1、1第一节第一节 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范第二节第二节 GMP认证管理认证管理2第一节第一节 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范GMP: Good Manufacturing Practice3原原.辅料辅料投料投料制粒制粒. .干燥干燥整粒整粒胶囊填充胶囊填充.抛光抛光采购：采购：供应商资质供应商资质批准文号批准文号质量标准质量标准供货批次检验报告书供货批次检验报告书装瓶装瓶外包装外包装投料前检验投料前检验投料复核投料复核入库入库中间产品检验：中间产品检验：水分水分.粒度粒度.含量等含量等成品检验成品检验中间产品检验：中间产品检验：装量、卫生学等装量、卫生学等洁净区洁净区
2、适宜的储存条件适宜的储存条件设设备备41. 产品的质量与什么因素相关？产品的质量与什么因素相关？2. 产品的质量是生产出来的还是检验出来的？产品的质量是生产出来的还是检验出来的？5人人 机机 物物 法法 环环药品生产质量管理包含：药品生产质量管理包含：原辅料采购原辅料采购成品仓储成品仓储全过程的管理全过程的管理6药品生产质量管理的基本理念是：药品生产质量管理的基本理念是：1. 药品的质量是药品的质量是设计设计和和生产生产出来的，不是检验出来的。出来的，不是检验出来的。2. 药品生产质量管理是对生产全过程的管理。药品生产质量管理是对生产全过程的管理。7旧版旧版新版新版备注备注修订时间修订时间19
3、98年年2010年年新旧版本新旧版本过渡期过渡期5年年实施时间实施时间l999年年7月月1日日 2011年年3月月1日日内容内容14章章 88条条14章章 313条条8第一章第一章 总则总则第二章第二章 机构与人员机构与人员 第三章第三章 厂房与设施厂房与设施第四章第四章 设备设备 第五章第五章 物料物料 第六章第六章 卫生卫生第七章第七章 验证验证第八章第八章 文件文件 第九章第九章 生产管理生产管理 第十章第十章 质量管理质量管理 第十一章第十一章 产品销售与收回产品销售与收回 第十二章第十二章 投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告 第十三章第十三章 自自 检检第十四章第十四章 附附 则则
4、 91011原原.辅料辅料投料投料制粒制粒. .干燥干燥整粒整粒胶囊填充胶囊填充.抛光抛光采购：采购：供应商资质供应商资质批准文号批准文号质量标准质量标准供货批次检验报告书供货批次检验报告书装瓶装瓶外包装外包装投料前检验投料前检验投料复核投料复核入库入库中间产品检验：中间产品检验：水分水分.粒度粒度.含量等含量等成品检验成品检验中间产品检验：中间产品检验：装量、卫生学等装量、卫生学等洁净区洁净区适宜的储存条件适宜的储存条件设备设备涉及人员主要分涉及人员主要分为几类？为几类？12从以上的生产全过程可见，制药企业的人员构成从以上的生产全过程可见，制药企业的人员构成主要分为以下几类：主要分为以下几类
5、：1.生产：生产及管理人员生产：生产及管理人员2.质量：质量控制及质量检验人员质量：质量控制及质量检验人员3.设备：维护人员（通常从属于生产人员）设备：维护人员（通常从属于生产人员）思考：生产和质量管理人员的职责分别是什么？思考：生产和质量管理人员的职责分别是什么？ 他们之间的关系是什么？他们之间的关系是什么？ 生产和质量管理人员可以兼任吗？生产和质量管理人员可以兼任吗？13一、应建立生产和质量管理机构；一、应建立生产和质量管理机构；二、机构和人员的职责必须以文件形式明确规定；二、机构和人员的职责必须以文件形式明确规定；三、三、人员要求：人员要求：14总经理总经理xxxxxx质量部质量部xxx
6、xxx副总经理副总经理xxxxxx生产部生产部xxxxxx办公室办公室xxxxxx财务部财务部xxxxxx销售部销售部xxxxxx物料部物料部xxxxxx质量控制质量控制xxxxxx质量保证质量保证xxxxxx生产车间生产车间xxxxxx维修车间维修车间xxxxxx质监员质监员xxxxxx档案管理员档案管理员xxxxxx生成和质生成和质量负责人量负责人不可兼任不可兼任15部门：部门：1.质管部工作职能质管部工作职能2.生产部工作职能生产部工作职能3.物料部工作职能物料部工作职能4.销售部工作职能销售部工作职能5.财务部工作职能财务部工作职能6.办公室工作职能办公室工作职能人员：人员：1.质管部
