1、2022-6-1工作顺利1验证的要求与文件编制验证的要求与文件编制2022-6-1工作顺利2验证体系验证体系 1 设施和设备设施和设备 设施的清洁与维护设施的清洁与维护 公用系统公用系统 设备的设备的IQ和和OQ 适当适当 adequacy 变更控制变更控制2022-6-1工作顺利3验证体系验证体系 2 原料验证原料验证 水和气体系统的确认水和气体系统的确认 变更控制变更控制 计算机化系统计算机化系统 差异调查差异调查 discrepancy2022-6-1工作顺利4验证体系验证体系 3 生产体系生产体系 变更控制变更控制 清洁工艺的验证清洁工艺的验证 工艺验证工艺验证 差异调查差异调查202
2、2-6-1工作顺利5验证体系验证体系 4 包装和贴签体系包装和贴签体系 变更控制变更控制 包装和贴签操作验证包装和贴签操作验证 差异调查差异调查2022-6-1工作顺利6验证体系验证体系 5 实验室体系实验室体系 设备合适设备合适 adequate equipment 校准和维护校准和维护 计算机化的系统验证计算机化的系统验证 分析方法的验证分析方法的验证/确认确认 变更控制变更控制2022-6-1工作顺利7验证体系验证体系 6 质量体系质量体系 年度审核年度审核 缺陷和失败调查缺陷和失败调查 变更控制变更控制 再加工再加工/返工对验证的影响返工对验证的影响 拒绝拒绝 验证验证 状态状态 计算
3、机计算机 生产工艺生产工艺 实验室方法实验室方法 再验证再验证2022-6-1工作顺利8验证的定义验证的定义 一个系统按照要求运行的文件化的证据。一个系统按照要求运行的文件化的证据。 要求由谁决定？要求由谁决定？ FDA定义定义 建立文件化的证据，为特定工艺持续生产出建立文件化的证据，为特定工艺持续生产出符合预定质量标准和质量特性的产品提供高符合预定质量标准和质量特性的产品提供高度的保证。度的保证。2022-6-1工作顺利9验证？验证？ 管理层可能不了解验证需要。管理层可能不了解验证需要。2022-6-1工作顺利10验证验证 功能要求功能要求 设计确认设计确认 安装确认安装确认 运行确认运行确
4、认 验证验证2022-6-1工作顺利11验证验证 功能要求功能要求 验证的首要工作验证的首要工作 由谁来做？由谁来做？ 必须形成正式文件必须形成正式文件2022-6-1工作顺利12验证验证 设计确认设计确认使用者功能使用者功能要求要求起作用？起作用？满足预定要求？满足预定要求？设计确认设计确认确定工艺确定工艺设计工艺设计工艺设计设计Output产品产品核实设计核实设计正确满足要求？正确满足要求？2022-6-1工作顺利13验证验证 - DQ 证明设计符合证明设计符合GMP，文件化文件化 文件：文件： 物料的适宜性物料的适宜性 设备、系统的性能和可靠性设备、系统的性能和可靠性2022-6-1工作
5、顺利14验证验证 - 安装确认安装确认 工艺设备和辅助系统能够持续在规定的工艺设备和辅助系统能够持续在规定的限度范围内运行。限度范围内运行。 生产商设计和选择设备和工艺生产商设计和选择设备和工艺 是谁的责任？是谁的责任？ 文件：文件： 原料适宜性证据原料适宜性证据 设备和系统的性能及可靠性设备和系统的性能及可靠性2022-6-1工作顺利15验证验证 运行确认运行确认 系统或设备在规定限度范围内重复运行，系统或设备在规定限度范围内重复运行，建立文件化证据建立文件化证据 工艺验证之前必须对设备进行确认工艺验证之前必须对设备进行确认2022-6-1工作顺利16验证什么？验证什么？ 确认什么？确认什么
6、？ 测试方法测试方法 无菌工艺无菌工艺 生产工艺生产工艺 产品产品 包装包装 清洁清洁 设施设施/公用系统公用系统 计算机计算机变更控制变更控制2022-6-1工作顺利17验证方法验证方法 预测性验证预测性验证 Perspective 产品销售之前进行验证产品销售之前进行验证 同步验证同步验证 Concurrent 从生产头批产品开始、一定时间内的工艺验从生产头批产品开始、一定时间内的工艺验证：证：3批批 回顾性验证回顾性验证 Retrospective 对已销售产品的工艺进行验证对已销售产品的工艺进行验证2022-6-1工作顺利18验证是一次旅程，验证是一次旅程，不是目的地不是目的地2022
