1、下一页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五”规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术（配套光盘）（配套光盘） 2022-5-31第四章第四章第四章第四章第四章第四章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 第一节第一节 概述概述第二节第二节 酰化反应在药物合成中酰化反应在药物合成中 的应用的应用阅读材料阅读材料学习小结学习小结目标检测目标检测2022-5-31学习目的学习目的学习目的学习目的学习目的学习目的 通过学习酰化反应的基本原理、反应类型及酰化试剂、反应条件及影响因素等知识，酰化反应在药物合成中的
2、应用实例学习，初步达到综合运用所学理论知识选择优化的药物合成路线的能力，并能根据药物酰化反应的机制选择适当的酰化试剂及反应控制条件，具备分析和解决生产实际问题的能力。 2022-5-311掌握常见酰化反应的类型和酰化试剂2掌握氧酰化和氮酰化反应3熟悉傅克反应4了解Hoesch反应和Vilsmeier反应 能力要求能力要求 1能熟练应用酰化反应理论解释常见酰化反应的机制、反应条件的控制及副产物产生的原因。2学会实验室制备阿司匹林的方法下一页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五”规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技
3、术（配套光盘）（配套光盘） 2022-5-31第四章第四章第四章第四章第四章第四章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念 二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型 （一）氧酰化、氮酰化（一）氧酰化、氮酰化和碳酰化和碳酰化 （二）直接酰化法和间（二）直接酰化法和间接酰化法接酰化法 第一节第一节 概概 述述 2022-5-31一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念一、酰化反应的概念 酰化反应（acylation reaction）是指有机化合物分子中与碳、氧、氮、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。 R
4、COZSHRCOSHZ 式中的RCOZ为酰化剂：Z代表X，OCOR，OH，OR，NHR等。 SH为被酰化物质： S= ， ，Ar等 R OR NH2022-5-31二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型二、酰化反应的类型 （一）根据接受酰基的原子不同酰化反应可分（一）根据接受酰基的原子不同酰化反应可分 氧酰化氧酰化 氮酰化氮酰化 碳酰化碳酰化 （二）根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为（二）根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为 直接酰化法直接酰化法 间接酰化法间接酰化法 酰化反应中，氧、氮原子上引入酰基的反应酰化反应中，氧、氮原子上引入酰
5、基的反应多数属于直接亲电酰化反应，而在碳原子上引入多数属于直接亲电酰化反应，而在碳原子上引入酰基，有的为亲电酰化，有的属于亲核酰化酰基，有的为亲电酰化，有的属于亲核酰化 。2022-5-31直接酰化法直接酰化法直接酰化法 （1）直接亲电酰化）直接亲电酰化 RCOZSHRCOSHZZ=S=HOROR, OH, OR, NHR,等Ar 等、R、NH，R O，2022-5-31直接酰化法直接酰化法直接酰化法 （2）直接亲核酰化）直接亲核酰化CH3CH2CHCH3LiCOCH3CHCH2CH3COLi110 C。O。C110，NH4ClOHOCCH3CH2CHCH32022-5-31直接酰化法直接酰化
6、法直接酰化法 （3）直接自由基酰化）直接自由基酰化 CH3CHO过氧化苯甲酰CH3CO.RCHCH2、OCCH3CH2RCH2、2022-5-31间接酰化法间接酰化法间接酰化法 （1）间接亲电酰化）间接亲电酰化 N(CH3)2R2NCHClOPOCl2.- HOPOCl2N(CH3)2CHNR2ClH2ON(CH3)2CHOR2NHHCl2022-5-31 间接酰化法间接酰化法间接酰化法 （2）间接亲核酰化）间接亲核酰化 RCHOHSHSRCHSSC4H9LiSSRCLiR X、LiX-CRSSR、H2O/HgCl2RRCO、下一页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“
