1、药物制剂的设计药物制剂的设计张娜张娜药剂教研室药剂教研室Main Contentsn第一节 给药途径对制剂质量的要求n第二节 药物的理化性质n第三节 药物制剂处方前的研究n第四节 药物制剂的设计原则安全性，有效性，安全性，有效性，稳定性，顺应性稳定性，顺应性第一节 临床给药途径对剂型的要求n设计和发展药物剂型的目的是为了满足临床治疗和预防疾病的需要；n针对疾病的种类和特点，需要有不同的给药途径，也就需要相应的剂型和制剂。n一种药物可制成多种不同的剂型，适合于不同使用目的，满足多种给药途径需要；n不同给药途径，不同剂型及制剂的体内过程不同，对药物作用的快慢、作用的强弱以及毒副作用等可以产生很大差
2、别；uchemistsubiologistsumolecular geneticistsudrug metabolistsupharmacistsucliniciansustatisticiansupatentsumarketing/salesuand many more!6Drug Discovery and Development Process05679121315Drug Discovery TimelineWhy do these NCEs fail?n39% - poor pharmacokinetic propertiesn29% - lack of clinical effic
3、acyCox 2 inhibitorsDoes it improve enough on current drugs to result in patient usage?n21% - toxicity/side effectsnMost of the cost accrues in clinical trial.Efficient delivery requires multiple stepsTransport or targetingPK and effectconcentrationtimeNo efficacy(below MEC)Toxic(above MTC)Formulatio
4、nAdministrationChemistry to improve drug performancenSynthetic pathwaynCost/scalability nStructure/function relationshipActivitySolubilityPermeabilitySelectivityStabilitynNovelty/patentability Note: A compound can look exceptional in vitro and be worthless in vivo!给药途径对制剂质量的要求n口服给药口服给药n注射给药注射给药n皮肤给药
5、皮肤给药n粘膜及腔道给药粘膜及腔道给药1.口服给药是最常见、病人最易接受的给药途径；口服给药是最常见、病人最易接受的给药途径；方便病人自行给药；方便病人自行给药；2.片剂、胶囊剂等是工业化程度高，制剂质量好，片剂、胶囊剂等是工业化程度高，制剂质量好，成本低；但体积较大时吞服不易；成本低；但体积较大时吞服不易；3.药物在胃肠道的吸收是口服制剂的最大问题，药物在胃肠道的吸收是口服制剂的最大问题，有些药物因胃肠道首过效应不能口服给药；有些药物因胃肠道首过效应不能口服给药；4.生理因素、饮食习惯等影响药物口服吸收；生理因素、饮食习惯等影响药物口服吸收；1.注射给药药物生物利用度高，静脉给药不存在吸注射
6、给药药物生物利用度高，静脉给药不存在吸收过程收过程 ；生物利用度；生物利用度100；2.剂量准确，起效迅速，可用于临床急救；但一般剂量准确，起效迅速，可用于临床急救；但一般病人无法自行给药；有注射疼痛；病人无法自行给药；有注射疼痛；3.制剂质量要求高，如静脉注射剂要求无菌无热原；制剂质量要求高，如静脉注射剂要求无菌无热原；生产工艺复杂，成本高；生产工艺复杂，成本高；1.皮肤给药方便安全，多用于局部给药局部起效；皮肤给药方便安全，多用于局部给药局部起效；2.新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮肤对药物吸收有较强的屏障作用；肤对药物吸收有较强的屏障作用；
7、3.皮肤用制剂要求对皮肤无刺激性；不影响皮肤皮肤用制剂要求对皮肤无刺激性；不影响皮肤正常功能；正常功能；1.粘膜及腔道给药多用于局部给药局部起效；粘膜及腔道给药多用于局部给药局部起效；亦有新型给药系统亦有新型给药系统可局部给药全身起效；但存可局部给药全身起效；但存在吸收问题；在吸收问题；2.粘膜及腔道组织柔嫩，粘膜及腔道组织柔嫩，用药面积小，不适合用药面积小，不适合大剂量药物长期应用；大剂量药物长期应用；3.剂型设计应考虑用药部位特点，便于用药；剂型设计应考虑用药部位特点，便于用药；Evaluation of factors affecting oral bioavailability第二节