7、-6-1工作顺利19验证就象是洗衣服，验证就象是洗衣服，永远做不完。永远做不完。2022-6-1工作顺利20验证策略验证策略 公司总的验证策略、目的和方法公司总的验证策略、目的和方法 工艺、清洁、方法、设施、计算机等工艺、清洁、方法、设施、计算机等 各阶段负责设计、审核、批准、记录人员各阶段负责设计、审核、批准、记录人员 文件化文件化2022-6-1工作顺利21验证文件的金字塔验证文件的金字塔1.公司质量政策公司质量政策2.公司政策公司政策&程序程序3. 功能性的政策功能性的政策&程序程序4. 现现 场场 程程 序序5. 现现 场场 功功 能能 性性 程程 序序6. 工工 作作 指指 令令3D
8、：报告报告2022-6-1工作顺利22验证金字塔验证金字塔 1. 公司质量政策公司质量政策 如大公司总部关于质量政策的通则如大公司总部关于质量政策的通则 2. 公司政策与程序公司政策与程序 说明各部门的责任说明各部门的责任 3. 功能性的政策与程序功能性的政策与程序 各部门人员责任各部门人员责任 公司验证指南公司验证指南 实验室仪器确认指南实验室仪器确认指南 技术转移指南技术转移指南2022-6-1工作顺利23验证金字塔验证金字塔 4. 现场程序现场程序（管理）（管理） 5. 现场验证程序现场验证程序 现场主验证计划现场主验证计划 FDA希望希望 年度验证计划：所有相关任务，如，某项验证所年度
9、验证计划：所有相关任务，如，某项验证所需的检验计划等。需的检验计划等。 6. 工作指令工作指令 如，批记录，验证方案等如，批记录，验证方案等2022-6-1工作顺利24验证文件验证文件1.公司验证政策公司验证政策2.公司总验证制度公司总验证制度3.验证主计划（验证主计划（VMP）4. 验证方案验证方案/报告报告/SOPs/批记录批记录5. 开发报告开发报告/设施设备认证设施设备认证/分析方法验证分析方法验证6. 培训培训 / 工艺开发工艺开发 / 记录记录 / 质量保证等质量保证等2022-6-1工作顺利25工艺验证工艺验证 方案方案 关键工艺步骤关键工艺步骤 接受标准接受标准 验证类型（回顾
10、性、预测性、同步）验证类型（回顾性、预测性、同步） ICH：回顾性：回顾性：10-30批批 FDA：预测性或同步预测性或同步 工艺运行次数：工艺运行次数：3？ 取决于工艺复杂性或工艺变更情况取决于工艺复杂性或工艺变更情况 QCU审核、批准审核、批准2022-6-1工作顺利26工艺验证工艺验证 关键参数关键参数 工艺限度工艺限度 最差条件（最差条件（FDA） 过程控制限度过程控制限度 质量标准质量标准2022-6-1工作顺利27工艺验证工艺验证 需要考虑的问题需要考虑的问题 设备的设备的IQ、OQ 物料：质量情况物料：质量情况 人员：经过培训人员：经过培训 工艺：工艺参数已知工艺：工艺参数已知
11、测试方法：中间品和最终产品测试方法：中间品和最终产品 工艺：控制参数工艺：控制参数2022-6-1工作顺利28验证文件验证文件 报告报告 总结观察结果总结观察结果 评论观察到的所有偏差评论观察到的所有偏差 作出必要结论作出必要结论 提出纠正缺陷所做的变更提出纠正缺陷所做的变更 建议建议2022-6-1工作顺利29设备确认设备确认 IQ 准备工作：准备工作： 审核功能要求审核功能要求 审核产品规格标准审核产品规格标准 明白：设备对公用系统的要求明白：设备对公用系统的要求 审核工艺要求审核工艺要求 明白：文件明白：文件/记录要求记录要求2022-6-1工作顺利30设备确认设备确认 IQ 哪些文件要
12、求哪些文件要求 操作手册操作手册 操作程序操作程序 清洁程序清洁程序 操作人员培训计划操作人员培训计划 校准计划校准计划 特殊的校准程序特殊的校准程序 维护程序维护程序 特殊的维护程序特殊的维护程序2022-6-1工作顺利31设备确认设备确认 IQ 哪些文件要求哪些文件要求 采购清单：采购清单：everything in 备件清单备件清单 工程图：工程图：current 设备使用记录设备使用记录 校准记录校准记录 维护记录维护记录2022-6-1工作顺利32设备确认设备确认 IQ 安装确认内容安装确认内容 制定制定IQ方案方案 审核审核/批准批准IQ方案方案 执行方案执行方案 调查调查/证明偏
13、差证明偏差 写报告写报告 审核审核/批准报告批准报告2022-6-1工作顺利33设备确认设备确认 IQ方案方案 核实核实 所有订购设备和备件到位所有订购设备和备件到位 所有必要的公用工程要求所有必要的公用工程要求 HVAC 电电 水水 蒸汽蒸汽 气体气体 空气空气2022-6-1工作顺利34设备确认设备确认 IQ 方案方案 核实核实 足够的空间足够的空间 所有适当的程序到位所有适当的程序到位 润滑剂润滑剂 设备数据设备数据 名称、型号、序列号、内部控制编号、校验号名称、型号、序列号、内部控制编号、校验号 安装及位置准备就绪安装及位置准备就绪 设备开启设备开启2022-6-1工作顺利35设备确认
