得分原料质量检验无OOS10OOS率0.5%7OOS率1%0GMP和其他质量认证官方GMP证10ISO 9001证5US
28、-FDA EIR5DMF，COS或CEP20上次审计后工艺重要变更-5总得分得分得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计状态良好，本年度无需进行现场审计得分得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高，状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高， 则需安排审计则需安排审计得分低于得分低于40: GMP状态不好，需安排审计状态不好，需安排审计6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-85-总总 结结质量风险管理质量风险管理n欧美药品质量保证、科学监管的基石之一欧美药品质量保证、科学监管的基石之一n以保护公众利益为根本目的以保护公众利益为根本目的n达到质量期望和成本的合理平衡达到质量期望和成本的合理平衡n降低风险的措施落实到每个环节降低风险的措施落实到每个环节6/15/2022资料仅供参考,不当之处，请联系改正。-86-谢谢！