8、药物的理化性质n原料药某些理化性质可能对制剂质量及制原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括：剂生产造成影响，包括：n原料药的色泽、嗅味、原料药的色泽、嗅味、pH值、值、pka、n粒度、晶型、比旋度、光学异构体、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、n熔点、水分、溶解度、油熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、水分配系数、n溶剂化溶剂化/或水合状态等，或水合状态等，n以及原料药在固态和以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。热、湿、氧等条件下的稳定性情况。n因此，建议根据剂型的特点因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药及药品给药
9、途径，对原料药有关有关关键理化性质关键理化性质进行了解，进行了解，并通过试验考察其对制剂的并通过试验考察其对制剂的影响。影响。n原料药理化性质、生物学性原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。以为处方设计提供依据。一 药物的溶解度与pKa1.药物的溶解度药物的溶解度n溶解度常用一定温度下溶解度常用一定温度下 100g 溶剂中溶剂中 ( 或或 100g 溶溶液或液或100ml 溶液溶液 ) 溶解溶质的最大克数来表示。溶解溶质的最大克数来表示。n例如咖啡因在例如咖啡因在 20 水溶液中溶解度为水溶液中溶解度为 1.46%, 即即表示在表示在 l
10、00ml 水中溶解水中溶解 1.46g 咖啡因时溶液达到咖啡因时溶液达到饱和。饱和。溶解度的表示溶溶质质 溶溶剂剂 溶溶解解状状态态 溶溶解解度度 1 g (ml ) 1 ml 溶溶解解 极极易易溶溶解解 1 g (ml ) 1ml 溶溶剂剂10ml 溶溶解解 易易溶溶 1 g (ml ) 10ml溶溶剂剂 30ml 溶溶解解 溶溶解解 1 g (ml ) 30ml 溶溶剂剂100ml 溶溶解解 略略溶溶 1 g (ml ) 100ml溶溶剂剂 1000ml 溶溶解解 微微溶溶 1 g (ml ) 1000ml溶溶剂剂 10000ml 溶溶解解 极极微微溶溶解解 1 g (ml ) 10000
11、ml 不不能能溶溶解解 几几乎乎不不溶溶或或不不溶溶 n溶解度是药物剂型设计时必须考虑的重要溶解度是药物剂型设计时必须考虑的重要参数，由于药物的吸收与溶解度密切相关参数，由于药物的吸收与溶解度密切相关n当药物溶解度在当药物溶解度在微溶（微溶（1：1001000）以以下时，药物即易出现吸收问题。下时，药物即易出现吸收问题。 1（10mg/ml）表观溶解度（表观溶解度（apparent solubilityapparent solubility）2. 2. 药物的药物的pKapKa 值值n很多药物是在水中可解离的弱碱或弱酸，很多药物是在水中可解离的弱碱或弱酸，n它们的溶解度受溶剂系统及其它们的溶解
12、度受溶剂系统及其pH的影响。的影响。n分别测定药物在酸性或碱性溶液中的溶解分别测定药物在酸性或碱性溶液中的溶解度可计算该药物的解离常数即度可计算该药物的解离常数即pKa 值。值。药物的解离常数药物的解离常数npkapka 值是表示药物酸碱性的重要指标值是表示药物酸碱性的重要指标 , , 它它实际上是指碱的共轭酸的实际上是指碱的共轭酸的 pkapka 值值 , , 因为因为共轭酸的酸性弱共轭酸的酸性弱 , , 其共轭碱的碱性强其共轭碱的碱性强 , , 所以所以 pkapka 值越大值越大 , , 碱性越强。碱性越强。n药物的酸碱强度按药物的酸碱强度按 pkapka 值可分为四级。值可分为四级。药
13、物的酸碱强度药物的酸碱强度pkapka酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度2强酸强酸极弱碱极弱碱27中强酸中强酸弱碱弱碱712弱酸弱酸中强碱中强碱12极弱酸极弱酸强碱强碱n药物的药物的pKa和溶液的和溶液的pH与药物溶解度之间的关系与药物溶解度之间的关系可用可用Henderson-Hasselbalch方程式表示：方程式表示：n对弱酸：对弱酸：n对弱碱：对弱碱：)/log(iuaCCpHpK)/log(uiaCCpHpK式中，式中，Ci ， Cu 分别表示未解离型和解离型药物的浓度。分别表示未解离型和解离型药物的浓度。n设溶液中药物的总浓度为设溶液中药物的总浓度为S，未解离药物浓，未解离药物浓度为