14、设备确认 IQ 方案方案 收集信息、核实符合要求收集信息、核实符合要求 Verify 偏差：没有偏差？偏差：没有偏差？Suspicious FDA希望有偏差希望有偏差 关键：如何处理关键：如何处理 是否总结了经验教训是否总结了经验教训 lessons learned Checklist2022-6-1工作顺利36设备确认设备确认 OQ 准备工作准备工作 审核功能要求审核功能要求 审核设备规格审核设备规格 审核产品规格标准审核产品规格标准 审核工艺要求审核工艺要求 审核程序审核程序 确定一般工艺是否适宜确认确定一般工艺是否适宜确认2022-6-1工作顺利37设备确认设备确认 OQ 运行确认内容运
15、行确认内容 制定制定OQ方案方案 审核审核/批准批准OQ方案方案 执行方案执行方案 调查调查/证明偏差证明偏差 写报告写报告 审核审核/批准报告批准报告2022-6-1工作顺利38设备确认设备确认 OQ 方案方案 证明设备按照规格标准和特定工艺要求运行证明设备按照规格标准和特定工艺要求运行 校准：校准：OQ关键工作之一关键工作之一 开关：自动开关装置开关：自动开关装置 报警报警 记录设备信息记录设备信息 核对特殊程序：核对特殊程序：challenge to make sure 一般工艺主记录一般工艺主记录 数据收集表数据收集表2022-6-1工作顺利39设备确认设备确认 OQ 方案方案 需考虑
16、的问题需考虑的问题 人员的资格及培训人员的资格及培训 内部人员内部人员 合同人员合同人员 处理偏差处理偏差2022-6-1工作顺利40设备确认设备确认 OQ证明系统按预定要求运行证明系统按预定要求运行2022-6-1工作顺利41验证主计划验证主计划 由所有部门审核和批准由所有部门审核和批准合同合同2022-6-1工作顺利42验证主计划验证主计划 范围范围 确定验证项目确定验证项目 项目描述项目描述 设施及工艺描述设施及工艺描述 列出设备及公用系统，说明列出设备及公用系统，说明 已做的确认已做的确认 需要验证的项目需要验证的项目 分配职责分配职责 评估需要的时间和资源评估需要的时间和资源2022
17、-6-1工作顺利43验证主计划验证主计划 准备工作准备工作 应应 符合公司方针符合公司方针 现场验证程序现场验证程序 现场主验证计划现场主验证计划 是否需要是否需要 涉及的系统涉及的系统 涉及的模块涉及的模块 涉及的产品涉及的产品 项目的复杂性项目的复杂性2022-6-1工作顺利44验证主计划验证主计划 格式格式 封页封页 范围范围 目的目的 职责职责 参考文件参考文件 工艺概述工艺概述 工艺验证工艺验证 表格表格 附件附件2022-6-1工作顺利45方案的确认方案的确认 对象：对象： 一台设备一台设备 系统系统 工艺（包括设备）工艺（包括设备）2022-6-1工作顺利46方案的确认方案的确认
18、 目的目的 与验证程序一致与验证程序一致 格式格式 术语术语 准备准备/审核审核/批准职责批准职责 与验证主计划一致与验证主计划一致 包括了所有需要的程序和表格包括了所有需要的程序和表格2022-6-1工作顺利47方案的确认方案的确认 执行人执行人doer 知识渊博知识渊博 相关部门进行技术审核相关部门进行技术审核 R&D 生产生产 QC 工程工程 有有QA批准，是否与策略、程序和规章一致批准，是否与策略、程序和规章一致2022-6-1工作顺利48方案的确认方案的确认 格式格式 封页封页 确认目的确认目的 设备或工艺描述设备或工艺描述 定义：术语解释定义：术语解释 参考文件参考文件 需要的物料
19、和设备需要的物料和设备 安全安全/风险风险2022-6-1工作顺利49方案的确认方案的确认 应考虑的问题应考虑的问题 需要的文件需要的文件 程序：程序：SOP，如取样、标签、检验等如取样、标签、检验等 数据分析：如何使用数据数据分析：如何使用数据 接受标准接受标准 表格表格 附件：如附件：如BPR2022-6-1工作顺利50方案的确认方案的确认 应考虑的问题应考虑的问题 数据数据 提供表格提供表格 定光对数据的处理定光对数据的处理 笔记本笔记本 打印输出打印输出 计算机计算机 标识标识 存档存档2022-6-1工作顺利51方案的确认方案的确认 应考虑的问题应考虑的问题 统计学问题统计学问题 测