7、十一五十一五”规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术（配套光盘）（配套光盘） 2022-5-31第四章第四章第四章第四章第四章第四章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 第二节第二节 酰化反应在药物合成中酰化反应在药物合成中的应用的应用 一、一、氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应 二、二、氮原子的酰化氮原子的酰化三、三、碳原子上的酰化碳原子上的酰化2022-5-31 反应难易取决于醇的亲核能力及酰化试剂的活性反应难易取决于醇的亲核能力及酰化试剂的活性。 一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一般情况下：伯
8、醇仲醇叔醇COHHH2ORCOOHHCOCOH2CCOR 对于醇的酰化常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐、酰卤、酰胺、烯酮等. 2022-5-31 一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应 （一）反应机制 RCOOHRRCOORH2O、OHOHOCRRCOHHOHR OHRCOHOHHOR、OHCRORRCOROH、ORCRO、OH2.HH2O反应通式：反应机制： 由于反应为可逆平衡反应，为促进反应完全，常采用增大其中一种反应物（醇或酸）的配比，或除去其中一种生成物（水或酯）2022-5-31 一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应 （二）影
9、响因素 1. 反应温度与催化剂 为了加快反应速度，缩短反应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温度，并常加入催化剂使反应尽快达到平衡。降血脂药物氯贝丁酯(安妥明，clofibrate,1)合成： 2022-5-31 一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应 （二）影响因素 2. 配料比与反应产物配料比与反应产物 改变反应平衡的方法有增大反应物（酸或醇）的配比，或不断地将反应生成物从反应系统中除去。加入脱水剂，如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸铜等。共沸脱水法，如苯、甲苯、二甲苯等与水形成具有较低共 沸点的二元或三元共沸混合物 2022-5-31 一、氧原子上的酰化反应一、
10、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应 （二）影响因素 3.反应物的结构反应物的结构 羧酸的结构对反应速度的影响除了电子效应影响着羰基碳的亲电能力外，主要是立体效应对反应速度起着主导作用。 立体位阻 越大，反应越困难。 一般情况下伯醇易于反应，仲醇次之，叔醇则由于立体位阻而使反应更加困难。 OHR3CR3COH2R3CH2OR3CHOOCRR3COCOR、2022-5-31 一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应 （三）应用实例（三）应用实例例1 盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride,)的合成 O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/
11、二甲苯146。C6hO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Fe/HCl45 C。2hCOOCH2CH2N(C2H5)2H2N.HCl，20NaOHH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2浓HClpH=5.5HCl.H2NCOOCH2CH2N(C2H5)22022-5-31 一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应 （三）应用实例（三）应用实例例2 雌激素雌二醇戊酸酯(Estradiol Valerate,)的合成 CH3(CH2)3COOH170-180C。HOOHHOOCO(CH2)3CH3(77%)2022-5-31 一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应
12、一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应一、氧原子上的酰化反应 （三）应用实例（三）应用实例例3 对氨基苯甲酸乙酯的合成 (局部麻醉药苯佐卡因原料）1.性状无色斜方形结晶；mP92；bP183184；1g本品溶于250mL水，5mL乙醇，2mL氯仿。2.制法 于反应瓶中加入无水乙醇80mL，在冷却下通入干燥的HCl气体至饱和（质量约增加20g），加入对氨基苯甲酸12g（约0.088mol），加热回流2h，蒸出大部分乙醇，倒入300mL水中成透明溶液，慢慢加入碳酸钠溶液至石蕊变色，析出固体。然后冷却、过滤、水洗、干燥，得对氨基苯甲酸乙酯10g，收率69，mP91。H2N