7、经理工作职能质管部经理工作职能2.质管部质量控制岗位工作职能质管部质量控制岗位工作职能3.质管部质量保证岗位工作职能质管部质量保证岗位工作职能4.质管部质量档案管理岗位工作质管部质量档案管理岗位工作职能职能16三、三、人员要求：人员要求： 上述机构负责人的学历和技术背景（生产和质量管上述机构负责人的学历和技术背景（生产和质量管理相关经验）理相关经验） 重视人员的专业技术培训重视人员的专业技术培训（取得技能证书）（取得技能证书）生成和质生成和质量负责人量负责人不可兼任不可兼任17药品生产的厂房与设施是实施药品药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉
8、污染、条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、避免差错，并便于清洁及日常维护。避免差错，并便于清洁及日常维护。 18一、总体要求：环境整洁一、总体要求：环境整洁1. 生产区的地面、路面、运输不应对药品生产造成生产区的地面、路面、运输不应对药品生产造成污染。（重点：人物分流、地面无露土）污染。（重点：人物分流、地面无露土）19202.将厂区按建筑物的使用性质进行分类布置（生产将厂区按建筑物的使用性质进行分类布置（生产区、行政区、辅助区、生活区分区划分）区、行政区、辅助区、生活区分区划分） 。2122二、生产厂房的要求：二、生产厂房的要求：1. 按工艺流程和洁净级别合理布局按工艺流程和洁净级
9、别合理布局23按工艺流程合理布局按工艺流程合理布局原原.辅料辅料投料投料制粒制粒. .干燥干燥整粒整粒胶囊填充胶囊填充.抛光抛光装瓶装瓶外包装外包装入库入库24洁净生产区：制剂过程中药物暴露的制造环境洁净生产区：制剂过程中药物暴露的制造环境 原料药生产过程中，关键工序药物暴原料药生产过程中，关键工序药物暴露的制造环境露的制造环境一般生产区：非药物暴露的制造环境一般生产区：非药物暴露的制造环境 原料药生产过程中的部分工序原料药生产过程中的部分工序 中药前处理的部分工序中药前处理的部分工序252627282930洁净度级别洁净度级别尘粒最大允许数尘粒最大允许数/ /立方米立方米微生物最大允许数微生
10、物最大允许数0.5um0.5um5um5um浮游菌浮游菌/ /立方米立方米沉降菌沉降菌/ /皿皿100100级级3,5003,5000 05 51 110,00010,000级级350,000350,0002,0002,0001001003 3100,000100,000级级3,500,0003,500,00020,00020,0005005001010300,000300,000级级10,500,00010,500,00060,00060,000100010001515照度照度300lx湿度湿度4565%温度温度18-26静压差静压差洁净区与室外：洁净区与室外：10Pa;不同洁净区之间：不同
11、洁净区之间：5Pa313.3.各种不同产品对生产环境的空气洁净度级别要求：各种不同产品对生产环境的空气洁净度级别要求：见见GMPGMP附录附录32如：非菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：如：非菌药品生产环境的空气洁净度级别要求： 300,000级：级： 最终灭菌口服液体药品的暴露工序；最终灭菌口服液体药品的暴露工序； 口服固体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序； 表皮外用药品暴露工序；表皮外用药品暴露工序； 直肠用药的暴露工序。直肠用药的暴露工序。 直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。净度级别应与其药品生产环