20、量能力测量能力 可信度水平可信度水平 能力指数能力指数 取样计划取样计划 可靠性可靠性 统计工艺控制统计工艺控制 回归分析回归分析 实验设计实验设计 绘图分析绘图分析2022-6-1工作顺利52验证报告验证报告 只报告事实只报告事实 所有数据可追溯所有数据可追溯 方案方案 批批 用品用品 设备设备 测试测试 转录数据，必须核实。转录数据，必须核实。2022-6-1工作顺利53验证报告验证报告 解释偏差解释偏差 OOS 意外结果意外结果 程序方面的偏差程序方面的偏差 方案偏差方案偏差 合适的人编写，所有相关部门审核，合适的人编写，所有相关部门审核，QA批准。批准。2022-6-1工作顺利54水系
21、统验证水系统验证 水：水： 至少：符合至少：符合WHO标准标准 适当的规格标准适当的规格标准2022-6-1工作顺利55水水 高纯水高纯水 文件文件 系统描述系统描述 书面的书面的 现行现行 正确正确 显示系统所有设备显示系统所有设备 原水点原水点 取样点取样点2022-6-1工作顺利56水水 高纯水高纯水 如果没有书面文件如果没有书面文件 没有对系统进行定义没有对系统进行定义 就无法进行验证就无法进行验证2022-6-1工作顺利57水水 高纯水高纯水 确认：第一阶段确认：第一阶段 操作参数操作参数 清洁清洁/消毒程序消毒程序 水系统操作水系统操作 所有支持系统系统就位所有支持系统系统就位20
22、22-6-1工作顺利58水水 高纯水高纯水 确认：第一阶段确认：第一阶段 取样取样 纯化后，每个步骤，每天取样纯化后，每个步骤，每天取样 每个使用点每个使用点 反映实际使用情况反映实际使用情况 2 4 周周2022-6-1工作顺利59水水 高纯水高纯水 确认：第二阶段确认：第二阶段 证明系统将持续生产出符合质量要求的水证明系统将持续生产出符合质量要求的水 取样时间：同第一阶段取样时间：同第一阶段2022-6-1工作顺利60水水 高纯水高纯水 第三阶段第三阶段 目的：证明水系统长时间按目的：证明水系统长时间按SOP运行，仍持运行，仍持续生产出符合质量要求的水；续生产出符合质量要求的水； 对验证期
23、间发生的变更应做出记录。对验证期间发生的变更应做出记录。2022-6-1工作顺利61水水 高纯水高纯水 第三阶段第三阶段 按照常规程序和频率按照常规程序和频率 WFI，样品应至少样品应至少 每天至少一个使用点每天至少一个使用点 每周包括所有的取样点每周包括所有的取样点2022-6-1工作顺利62水水 高纯水高纯水 第三阶段第三阶段 收集到一年的数据后，水系统的验证完成。收集到一年的数据后，水系统的验证完成。 ？再验证周期？再验证周期？2022-6-1工作顺利63美国美国21CFR211ProposedSubpart L验证验证 211.220 工艺验证工艺验证 211.222 方法验证方法验证
24、2022-6-1工作顺利64验证的维护验证的维护 FDA检查中检查中GMP常见问题常见问题 不充分的变更控制不充分的变更控制 不适当的验证或再验证不适当的验证或再验证 不充分的调查和纠偏不充分的调查和纠偏 清洁验证清洁验证/污染控制污染控制 产品放行令人怀疑产品放行令人怀疑 实验室测试或控制实验室测试或控制2022-6-1工作顺利65变更控制方面的问题变更控制方面的问题 未对偏差未对偏差/失败进行适当的调查失败进行适当的调查 未考虑是否需要验证未考虑是否需要验证 原材料控制不充分原材料控制不充分 SOP难理解或未执行难理解或未执行SOP2022-6-1工作顺利66变更变更 目前规定目前规定 由
25、合适的人起草由合适的人起草 质量管理部门审核批准质量管理部门审核批准 CFR拟修改的拟修改的 QCU审核并批准验证方案审核并批准验证方案 QCU负责对产品、工艺、设备或其它变更负责对产品、工艺、设备或其它变更进行审核，进行审核， 确定：确定： 是否需再验证是否需再验证 何时再验证何时再验证2022-6-1工作顺利67Review 对系统和工艺定期评估，确认其仍按有对系统和工艺定期评估，确认其仍按有效方式运行（效方式运行（ICH Q7A） 书面的变更程序：描述需要变更时，应书面的变更程序：描述需要变更时，应采取什么行动。采取什么行动。 Annual Product Review 查找趋势，是否未