13、COOHC2H5OHHClCOOC2H5H2OH2N干2022-5-31 （一）羧酸为酰化剂（一）羧酸为酰化剂 1反应机制二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 首先氨基氮原子的未共用电子对向羰基碳原子作亲核进攻，形成过渡状配位化合物，然后脱水形成酰胺。故不适于热敏性酸或胺。 RCOOHR R NHRCOORR.H2NCXORHNRRRCONR RH2O2022-5-31 羧酸是一个弱酰化剂，对于弱碱性氨基化合物若直接用羧酸酰化较为困难，反应中可加入缩合剂以提高反应活性。 活性磷酸酯类是近年发展较快的一类N-酰化偶合剂，这些试剂在反应中可迅速转化成相应的酯类活性中间
14、体与胺反应生成酰胺。二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 2022-5-31 此类试剂由于具有活化能力强，反应条件温和，光学活性化合物不发生消旋化等特点，广泛应用于肽类或-内酰胺类化合物的合成中。如苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP） 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 BDPRCONHRr.t.20minEt3N/DMFNNNOOEtEtNOOPNH2RRCOOH2022-5-312影响因素影响因素（1）催化剂 为加快酰化反应的速度，有时需加入少量强酸作为催化剂。 二、氮
15、原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 NRCOOHHRCOHOHOHOHRCHRCOHOHRR NH2HHRCONHRH2O-2022-5-31（2）胺的结构 羧酸作为酰化剂一般用于碱性较强的胺类，氨基氮原子上的电子云密度愈大，空间位阻愈小，则反应活性愈强。胺类化合物酰化反应的活性：伯胺仲胺；脂肪胺芳香胺。在芳香族胺类化合物中，芳环上有给电子基团时，反应活性增强；反之，有吸电子基团时，则反应活性下降。 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 2022-5-31（3）配料比与水二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二
16、、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 为加快反应到达平衡并向生成酰胺的方向移动，必须使反应物之一过量，通常是羧酸过量。移去反应生成的水对酰化反应有利。一般在高温下脱水，但对于热敏性酸或胺是不适用的。若在反应物中加入甲苯或二甲苯进行共沸蒸馏，同样能脱去水份；也可加入化学脱水剂以吸收反应生成的水。 2022-5-31 3应用实例例1 解热镇痛药对乙酰氨基酚(扑热息痛，Paracetamol 13)的合成 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 156150OHNHCOCH3CH
17、3COOHOHNH2NaHSO3（13）2022-5-31 3应用实例应用实例 例2 :抗结核药异烟肼(Isoniazid 14)的合成。二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 (90%)(70%-75%)H2O.H2NNH2NHNH2OCNO2COOHNCH3N260280120130(14)2022-5-31 （二）羧酸酯为酰化剂二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 1反应机制碱NH2RRCRORCCO
18、RCONHRNHRORRONHROHOORRNH2ROROCR羧酸酯为酰化剂的N-酰化反应过程也可以视为酯的氨解反应 2022-5-31 一般情况下， 对羧酸酯而言，酰基上R空间位阻越大，则活性越小，酰化反应速率越慢，需要在较高温度或一定压强下进行反应；反之，若R空间位阻越小，且具有吸电子作用（氯乙酸酯、腈乙酸酯、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸酯等），则活性高，酯结构中的离去基团（ ）越稳定，活性越高，反应越易进行。 对胺而言，空间位阻越小，碱性越强活性越高，反之越小。 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应
19、 2022-5-31例如：磺胺甲噁唑中间体的合成，采用羧酸酯与活性高的氨气，在较温和的条件下反应 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 3530NOH3CCOOCH3NH3H3CNOCONH2（过量） 羧酸二酯与二胺类化合物反应时，如果能生成六员环的化合物，则反应更易进行，活性更大。例如哌拉西林等青霉素类药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮、催眠药苯巴比妥等药物的合成。 2022-5-31例如：哌拉西林等青霉素类药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮的合成。 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮
20、原子上的酰化反应 2CH3CH3OHEtOHNHNOOC2H5(COOC2H5)2C2H5NHCH2CH2NH2例如：催眠药苯巴比妥等药物的合成。 HClH5C2HHOOOCNCNCCEtOHH5C2NH2OCH2NC(COOC2H5)22022-5-312催化剂的影响催化剂的影响 在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。常用的碱性催化剂有： 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 24NaHn-BuLiLiAlHNaHNa、 一般来说，反应物的活性越大时，可选择较弱的碱催化；反之，反应物
21、的活性越小时，则选用较强的碱催化。 2022-5-31 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 CH3COCH2COOC2H5PhCH2NHEtONa/EtOHCH3COCH2CONHCHHPh0+COOC2H5COOC2H5NH2ClCONHCONHClClNa120NSOHCOOCH3CH3OONH2N140，2OOCH3OHNSCONHN2hXyl2022-5-31 3活性酯及其应用活性酯及其应用 （1）芳环上具有强吸电子基的取代酚与羧酸形成的酚酯，如羧酸的对硝基苯酯、五氟酚酯等均为活性酯常用于
22、酰胺的制备。 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 (77%)NHFmocCH2PtBuOOCCHCH3CONHCHCOOHt10mnir.t.NH2Et3N/DMFPhCH2CHCOOHFmocNHBuOOCCHCH2COOC6F5t2022-5-31 （2）羧酸与炔进行加成反应生成的烯醇酯，如羧酸异丙烯酯，可在室温下与伯胺和环状仲胺反应生成酰胺。 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 (90%)NHC
23、H2CH2OHBocNHCH2CO3hr.t.HOOAcOEtCH2CH2NHCH3CH2COCBocNHCH2 此类反应可被所催化,反应几乎可以在中性条件下进行，其特点是反应条件温和,生成的烯醇酯不用分离直接与胺反应生成酰胺，且对分子中的羟基、硫醇及咪唑等不影响，在小分子肽类化合物合成中，消旋化程度低，收率高。 2022-5-31（三）酸酐为酰化剂（三）酸酐为酰化剂二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应1反应机制反应机制 酸酐是活性较强的酰化剂，可用于各种结构胺的酰化，其反应为不可逆反应R RR R
24、R RR R(RCO)2OHNRCROCOORCOCOROHNHNRCONRCOOH2022-5-31 2反应条件及酰化剂 最常用的酸酐是乙酐，由于其酰化活性较高，通常在2090即可顺利反应。 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应羧酸-磺酸混合酸酐：在一定条件下，使羧酸与磺酰氯作用产生混合酸酐，此混合酸酐不经分离可直接与胺反应制得酰胺。 NH2HCl40CH3COOHNHCOCH3(CH3CO)2OHClNH2NH2水介质羧酸-磷酸混合酸酐：羧酸与磷酸衍生物形成的混合酸酐 2022-5-31 （四）
25、酰氯为酰化试剂（四）酰氯为酰化试剂 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应 1反应机理： 酰氯化学活性很强，很容易与胺反应生成酰胺2反应条件 反应中有氯化氢生成，为了防止其与胺反应生成铵盐，常加入碱性试剂以中和生成的氯化氢。中和氯化氢的方法：使用过量的胺反应；加入吡啶、三乙胺、强碱性季铵类化合物等有机碱；加入氢氧化钠、碳酸钠乙酸钠等无机碱。HCl(RCONHAr)RCONHRCOClR NH2(ArNH2)R2022-5-313应用实例 二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反
26、应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应二、氮原子上的酰化反应抗生素羧苄西林（15） NH2CH3COClCH3COONaNHCOCH3(99%)-5CHCOOHCOCl6 APANaOHCOOHCHCONHNSCOOHCH3CH3O0（15）2022-5-31 碳原子上的酰化反应指的是在芳烃、烯胺、活性亚甲基化合物等碳原子上引入羰基，从而得到醛、酮类化合物的反应，且有机物的碳架发生了变化的反应。 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 反应机制上解释，芳烃的C-酰化属于亲电取代反应，而烯胺、活