12、境相同。33思考：思考：a. 哪些工序属于暴露过程？哪些工序属于暴露过程？b. 洁净区的洁净级别应为多少？洁净区的洁净级别应为多少？c.生产瓶子的最后处理程序的洁生产瓶子的最后处理程序的洁净级别应为多少？净级别应为多少？原原.辅料辅料投料投料制粒制粒. .干燥干燥整粒整粒胶囊填充胶囊填充.抛光抛光装瓶装瓶外包装外包装入库入库传递窗传递窗胶囊生产工艺流程图：胶囊生产工艺流程图：344.特殊要求：特殊要求： 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成
13、的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。 青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压相对负压，排，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；远离其他空气净化系统的进风口； 生产生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；生产区严格分开；35如
14、何形成负压？如何检测？（压差计）如何形成负压？如何检测？（压差计）出风口出风口回风口回风口364.特殊要求：特殊要求： 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；设备； 特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；用同一生产设施和设备； 37设备的设计和安装应有利于避免交叉污染、避设备的设计和安装应有利于避免交叉污染、避
15、免差错并便于清洁及日常维护。免差错并便于清洁及日常维护。 38比较一下，两者有什么不一样？比较一下，两者有什么不一样？391. 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。及必要时进行的消毒或灭菌。2. 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。程，并保存相应的操作记录。401.物料的概念：药
16、品生产所用物料包括：物料的概念：药品生产所用物料包括：原料、原料、辅料、包装材料辅料、包装材料等。等。41原原.辅料辅料投料投料制粒制粒. .干燥干燥整粒整粒胶囊填充胶囊填充.抛光抛光装瓶装瓶外包装外包装入库入库传递窗传递窗什么是物料？什么是物料？哪些环节涉及哪些物料？哪些环节涉及哪些物料？原料、辅料原料、辅料包装材料包装材料(瓶子瓶子)标签、说明书、纸箱标签、说明书、纸箱物料管理：物料管理：标准标准采购采购储存储存使用使用422.2.物料的标准：符合药用标准物料的标准：符合药用标准3.3.物料的采购和储存：物料的采购和储存：采购：合格供应商采购：合格供应商储存：储存条件（主要：温湿度）；储存
17、时间储存：储存条件（主要：温湿度）；储存时间使用：遵循使用：遵循“先进先出先进先出”原则，接近有效期的物原则，接近有效期的物料需及时复检，不使用超过有效期的物料。料需及时复检，不使用超过有效期的物料。 434.标签，说明书的设计和使用：标签，说明书的设计和使用：设计：对标签、说明书的设计要求；设计：对标签、说明书的设计要求；(涉及哪些管理涉及哪些管理要求？要求？)使用：标签、说明书计数发放；用剩销毁；使用：标签、说明书计数发放；用剩销毁；5.物料管理系统应具有可追溯性，从原料批号可查到物料管理系统应具有可追溯性，从原料批号可查到成品客户，从客户投诉可查到其原因与生产过程的成品客户，从客户投诉可
18、查到其原因与生产过程的偏差是否相关；偏差是否相关； 44卫生是防止和消除药品在生产过程中遭受污染的重要措卫生是防止和消除药品在生产过程中遭受污染的重要措施，卫生涉及环境、人员、厂房、设备、仪器、物料、容器、施，卫生涉及环境、人员、厂房、设备、仪器、物料、容器、清洁剂、消毒剂、洁具和工艺过程等各个方面。应制订各种清洁剂、消毒剂、洁具和工艺过程等各个方面。应制订各种书面规程，确保药品生产全过程处于良好的卫生状态。书面规程，确保药品生产全过程处于良好的卫生状态。 1.生产工艺卫生：生产工艺卫生：合理设置洁净区防止污染合理设置洁净区防止污染生产区不得放置个人物品生产区不得放置个人物品严格控制进入洁净区