26、知因素影响产品质量或系查找趋势，是否未知因素影响产品质量或系统统/工艺一致性工艺一致性2022-6-1工作顺利68变更变更 已计划的已计划的 未计划的未计划的2022-6-1工作顺利69未计划的变更未计划的变更变更变更产品停滞产品停滞(hold)技术审查技术审查产品放行产品放行产品审查产品审查拒绝产品拒绝产品2022-6-1工作顺利70已计划的变更已计划的变更- 应在应在SOP中定义中定义变更变更技术技术QA 对验证对验证建议建议 审查审查 审查审查 的影响的影响执行执行 否否 申报申报 否否 是是 是是再验证再验证批准批准申报申报2022-6-1工作顺利71如何识别是否需要变更如何识别是否需
27、要变更 产品审核产品审核 调查调查 建议建议 药典变动药典变动2022-6-1工作顺利72变更的范围变更的范围 起始物料起始物料 产品组分产品组分 工艺设备工艺设备 工艺环境（场所）工艺环境（场所） 生产方法生产方法 检验方法检验方法 其它：影响产品质量其它：影响产品质量/工艺重现性工艺重现性2022-6-1工作顺利73分析方法验证分析方法验证2022-6-1工作顺利74请定义：请定义： 验证验证 确认确认 证实证实 准确度准确度 精密度精密度 检测限检测限 定量限定量限 耐用性耐用性2022-6-1工作顺利75 分析方法分析方法 生物学方法生物学方法 物理学方法物理学方法 生化分析方法生化分
28、析方法 测试方法测试方法2022-6-1工作顺利76为什么要验证方法？为什么要验证方法？ 可信可信 适合既定目的适合既定目的2022-6-1工作顺利77为什么要验证方法？为什么要验证方法？ FDA否决新药否决新药NDA申请或仿制药申请申请或仿制药申请ANDA有有6项主要原因：项主要原因： 其中其中4项：项： 实验室数据的缺陷实验室数据的缺陷2022-6-1工作顺利78分析方法验证分析方法验证 方法种类方法种类 鉴别：确定身份鉴别：确定身份 杂质：定量或定性杂质：定量或定性 含量：主成份定量含量：主成份定量2022-6-1工作顺利794大缺陷领域：全球大缺陷领域：全球 API 验证验证 实验室控
29、制实验室控制 工艺控制工艺控制 记录记录 制剂制剂 实验室控制实验室控制 验证验证 记录记录 工艺控制工艺控制2022-6-1工作顺利80GMP：美国本土美国本土0 05 5101015152020252530301 1实 验 室 控 制实 验 室 控 制工 艺 验 证工 艺 验 证稳 定 性 实 验稳 定 性 实 验SOPsSOPs记 录记 录QAQA变 更 控 制变 更 控 制包 装包 装厂 房厂 房2022-6-1工作顺利812001年度海外检查年度海外检查公司类型公司类型API生产商生产商127API/制剂生产厂制剂生产厂31制剂生产厂制剂生产厂55辅料生产厂辅料生产厂1合同实验室合同
30、实验室22合同粉碎商合同粉碎商1合同灭菌商合同灭菌商1药品再包装商药品再包装商1药厂仓库药厂仓库0全部检查全部检查2392022-6-1工作顺利82实验室控制系统：实验室控制系统：7356.002 人员培训人员培训/确认确认 实验室运作有足够人员实验室运作有足够人员 充分的设备和设施满足使用充分的设备和设施满足使用 分析仪表和设备有校验和维护程序分析仪表和设备有校验和维护程序 计算机化的、或自动数据处理系统的验计算机化的、或自动数据处理系统的验证和安全性证和安全性2022-6-1工作顺利83实验室控制系统：实验室控制系统：7356.002 参考标准：来源、纯度和含量参考标准：来源、纯度和含量、
31、检验，检验，确认与官方参考标准等同确认与官方参考标准等同 色谱系统适应性的检查，如色谱系统适应性的检查，如GC、HPLC 规格、标准和有代表性的取样计划规格、标准和有代表性的取样计划2022-6-1工作顺利84实验室控制系统：实验室控制系统：7356.002 遵守书面的分析方法遵守书面的分析方法 验证验证/确认分析方法确认分析方法 日常运作中，有执行变更的控制系统日常运作中，有执行变更的控制系统 对正确的样本，按要求进行检验对正确的样本，按要求进行检验 对未预期差异调查：文件化对未预期差异调查：文件化2022-6-1工作顺利85实验室控制系统：实验室控制系统：7356.002 完整分析记录：基