27、性亚甲基化合物的C-酰化属于亲核反应。 2022-5-31 （一）芳烃的C-酰化三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 1 1FriedelFriedel-Crafts-Crafts酰化反应酰化反应HXROCAlCl3RCOX 在氯化铝或其他Lewis酸（或质子酸）催化下，酰化剂与芳烃发生芳环上的亲核取代，生成芳酮的反应，称为Friedel-Crafts酰化反应（简称F-C反应） 常用的酰化试剂有酰卤、酸酐、羧酸酯、羧酸等。 酰卤的反应活性顺序为：酰碘酰溴酰氯酰氟。 2022-5-31（2）主要影响因素 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化
28、反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 酰化反应的催化剂为Lewis酸或质子酸，催化能力Lewis酸大于质子酸。常用的Lewis酸催化剂为： 催化剂的影响 3342AlClBFSnClZnCl、（1）反应机制：在Lewis酸催化剂存在下，酸酐或酰卤与芳环发生F-C反应，生成芳香族羰基化合物。2022-5-31 酰化剂结构的影响酰化剂结构的影响 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 酰基的位为叔碳原子时，受的作用容易脱羧形成叔碳原子，因此主要得到的是烃化物。 CH3CH
29、3CH3CCOClAlCl3CCH3CH3CH3CClOAlCl3CCH3CH3CH3COAlCl4CH3CH3CH3CCCH3CH3CH3H2022-5-31三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 当用、不饱和脂肪酰氯与芳烃反应时，需要严格控制反应条件，否则因分子中存在烯键，在AlCl3的催化下可进一步发生分子内烃化反应而环合。 AlCl3OCH3CH3OCH3OHOOAlCl3CH3CHCHCCH3CH3Oh43AlCl3OCH3CH=CHCClOCH3CH32022-5-31 混合酸酐也可做为芳
30、烃的C-酰化剂。如羧酸与磺酸的混合酸酐，特别是三氟甲磺酸的混合酸酐，是一个很活泼的酰化试剂，它可以在没有催化剂存在下很温和地进行酰化。 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 (97%)COCH3CH3,2h25CF3SO3HCH3COOHCH3(26%)(82%)COPhCH3CH3AlCl3CF3SO3HCH3CH3COCl2022-5-31 被酰化物质结的影响 Friedel-Crafts酰化反应是亲电取代反应，遵循芳环亲电取代反应的规律。 三三三三三三 、碳原子上的酰化反应、碳原子上的酰化反应
31、、碳原子上的酰化反应、碳原子上的酰化反应、碳原子上的酰化反应、碳原子上的酰化反应 当芳环上含有给电子基时，反应容易进行， 当芳环上有吸电子基时，C-酰化反应难以进行。 当芳环上酰基的两侧都有给电子基时，则可以抵消酰基的吸电子作用，而且由于立体原因使羰基不能与芳环共平面，电子轨道不能相互重叠，因而显示不出酰基的钝化作用，这样可以引入第二个酰基。 2022-5-31 溶剂的影响溶剂的影响 C-酰化生成的芳酮与的配合物多数为黏稠的液体或固体，所以在反应中常需加入溶剂。因此溶剂对反应的影响很大，不仅可以影响收率而且对酰基引入的位置也有影响。 如用邻苯二甲酸酐对萘进行酰化： 三、碳原子上的酰化反应三、碳
32、原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 12.79.69.3硝基苯苯甲酰氯二氯乙烷对位/邻位溶剂COPhCH3CH3AlCl3COPhPhCOClCH32022-5-31 2 2HoeschHoesch反应反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化下，与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应，可生成相应的酮亚胺，再经水解得含羟基或烷氧基的芳酮，此反应被称为Hoesch反应。 COROHHONH2ClH2OCl
33、.NH2CHOOHOHHOClNCRHHRCNHClNCR2022-5-31 催化剂一般选用无水氯化锌，也可以用氯化铝、氯化铁等。溶剂以无水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可以使用，反应一般在低温下进行。 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 OHOOHOHCCH32hH2OHCl.NHCH3CHOOHOH0,Et2OHClZnCl2CHCNOHOHHO回流2022-5-31 3 3Reimer-Reimer-TiemannTiemann反应反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反