14、度为S0， 则解离药物浓度为（则解离药物浓度为（S S0），）， Henderson-Hasselbalch方程式可表示为：方程式可表示为：n对弱酸：对弱酸：n pH = pKa + lg (S S0) / S0n对弱碱：对弱碱：n pH = pKa + lg S0/ (S S0)n可以看出，在水中难溶的弱碱性药物，可以看出，在水中难溶的弱碱性药物，pH减小一个单位，即可引起表观溶解度减小一个单位，即可引起表观溶解度近近10倍的增加；倍的增加；n同样，在水中难溶的弱酸性药物，同样，在水中难溶的弱酸性药物，pH增增加一个单位，表观溶解度亦可增加近加一个单位，表观溶解度亦可增加近10倍；倍；溶液溶
15、液pHpH对药物解离度的影响对药物解离度的影响 n弱酸性药物在碱性条件下有更大的溶解度，弱酸性药物在碱性条件下有更大的溶解度，n弱碱药物在酸性条件下有更大的溶解度弱碱药物在酸性条件下有更大的溶解度，n两性离子型药物在远离等电点的酸性或碱两性离子型药物在远离等电点的酸性或碱性条件下有更大的溶解度。性条件下有更大的溶解度。调节调节pH值值pH分配假分配假说说生物碱透过无损角膜原理示意图生物碱透过无损角膜原理示意图 二二 药物的分配系数药物的分配系数n1. 分配系数的定义和测定n分配系数（partition coefficient）是指药物在两个不相混溶的溶剂中溶解并达到平衡时浓度的比值。nP =
16、药物在溶剂药物在溶剂1中的浓度中的浓度 / 药物在溶剂药物在溶剂2中的浓度中的浓度n若其中一相是水，则测定的分配系数又称油/水分配系数。n体外测定油水分配系数，是为了模拟生物体内药体外测定油水分配系数，是为了模拟生物体内药物在水相和生物相之间的分配情况。物在水相和生物相之间的分配情况。n许多有机溶剂曾被用来模拟生物相，如氯仿、橄许多有机溶剂曾被用来模拟生物相，如氯仿、橄榄油和正辛醇等，鉴于正辛醇的结构和理化性质榄油和正辛醇等，鉴于正辛醇的结构和理化性质的特点，更近似生物相，目前认为，的特点，更近似生物相，目前认为，正辛醇水正辛醇水是一种良好的模拟系统，被广泛采用是一种良好的模拟系统，被广泛采用
17、。n测定油水分配系数的经典方法是摇瓶法，近年来测定油水分配系数的经典方法是摇瓶法，近年来多采用色谱法，如高效液相色谱法，也有用同位多采用色谱法，如高效液相色谱法，也有用同位素标记法。素标记法。 油油/ /水分配系数的测定水分配系数的测定n1. 量取体积分别为V1和V2的药物饱和水溶液和不相混溶的有机溶剂（正辛醇）；n2. 在恒定温度下振摇至达平衡；n3. 测定实验前后水相中药物浓度C0及C1；n4. 按照下式计算：nP = (C0 C1) V1 / C1 V2n式中，P 油水分配系数；n C0 药物饱和水溶液中药物浓度；nC1 达平衡时水相药物浓度；nV1药物饱和水溶液体积；nV2 油相体积解
18、离常数解离常数/油水分配系数油水分配系数(pKa/LogP)测定仪系列产品测定仪系列产品全自动全自动GLpKa（Sirius-GLpKa） pH分配假分配假说说油/水分配系数的意义n药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性和脂溶性有关。也即和油水药物的水溶性和脂溶性有关。也即和油水分配系数有关。分配系数有关。n药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而水溶性才有利于药物在体液内生物膜，而水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适
19、当的油水生药物效应，所以药物需要有适当的油水分配系数。分配系数。三、药物的多晶性n同质多晶现象：一种物质能形成两种以上的晶体结构，称为多晶型，药物的多晶型现象相当普遍。n据统计，种甾族化合物中67%具有多晶型，种磺胺类药物中具有多晶型，种巴比妥类中具有多晶型。 n同质异晶体不仅同质异晶体不仅物理性质不同，生物利用度和生物理性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异物活性也往往有明显的差异。n无味氯霉素（氯霉素的棕榈酸酯）本身无效，在无味氯霉素（氯霉素的棕榈酸酯）本身无效，在体内经酯酶水解，释放出氯霉素。型在水中的体内经酯酶水解，释放出氯霉素。型在水中的溶解度小，难被酯酶水解，为溶解度小，
20、难被酯酶水解，为“非活性型非活性型”，n型的溶解速率比型快得多，易被酯酶水解，型的溶解速率比型快得多，易被酯酶水解，为为“活性型活性型”，人服用后氯霉素的血药浓度型，人服用后氯霉素的血药浓度型明显高于型。明显高于型。 晶型的意义晶型的意义n难溶性药物制剂的晶型选择特别重要；n混悬剂、乳剂、软膏剂中药物晶型选择不当，会造成活性成分不均匀分布，以致产生砂砾、沉淀、颗粒长大、剂型破坏等严重现象，用不适当的晶型配制的醋酸可的松混悬液，可导致结块。 多晶型药物的理化性质多晶型药物的理化性质n晶格能差异晶格能差异熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁
21、不同晶型理化性质西米替丁不同晶型理化性质n表面自由能表面自由能结晶间颗粒的结合力不同流动性、可压性差异（见下表）晶 型表 面自 由 能流 动 性变 形 性聚 结 性亚 稳 定 和不 稳 定 型高差好稳 定 型低好差n多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：改变。如：a）软膏剂中的结晶的变化和形成）软膏剂中的结晶的变化和形成b）混悬剂结晶的长大和转型）混悬剂结晶的长大和转型c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出d）固体制备工艺、条件可影响药物晶
22、型的改变）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）举例：n无味氯霉素湿颗粒在无味氯霉素湿颗粒在80以上干燥形成无效型（以上干燥形成无效型（A型）型）n胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）速效和长效速效和长效n氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）n无定型青霉素无定型青霉素G稳定性较结晶型差稳定性较结晶型差n那格列奈不同结晶那格列奈不同结晶粉体粘性、流动性差异粉体粘性、流动性差异粘冲、可压粘冲、可压性性崩解、溶出崩解、溶出晶型
23、转化晶型转化n在一定的条件下晶型之间可以互相转化。在一定的条件下晶型之间可以互相转化。n利福平分别用乙醇、丁醇、丙酮结晶，可以得到利福平分别用乙醇、丁醇、丙酮结晶，可以得到相应的相应的SV1型、型、型和型和型，其中型，其中SV1型的溶解速型的溶解速率比其他两种晶型小，体内的生物有效度只有率比其他两种晶型小，体内的生物有效度只有型和型和型的型的1/3。n新生霉素混悬剂中有效的无定型在放置过程中容新生霉素混悬剂中有效的无定型在放置过程中容易转变成无效的结晶型，加入甲基纤维素，可阻易转变成无效的结晶型，加入甲基纤维素，可阻止转化。止转化。 晶型转化晶型转化n制剂的制造工艺，诸如熔融、冷却、研磨、加压
24、等工序均有可能引起晶型发生变化。n磺胺甲氧嘧啶结晶型经研磨，能转变成型。 无味氯霉素多晶型转换示意图无味氯霉素多晶型转换示意图制备多晶型的常用方法制备多晶型的常用方法：1）药物用不同溶剂溶解）药物用不同溶剂溶解结晶结晶（温度、浓度有影响）（温度、浓度有影响）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加热熔融后，控制冷却速度）加热熔融后，控制冷却速度如：可可豆脂有如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意种晶型，栓剂制备时应特别注意3）加入晶种）加入晶种总之：总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条理论上，如果某一化合物旧一可以形
25、成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？多晶型测定方法多晶型测定方法a）溶出速度法：亚稳态稳态b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC） 根据吸（放）热峰大小、位置的差异
26、分析根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析n热重法：以加热过程中的重量变化情况分析热重法：以加热过程中的重量变化情况分析c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）d）IR光谱法：晶格能差异造成e）热台显微观察法：外观、折射的变化n对多数药物来说，多晶型之间的差异比较小，在制剂制备过程中无需特别注意；n但对那些在正常生理条件下溶解性差；n或在生产、贮存时具有n不稳定性的药物，n必须关注晶型问题。四、药物的吸湿性n吸湿性是指固体表面吸附水分的现象。n粉末吸湿后会导致粉末流动性下降；n影响药物吸附水分的速度和程度取决于药物的理化性质和环境湿度；临界相对湿度临界相对