32、于所有检验和综合结完整分析记录：基于所有检验和综合结果果 原始数据的质量和保存：图谱原始数据的质量和保存：图谱 结果总结与原始数据的相关性；出现的结果总结与原始数据的相关性；出现的未使用数据；未使用数据； 执行适当的执行适当的OOS程序，及时完成调查程序，及时完成调查2022-6-1工作顺利86实验室控制系统：实验室控制系统：7356.002 留样正确；考察的记录；留样正确；考察的记录； 稳定性实验计划；必须能够证明检验方稳定性实验计划；必须能够证明检验方法是否反映产品的稳定性。法是否反映产品的稳定性。2022-6-1工作顺利87实验室控制系统：实验室控制系统： 数年以前，数年以前， FDA检
33、查：不重视检验室检查：不重视检验室 自自1990年起，年起， 开始重视开始重视 微生物学专家微生物学专家 化学检验专家化学检验专家2022-6-1工作顺利88方法验证定义方法验证定义 拟修改的拟修改的21 CFR： 通过文件化的证明，建立高度保证，确信分通过文件化的证明，建立高度保证，确信分析方法得出的结果能够持续反映所测产品的析方法得出的结果能够持续反映所测产品的特性。特性。2022-6-1工作顺利89药典方法的验证药典方法的验证 21CFR：证实在实际环境下的适应性证实在实际环境下的适应性 Verification，but How？ 是验证还是证实？是验证还是证实？2022-6-1工作顺利
34、90药典方法的验证药典方法的验证 小范围的验证小范围的验证 准确度准确度 线性范围线性范围 精密度精密度 限度限度2022-6-1工作顺利91药典方法的验证药典方法的验证 验证和证实的区别验证和证实的区别 文件要求的程度不同文件要求的程度不同 分析员必须进行足够的实验，确保结果的可分析员必须进行足够的实验，确保结果的可信性。信性。 注意：药典方法是一种仲裁方法注意：药典方法是一种仲裁方法 在出现药品是否达标的纠纷时在出现药品是否达标的纠纷时2022-6-1工作顺利92分析方法验证分析方法验证 方法特性方法特性 ICH Accuracy 准确度准确度 Precision 精密度精密度 Repea
35、tability 重复性重复性 Intermediate 中间精密度中间精密度 Specificity 专属性专属性 Detection Limit 检测限检测限 Quantitation Limit 定量限定量限 Linearity 线性线性 Range 范围范围2022-6-1工作顺利93ICH指南指南类别类别鉴别鉴别杂质杂质含量含量定量定量定性定性准确度准确度精密度精密度 重复性重复性 中间精密度中间精密度专属性专属性检测限检测限定量限定量限线性线性范围范围2022-6-1工作顺利94分析方法验证分析方法验证 美国分类美国分类 I类：含量的定量类：含量的定量 II类：杂质的定性或定量类：
36、杂质的定性或定量 III类：性能特性确定，如溶解度类：性能特性确定，如溶解度 IV类：鉴别类：鉴别 USP方法特征：同方法特征：同ICH2022-6-1工作顺利95分析方法验证分析方法验证USP类别类别IIIIIIIV定量定量定性定性准确度准确度YesYes*No精密度精密度YesYesNoYesNo专属性专属性YesYesYes*Yes检测限检测限NoNoYes*No定量限定量限NoYesNo*No线性线性YesYesNo*No范围范围YesYes*No2022-6-1工作顺利96分析方法验证分析方法验证购买的物品到位购买的物品到位 IQ要求的设施到位要求的设施到位仪表开启仪表开启 OQ 系
37、统到位系统到位人员已培训人员已培训按预期运行按预期运行 运行一般程序运行一般程序 PQ运行特定程序运行特定程序2022-6-1工作顺利97分析方法验证分析方法验证 验证验证 方法方法 仪器仪器 溶剂溶剂 试剂试剂 和，人员和，人员2022-6-1工作顺利98分析方法验证：缺陷分析方法验证：缺陷 没有方法验证的系统没有方法验证的系统 公司公司 现场现场 没有充分的时间完成验证没有充分的时间完成验证/转移转移 开发部门和开发部门和QC部门之间沟通与合作不良部门之间沟通与合作不良2022-6-1工作顺利99分析方法验证：缺陷分析方法验证：缺陷 设备未校验设备未校验 IQ OQ 设备未列入校验程序设备
38、未列入校验程序 人员未确认：培训？人员未确认：培训？ QA 未审核未审核/批准验证方案批准验证方案2022-6-1工作顺利100分析方法验证：缺陷分析方法验证：缺陷 验证方案没有认可标准验证方案没有认可标准 方法验证没有包括在变更管理程序中方法验证没有包括在变更管理程序中 仪表变更仪表变更 方法变更方法变更2022-6-1工作顺利101分析方法验证：分析方法验证：药品开发和审核过程药品开发和审核过程临床前临床前 临床临床I 临床临床II 临床临床III FDA审核审核 3.5年年 2年年 3年年1年年提交提交IND提交提交NDA 批准批准2022-6-1工作顺利102分析方法验证分析方法验证