19、的人员的数量严格控制进入洁净区的人员的数量防止污染防止污染452.人员卫生：人员卫生：每年体检一次每年体检一次生产时不得佩戴饰物生产时不得佩戴饰物工作服的选材、式样与空气洁净度要求相一致工作服的选材、式样与空气洁净度要求相一致46比较两种工作服比较两种工作服471.验证概念：验证是指证明任何程序、生产过程、验证概念：验证是指证明任何程序、生产过程、设备、物料活动或系统确实能达到预设备、物料活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。期结果的有文件证明的一系列活动。2.验证范围：生产工艺，关键设备，厂房设施，物验证范围：生产工艺，关键设备，厂房设施，物料等。料等。48实施实施GMP必须
20、有良好的文件系统。必须有良好的文件系统。文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。有可追溯性。企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。操作规程以及各种记录。49文件管理的要求：文件管理的要求：1.把要做的事写下来把要做的事写下来2.按照写下来的方法、程序做事按照写下来的方法、程序做事3.把所做的事记录下来把所做的事记录下来4.文件的制定、修改、废除需按规定进行文件的制定、修改、废除需按规定进行50
21、1. 按照按照生产工艺规程生产工艺规程操作操作2. 每一步操作都要有人复核每一步操作都要有人复核3. 每完成一个关键工序要计算每完成一个关键工序要计算物料平衡物料平衡4. 每批产品要编制每批产品要编制生产批号生产批号5. 每完成一批产品生产要进行清场每完成一批产品生产要进行清场6. 不同品种、规格的产品不能在同一生产区同时进行不同品种、规格的产品不能在同一生产区同时进行7. 把操作过程记录下来把操作过程记录下来8. 工艺用水工艺用水管理管理防止差错防止差错便于追溯和售后管理便于追溯和售后管理防止防止交叉交叉污染污染便于追溯和复核便于追溯和复核工艺用水按原料管理工艺用水按原料管理51生产工艺规程
22、：生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。52物料平衡：物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。的正常偏差。53批号：批号：用于识别用于识别批批的一组数字或字母加数字。的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。用以追溯和审查该批药品的生产历史。
23、 54工艺用水：工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。饮用水、纯化水、注射用水。纯化水：纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。55质量管理部门独立于生产管理部门，这是质量管理部门独立于生产管理部门，这是GMP的基本原则。的基本原则。质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面。文件、物料或产品审核批准放行等方面。物料或产品未经质量管理部门认定合
24、格前不得物料或产品未经质量管理部门认定合格前不得发放使用或投放市场。发放使用或投放市场。 56质量管理部门：质量管理部门： 质量管理质量管理QA（应具有质量监督能力，负责（应具有质量监督能力，负责生产过程的质量监控，供应商审核，包装生产过程的质量监控，供应商审核，包装设计审核等）设计审核等） 质量检验质量检验QC（应具有相应的检验能力，负（应具有相应的检验能力，负责产品的质量检验）责产品的质量检验）57药品销售必须列入管理系统，使销售记录具有可药品销售必须列入管理系统，使销售记录具有可追溯性，必要时能追查并及时收回已售出的药品。追溯性，必要时能追查并及时收回已售出的药品。药品退货、收回及处理均