27、湿度(CRH)(CRH)n药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示。药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示。n水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到临界相对乎不吸湿，而当相对湿度增大到临界相对湿度湿度(CRH)时，吸湿量急剧增加。时，吸湿量急剧增加。 水溶性药物的吸湿平衡曲线水溶性药物的吸湿平衡曲线1-尿素 2-枸橼酸 3-酒石酸 4-对氨基水杨酸钠nCRH是水溶性药物的特征性参数，几种水溶性药是水溶性药物的特征性参数，几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物CRH约约等于各组分的乘积，即等于各
28、组分的乘积，即nCRHAB = CRHA CRHB 非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线1-合成硅酸铝 2-淀粉 3-硅酸镁 4-天然硅酸铝 5-氧化镁 6-白陶土 7-滑石测定测定CRHCRH有如下意义：有如下意义：n（1）CRH可作为药物吸湿性指标。可作为药物吸湿性指标。n（2）控制生产、储藏的环境条件。）控制生产、储藏的环境条件。n（3）为选择防湿性辅料提供参考。）为选择防湿性辅料提供参考。五、药物的化学稳定性五、药物的化学稳定性n药物的化学不稳定性是指药物在光、热、药物的化学不稳定性是指药物在光、热、水分及空气等外界因素作用下发生降解，水分及空气等外
29、界因素作用下发生降解，出现化学结构的改变或产生新的物质。出现化学结构的改变或产生新的物质。n随着药物降解的进行，原来的药理作用可随着药物降解的进行，原来的药理作用可能发生变化、药效下降、毒副作用增加或能发生变化、药效下降、毒副作用增加或发生外观、色泽等性状的变化。发生外观、色泽等性状的变化。n这些变化影响药物的有效和安全。这些变化影响药物的有效和安全。药物化学降解主要途径药物化学降解主要途径（一）水解反应（一）水解反应 酯类，酰胺类酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类酚类，烯醇类（三）其它（三）其它 异构化，聚合，脱羧异构化，聚合，脱羧（一）水解反应（一）
30、水解反应易水解药物易水解药物: :酯类、酰胺类酯类、酰胺类n酯类酯类（包括内酯）（包括内酯）盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因乙酰水杨酸乙酰水杨酸 酯类水解酯类水解产生酸性物质，产生酸性物质， 灭菌后灭菌后pHpH下降，下降，可能引起药物水解可能引起药物水解 （一）水解反应（一）水解反应酰胺类酰胺类（包括内酰胺）（包括内酰胺）n氯霉素、青霉素类、氯霉素、青霉素类、n头抱菌素类头抱菌素类 n（内酰胺环不稳定内酰胺环不稳定）青霉素水解反应系统青霉素水解反应系统 不同青霉素浓度下的水解过程不同青霉素浓度下的水解过程 （二）氧化反应（二）氧化反应n酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）
31、n烯醇类（维生素烯醇类（维生素C C）n芳胺类（如磺胺嘧啶钠）芳胺类（如磺胺嘧啶钠）n吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）n噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）n光、氧、金属离子光、氧、金属离子的影响的影响 化学动力学原理的应用化学动力学原理的应用化学动力学原理研究化学动力学原理研究化学稳定性化学稳定性中：中：n药物降解的药物降解的机理机理；n药物降解速度的药物降解速度的影响因素影响因素；n药物制剂药物制剂有效期有效期的预测及其稳定性的评的预测及其稳定性的评价；价；n防止（延缓）药物降解的防止（延缓）药物降解的措施与方法措施与方法。药物降
32、解公式药物降解公式: : K:反应速度常数反应速度常数 C:反应物浓度反应物浓度n：反应级数：反应级数 t:反应时间反应时间n可以等于可以等于0，1，2称为零级、一级、二称为零级、一级、二级级反应反应d Cd t= K Cn级数级数微分式微分式积分式积分式 0 C=-Kt+C0 1 2 dCdt= KCCK= dtdC2lgC=Kt2.303lgC01c= Kt1c0dCdt= K级级数数t0.9（有效期有效期）t0.5（半衰期半衰期）是否与是否与C0有关有关00.1 C0 KC02K有关有关10.1054 K0.693 K无关无关第三节第三节 药物制剂处方前的研究药物制剂处方前的研究1.处方