39、IND/I期：简要描述，不提交验证数据期：简要描述，不提交验证数据 准确度：达到目标准确度：达到目标 精密度：达到目标精密度：达到目标 在笔记本中记录在笔记本中记录 在备忘录中报告在备忘录中报告 在方案中在方案中 有限的有限的2022-6-1工作顺利103分析方法验证分析方法验证 IND/II期：期： 参考标准品参考标准品 FDA要求时，应有分析程序的完整描述和支要求时，应有分析程序的完整描述和支持性的验证数据持性的验证数据 方法：方法：stability indicating 在在SOP系统中系统中 详细说明详细说明 在变更控制程序中在变更控制程序中2022-6-1工作顺利104分析方法验证
40、分析方法验证 IND/II期：期： 准确度：达到目标准确度：达到目标 精密度：达到目标精密度：达到目标 线性：线性：75-125% 专属性专属性 辅料辅料 降解物降解物2022-6-1工作顺利105分析方法验证分析方法验证 IND/III期：验证期：验证2022-6-1工作顺利106分析方法验证分析方法验证 举例举例 准确度接受标准准确度接受标准 滴定：滴定：0.5 色谱：色谱：1%，（，（GC？）？） 生物：生物：10%2022-6-1工作顺利107分析方法验证分析方法验证 举例举例 精密度精密度 重现性：重现性： 实验室之间的精密度实验室之间的精密度/方法转移方法转移 中间精密度：中间精密
41、度： 实验室管理实验室管理/多个分析员多个分析员 重复性：重复性： 审阅官员关注审阅官员关注2022-6-1工作顺利108分析方法验证分析方法验证 举例举例 中间精密度中间精密度 Within one lab 多个分析员多个分析员 多台仪器多台仪器 一个实验室一个实验室 重现性重现性 Inter-lab, between labs 多个分析员多个分析员 多台仪器多台仪器 多个实验室多个实验室 扩大的时间范围扩大的时间范围2022-6-1工作顺利109分析方法验证分析方法验证 举例举例 重复性重复性 610个样品溶液个样品溶液 确定确定 平均值平均值 标准偏差标准偏差 相对标准偏差相对标准偏差2
42、022-6-1工作顺利110分析方法验证分析方法验证 举例举例 检测限：如何定义检测限：如何定义 3 3s/n 其他其他2022-6-1工作顺利111分析方法验证分析方法验证 举例举例 线性线性 每个点每个点3-10个样本个样本 3-7个点个点 线性回归：线性回归： 相关系数相关系数0.999？ 原点截距？原点截距？2022-6-1工作顺利112分析方法验证分析方法验证 举例举例 范围范围 分析物浓度上限和下限的间隔，在此之间分分析物浓度上限和下限的间隔，在此之间分析方法已证明：能够提供析方法已证明：能够提供适当适当的的 准确度准确度 精密度精密度 线性水平线性水平2022-6-1工作顺利11
43、3分析方法验证分析方法验证 举例举例 范围范围 IND：目标目标 NDA 目标目标25%，至少为标准的，至少为标准的20% 目标目标50% 取决于方法取决于方法 杂质：定量限至规格的杂质：定量限至规格的120%2022-6-1工作顺利114分析方法验证分析方法验证 举例举例 检测限检测限 0.01%范围范围 定量限定量限 0.05%范围范围2022-6-1工作顺利115分析方法验证分析方法验证 举例举例 耐用性耐用性 方法参数发生小的、有意的偏差，测试保持方法参数发生小的、有意的偏差，测试保持不受影响的能力。不受影响的能力。 反映日常运行的可信度反映日常运行的可信度2022-6-1工作顺利11
44、6分析方法验证分析方法验证 举例举例 专属性专属性 代表性图谱代表性图谱 表明分辨率表明分辨率 强迫降解与非降解样品的对比强迫降解与非降解样品的对比 PDA（photo diode array detection)综合分析主峰纯综合分析主峰纯度度2022-6-1工作顺利117分析方法验证举例分析方法验证举例 专属性专属性 Stability indicating，降解物质存在时，方法降解物质存在时，方法对活性成份的专属性对活性成份的专属性2022-6-1工作顺利118什么类型的方法需要验证什么类型的方法需要验证 定量定量 HPLC, GC, UV, TLC定性定性 定性定性 鉴别鉴别 物理检验