25、应遵循经批准的规程。药品退货、收回及处理均应遵循经批准的规程。产品的销售产品的销售产品的回收产品的回收要有记录，记录需完整要有记录，记录需完整58应有用户投诉调查处理以及产品潜在质量问题应有用户投诉调查处理以及产品潜在质量问题查处的书面规程。查处的书面规程。应有迅速、有效地从市场撤回有质量问题或怀应有迅速、有效地从市场撤回有质量问题或怀疑有质量问题产品的系统。疑有质量问题产品的系统。应指定专门机构人员，建立相关规程，负责应指定专门机构人员，建立相关规程，负责药品质量的投诉和药品不良反应的监察和报告。药品质量的投诉和药品不良反应的监察和报告。 59负责部门：质量管理部负责部门：质量管理部工作要点
26、：对用户的投诉和不良反应报告要详细记工作要点：对用户的投诉和不良反应报告要详细记录，及时处理。录，及时处理。 不良反应：不良反应： 重大质量问题：重大质量问题： 报告给食药监局报告给食药监局60自检是检查、评估企业是否符合自检是检查、评估企业是否符合GMP的手段，也是的手段，也是提高提高GMP实施水平的重要方法。实施水平的重要方法。自检应定期进行，自检中发现的缺陷项应制订整改自检应定期进行，自检中发现的缺陷项应制订整改计划进行整改。计划进行整改。 1.依据本规范自检依据本规范自检2.自检后形成文字报告（内容：自检结果，评价结论，自检后形成文字报告（内容：自检结果，评价结论，改进措施和建议）改进
27、措施和建议）61如：如： 根据根据药品药品GMP检查指南检查指南 第第5601条：条： 药品生产人员是药品生产人员是否有健康档案，直接接触药品的生产人员是否每年至少体否有健康档案，直接接触药品的生产人员是否每年至少体检一次。检一次。自检：自检： 存在问题：本年度体检时，存在问题：本年度体检时，xxx 等因出差没有参加体检。等因出差没有参加体检。 整改措施：马上组织有关人员参加体检。整改措施：马上组织有关人员参加体检。 责任部门：公司办公室责任部门：公司办公室 完成时间：完成时间：x年年x月月x日日62下列用语的含义是：下列用语的含义是： 1.物料：物料：2.批号：批号：3.待验：待验：4.批生
28、产记录：批生产记录：5.物料平衡：物料平衡：6. 标准操作规程：标准操作规程：7. 工艺用水：工艺用水：8. 纯化水：纯化水：9. 洁净室洁净室(区区)：10. 验证：验证：63认证性质：强制性认证认证性质：强制性认证认证范围：软件、硬件、安全、卫生、环保等认证范围：软件、硬件、安全、卫生、环保等64一、认证组织：国家和省级一、认证组织：国家和省级FDASFDA- 制定制定GMP 制定制定GMP认证检查评定标准认证检查评定标准 设立设立GMP认证检查员库认证检查员库 部分企业的认证工作部分企业的认证工作 65国家国家FDA省级省级FDA1.注射剂、放射性药品、规定注射剂、放射性药品、规定的生物
29、制品的认证的生物制品的认证1.注射剂、放射性药品、规定注射剂、放射性药品、规定的生物制品认证的的生物制品认证的初审初审2.上述剂型以外的其他药品的上述剂型以外的其他药品的GMP认证认证3.辖区内辖区内GMP认证的日常监认证的日常监督和跟踪检查督和跟踪检查2.进口药品的进口药品的GMP认证认证3.国际药品贸易中药品国际药品贸易中药品GMP互认工作互认工作66二、二、GMP认证的主要程序认证的主要程序 1. 申请（注意老厂与新厂申请的区别申请（注意老厂与新厂申请的区别 ）2. 资料审查资料审查3. 现场审查（药品现场审查（药品GMP检查指南检查指南 ）4. 审批发证审批发证(三种三种-颁证、限期整改、不通过颁证、限期整改、不通过)67申请程序：申请程序：http:/68资料审查：资料审查：封面：封面：6912每项资料设立封页，写上资料编号和资料名称；每项资料设立封页，写上资料编号和资料名称；资料编号和资料名称要与办事指南上的要求一致。资料编号和资料名称要与办事指南上的要求一致。70每项资料首页每项资料首页的右上侧贴上标的右上侧贴上标识，便于查找。识，便于查找。2171三、三、GMP认证的监督管理认证的监督管理 跟踪检查：一年一次跟踪检查：一年一次 飞行检查：飞行检查：