33、前工作处方前工作（简称）（简称）1）资料收集（化学、物理和生物学性质等）资料收集（化学、物理和生物学性质等）2）部分前期研究工作（药）部分前期研究工作（药-药、药药、药-辅料相互作用等）辅料相互作用等） 意义：意义：1）为选择最佳）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制剂型、处方工艺和质量控制提供依据提供依据2）是开发）是开发安全、有效、稳定安全、有效、稳定的药物制剂的基础的药物制剂的基础2. 2. 主要方法主要方法文献检索：光盘、网络、期刊、专利等（关键词（Keyword Search）检索）（特征编号（Rxlist-ID）检索）n分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、 HPLC-
34、MS等n理化性质的测定（主要对全新化合物）3. 3. 网络文献和光盘检索网络文献和光盘检索nIPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息nMedline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊，范围广、信息量大n中国生物医学文献光盘数据库nRxlist-The internet Drug Index（ hett:/，免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品）4. 4. 分析方法研究分析方法研究（与稳定性同步，省时）（与稳定性同步，省时）n定性分析定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法）种方法）n
35、定量分析定量分析：容量、仪器分析（常用）：容量、仪器分析（常用）n有关物质有关物质：TLC、HPLC、GC等等n晶型晶型（X-衍射、热分析、衍射、热分析、IR等）等）5. 5. 药物理化性质的测定药物理化性质的测定1）溶解度和）溶解度和pKa（不同溶剂中）n在pH17范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）n1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）n对弱酸或弱碱性药物，介质对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）Han
36、derson-Hasselbach公式：公式： pH=pKa+logA-/HA（弱酸性药物）（弱酸性药物） pH=pKa+logB/BH+（弱碱性药物）（弱碱性药物）令：溶液中药物总浓度为令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为，分子型药物浓度为S0则：则： pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物）（弱酸性药物） pH=pKa+log S0 / (S-S0) （弱碱性药物）（弱碱性药物）从方程中可大致认为，从方程中可大致认为，pH每改变每改变1 个单位，药物溶解度个单位，药物溶解度将有将有10倍的改变。倍的改变。药物溶液沉淀药物溶液沉淀pH的计算：的计算：如：磺胺嘧啶（弱酸如：磺
37、胺嘧啶（弱酸）的）的pKa=6.48，特性溶解度，特性溶解度S0=3.0710-4 mol/L，小针浓度为，小针浓度为20%（g/ml），通），通常稀释成常稀释成1%（即（即4.010-2 mol/L）后静脉滴注，输液）后静脉滴注，输液pH应保持在多少才能保持输液澄明？应保持在多少才能保持输液澄明？ pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）（以上）因此，调节因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如
38、口味）收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味）等应同时考虑等应同时考虑增加溶解度的方法增加溶解度的方法n调节pH （成盐）n复合溶剂（潜溶性）n助溶（形成络合、复合物）n增溶（小分子和聚合物胶束）n固体分散物和包合物（环糊精即CD）等第三章溶解与增溶的方法2）分配系数）分配系数（P，亲水亲油特征值），亲水亲油特征值）1（最易透过生物膜吸收）（最易透过生物膜吸收）P=油相中药物浓度油相中药物浓度/水相中药物浓度（正辛醇水相中药物浓度（正辛醇/水）水）n最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算
39、（测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量油中药量/水中药量）水中药量）但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待3）熔点和多晶型）熔点和多晶型n熔点熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）质的制备工艺等）对一般（有机）药物而言：对一般（有机）药物而言： 若若mp，溶解性，溶解性，但有利于药物的加工和稳定