45、物理检验 崩解度崩解度 水分水分 熔点熔点2022-6-1工作顺利119系统适应性系统适应性 提供鉴别的基础（保留时间）提供鉴别的基础（保留时间） 外标证明准确度外标证明准确度 评估重现性的基础评估重现性的基础 证明方法专属性（峰对称性，拖尾因子，证明方法专属性（峰对称性，拖尾因子，理论塔板数）理论塔板数） 对于杂质：证明灵敏度对于杂质：证明灵敏度 检查系统适应性检查系统适应性2022-6-1工作顺利120色谱系统适应性色谱系统适应性 重复注射的重复注射的RSD 相邻峰之间的最小分辨率或最大拖尾因相邻峰之间的最小分辨率或最大拖尾因子子 理论塔板数或容量因子理论塔板数或容量因子 与标准品峰面积进
46、行对照与标准品峰面积进行对照2022-6-1工作顺利121仪器精密度仪器精密度 注射器注射器 积分仪积分仪2022-6-1工作顺利122仪器精密度仪器精密度: 分光光度计分光光度计 设备设备 加载加载 扫描扫描 空载空载 加载加载 扫描扫描 重复做重复做6次或更多次或更多 标准标准 最大吸收：重现性最大吸收：重现性1% 最大吸收波长最大吸收波长：1nm2022-6-1工作顺利123分析方法验证分析方法验证 问题举例问题举例 测试方法必须提供线性才是有效的吗？测试方法必须提供线性才是有效的吗？ 不，但必须意识到。不，但必须意识到。2022-6-1工作顺利124分析方法验证分析方法验证 问题举例问
47、题举例 色谱方法：系统适应性色谱方法：系统适应性 不是验证内容，而是日常工作不是验证内容，而是日常工作2022-6-1工作顺利125分析方法验证分析方法验证 文件系统文件系统 分析方法验证主计划分析方法验证主计划 技术目标技术目标 测试地点测试地点 技术选择技术选择 方法开发方法开发 文件文件 验证方案验证方案 验证验证2022-6-1工作顺利126分析方法验证分析方法验证 文件系统文件系统 SOP：应考虑的事宜应考虑的事宜 批准前批准前 背景背景 方法：详细描述方法：详细描述 设备确认设备确认 方案方案 批准批准 执行执行 执行方案执行方案 报告报告 批准批准2022-6-1工作顺利127偏
48、差偏差1：系统：系统 标准品标准品 标准到标准标准到标准 批号批号 特性特性 贮存贮存 发放发放 样品样品 取样取样 取样人取样人 样品存放样品存放 样品均一性样品均一性2022-6-1工作顺利128偏差偏差2：一台仪器，一名分析员一台仪器，一名分析员 标准品标准品 标准品溶液制备标准品溶液制备 称重称重 稀释稀释 使用仪器使用仪器 仪器操作仪器操作 仪器响应仪器响应 计算计算 样品样品 样品溶液制备样品溶液制备 称重称重 萃取萃取/反应反应 稀释稀释 使用仪器使用仪器 仪器操作仪器操作 仪器响应仪器响应 计算计算2022-6-1工作顺利129分析方法验证分析方法验证 可能的偏差可能的偏差 标
49、准标准/标准品溶液标准品溶液 样本样本/样品溶液样品溶液 仪器仪器 仪器使用过程仪器使用过程 数据表达数据表达 报告报告2022-6-1工作顺利130分析方法验证分析方法验证 文件系统文件系统 验证验证SOP格式格式 目的目的 范围范围 政策政策 验证要求验证要求 与现场、公司计划的关系与现场、公司计划的关系 参考文件参考文件2022-6-1工作顺利131分析方法验证分析方法验证 文件系统文件系统 方法验证方法验证SOP：应描述的内容应描述的内容 定义定义 指南指南 检测限检测限3 S/N 强制条件强制条件 准确度期望准确度期望 精密度期望精密度期望 方法转移的接受标准方法转移的接受标准202
50、2-6-1工作顺利132分析方法验证分析方法验证 文件系统文件系统 方法验证方法验证SOP：应描述的内容应描述的内容 设备确认设备确认 验证计划验证计划 方案：公司应统一方案：公司应统一 需要需要 格式格式 方案执行方案执行 数据数据2022-6-1工作顺利133分析方法验证分析方法验证 文件系统文件系统 方法验证方法验证SOP：应描述的内容应描述的内容 报告报告 内容内容 格式格式 总结报告总结报告 QA审核和批准审核和批准 存档存档2022-6-1工作顺利134分析方法验证分析方法验证 文件系统文件系统 常见问题常见问题 收集收集/鉴定原始数据鉴定原始数据 笔记本笔记本 工作表工作表 计算