40、性，但有利于药物的加工和稳定性 若若mp，溶解性和透过性，溶解性和透过性，加工和稳定性，加工和稳定性n多晶型多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。如同（溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排型长链分子至少存在两种排列列 晶癖（或晶形）：外观形态晶癖（或晶形）：外观形态基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低能态：从低高；高； 稳定性：高稳定性：高低低 溶解度：从低溶解度：从低高；高； 吸收性：从低吸收性：从低高高假晶型假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之：溶剂化作用产生的新的晶型，称之
41、溶解性次序：溶解性次序：有机溶剂化药物有机溶剂化药物无水物无水物水合物水合物n晶型的转变（在一定条件下）晶型的转变（在一定条件下） 鉴于自然界的能量最低原理：高能态鉴于自然界的能量最低原理：高能态低能态物质低能态物质且在一定条件下：低能态且在一定条件下：低能态高能态物质高能态物质 多晶型药物的转变存在：多晶型药物的转变存在：单变性和互变性单变性和互变性4）吸湿性）吸湿性（与环境湿度有关）（与环境湿度有关）大多数易吸湿性药物，在大多数易吸湿性药物，在3045%RH条件下贮藏，其含条件下贮藏，其含水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装或水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装或包衣等方法
42、加以解决包衣等方法加以解决临界相对湿度临界相对湿度（CRH）5）粉体学性质）粉体学性质主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、湿性和可压性等湿性和可压性等6. 6. 药物稳定性研究药物稳定性研究药物制剂的有效期一般要求药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。常采等）。常采用加速试验方法（中国药典规定）用加速试验方法（中国药典规定）n固
43、体制剂稳定性固体制剂稳定性液体制剂液体制剂n干法制粒干法制粒湿法制粒工艺湿法制粒工艺n包衣制剂包衣制剂未包衣制剂未包衣制剂n可采用包装改善环境因素的影响（双铝可采用包装改善环境因素的影响（双铝铝塑包装）铝塑包装）7. 7. 药物配伍研究药物配伍研究辅料对药物的配伍变化应考虑：辅料对药物的配伍变化应考虑： 物理、化学和疗效等方面物理、化学和疗效等方面n固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、强光等）一段时间后测定（强光等）一段时间后测定（DAT、DSC、IR）n液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同pH
44、、含氧和无、含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验氧、金属离子、热等条件下加速试验8. 8. 药物的生物学特征与处方前工作药物的生物学特征与处方前工作1）药物的吸收、分布、代谢与排泄）药物的吸收、分布、代谢与排泄大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型；学模型；n主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留）主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留）n药物的药物的“首过效应首过效应”（肝脏、胃肠道等）（肝脏、胃肠道等）n溶解度大吸收较快，分子型溶解度大吸收较快，分子型离子型，油水分配系数离子型，油水分配系数1（最好）（最好）2）药
45、物的药动学参数）药物的药动学参数（AUC、ka、ke、Tmax和和Cmax）nT1/2（对缓控释制剂的设计有指导意义）（对缓控释制剂的设计有指导意义）n生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等）等）3）制剂的初步评价）制剂的初步评价n体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等）体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等）n动物试验（体外、体内等）动物试验（体外、体内等）n体内外相关性初步评价等体内外相关性初步评价等第四节 药物制剂的设计原则n在新制剂的研究与开发过程中，首先应根据在新制剂的研究与开发过程中，首先应根据临床用药的要
46、求临床用药的要求及及药物本身的理化性质药物本身的理化性质对制对制剂进行设计。剂进行设计。n药物制剂的设计是新药研究和开发的起点，药物制剂的设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性定性和顺应性的重要环节。的重要环节。n 药物制剂的设计贯穿于制剂研发的整个过药物制剂的设计贯穿于制剂研发的整个过程，主要包括以下几方面的内容：程，主要包括以下几方面的内容：n处方前研究工作：处方前研究工作：n对药物理化性质、药理学、药动学有一个较全面对药物理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。的认识。n如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所
47、必须的，如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须的，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；方设计；n剂型的确定剂型的确定n根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，前研究工作，确定给药的最佳途径，确定给药的最佳途径，并综合各方并综合各方面因素，面因素，选择合适的剂型；选择合适的剂型；n制剂的制备制剂的制备 l选择合适的辅料、制备工艺，选择合适的辅料、制备工艺，l筛选制剂的最佳处方和工艺条件，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，l确定包装，确定包装，l最终形成适合于生产和临床应用的制剂。最终形成
48、适合于生产和临床应用的制剂。l药物制剂的设计目的药物制剂的设计目的是根据是根据l临床用药的需要及药物的理化性质，临床用药的需要及药物的理化性质，l确定合适的给药途径和药物剂型。确定合适的给药途径和药物剂型。l剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面：剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面：（一）药物的理化性质和生物学特性（一）药物的理化性质和生物学特性 药物的理化性质和生物学特性是剂型选择药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。的重要依据。例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。宜开发为胃溶制剂。对一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物（如对一些稳
49、定性差宜在固态下贮藏的药物（如某些头孢类抗生素），在溶液状态下易降某些头孢类抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等方面的问题，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。溶液剂型。对存在明显肝脏首过效应的药物，可考虑制对存在明显肝脏首过效应的药物，可考虑制成非口服给药途径的制剂。成非口服给药途径的制剂。 l例如：用于出血、休克、中毒等急救治例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型；疗的药物，通常应选择注射剂型；l心律失常抢救用药宜选择，静脉推注的心律失常抢救用药宜选择，静脉推注的注射剂；
50、注射剂；l控制哮喘急性发作，宜选择吸入剂；控制哮喘急性发作，宜选择吸入剂； l需要长期用药的疾病如高血压，宜选择需要长期用药的疾病如高血压，宜选择缓控释制剂；缓控释制剂；（二）剂型的选择要考虑临床治疗的需要（二）剂型的选择要考虑临床治疗的需要（三）临床用药的顺应性（三）临床用药的顺应性 临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，减小波动开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，减小波动系数，平稳血药浓度，降低毒副作用，提高患者系数，平稳血药浓度，降低毒副作用，提高患者的顺应性。的顺应性。对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服