34、应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 酚类与氯仿在强碱条件下加热，生成芳香族羟基醛的反应称为Reimer-Tiemann反应。 CHOOH40%NaOHCHCl3OH Reimer-Tiemann反应适用于酚类和某些杂环化合物的酰化反应，甲醛基一般取代在羟基的邻位，对位异构体较少。2022-5-31 4 4CattermannCattermann及及CattermannCattermann-Koch-Koch反应反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰
35、化反应 Cattermann反应是以氰化氢和氯化氢为酰化试剂、氯化锌或氯化铝为催化剂，在芳环上引入一个甲酰基。 .CHOH2OHClNHCHZnCl2HClHCNCattermann-Koch反应是用一氧化碳和氯化氢的混合物与芳环反应生成芳香醛。 AlCl3HCOClCHOHCOClCu2Cl2HClCO2022-5-31 5 5VilsmeierVilsmeier反应反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 以氮取代的甲酰胺为甲酰化剂，在三氯氧磷作用下，在芳环及芳杂环上引入甲酰基的反应，称为Vil
36、smeier反应。 本反应是在N,N-二烷基苯胺、酚类、酚醚及多环芳烃等较活泼的芳香族化合物的芳环上引入甲酰基的最常用的方法。 抗肿瘤药N-甲酰溶肉瘤素和异芳芥的中间体苯甲醛氮芥（16）制备：HOCH2CH2HOCH2CH2N10DMF/POCl330NHOCH2CH2HOCH2CH2CHO(16)2022-5-31 （二）羰基化合物的（二）羰基化合物的-位位C-酰化酰化 1活性亚甲基化合物的位C-酰化 活性亚甲基上的氢原子具有一定的酸性，在强碱作用下可以在活性亚甲基的碳原子上引入酰基，得到-二酮、-酮酸酯等类化合物。 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原
37、子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 CH2XYBBHYXCHHCRCOClRCOClCHXYClYXCORBRCOCXYRCOCl(RCO)2CYX2022-5-31 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 （1）反应条件：反应条件： 活性亚甲基的C-酰化比C-烃化反应困难，所以常用强碱（如 等）做催化剂，还可以用镁在乙醇中（加少量的 为活化剂）与活性亚甲基化合物反应，生成乙氧基镁盐 。在苯、乙醚等溶剂中有较好的溶解度，并能顺利地与酰化剂反应 。2NaORNaHNaNH、4CC
38、l+-2EtOMg C H(COOEt) 常用酰氯或酸酐为酰化剂，羧酸、酰基咪唑等也可以应用。反应中为避免酰化剂被分解，常用乙醚、四氢呋喃、DMF、DMSO等惰性溶剂。2022-5-31 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 （2）药物合成中的应用：）药物合成中的应用： 利用此反应在活性亚甲基上引入酰基，再经适当的转化，可以制备-二酮、-酮酸酯、结构特殊的酮等类化合物。如乙酰乙酸乙酯与酰氯作用得到二酰基取代的乙酸酯 CH3COCH2COOEtNa/Et2OCH3COCHCOOEtPhCOClCH3C
39、OCHCOOEtCOPhH2OCH3COCH2COPhCO2EtOHNH4Cl/H2O42PhCOCH2COOC2H571%)(68%2022-5-31 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 丙二酸酯制备-酰基取代的丙二酸酯: COClNO2C2H5OMgCH(COOC2H5)2NO2COCH(COOC2H5)2H2SO4/AcOH/H2ONO2COCH3回流 这类化合物在酸性条件下不稳定，加热易脱羧。利用此性质，可以制备用其他方法不易制得的酮类化合物。 2022-5-31 三、碳原子上的酰化反应三
40、、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 2烯胺的烯胺的C-酰化酰化 醛或酮与仲胺缩合脱水转变成的烯胺，其-位碳原子（原羰基的-位）具有较强亲核性，易于卤代烃、酰卤等发生烃化、酰化等反应。 酰化剂可以是酰氯、酸酐、氯甲酸酯等。该反应一般不用强碱催化，反应中生成的氯化氢可用等物质的量的三乙胺或用过量的烯胺来中和 。 CCN.NCC2022-5-31 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 利用此方法制备1,3-二酮的特点是副反应少。收率
41、高，反应中不需要加其他催化剂，因此能避免碱催化下可发生的醛或酮的缩合副反应。 烯胺的制备多采用哌啶、吗啉、四氢吡咯等与醛或酮反应。OCOCH3HCl/H2OCH3OCNCH3COClNON2022-5-31 三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应三、碳原子上的酰化反应 不对称酮与胺反应优先生成取代基较少的烯胺，在进行酰基化反应时，主要得到在不对称酮取代基较少的-碳上引入酰基的化合物。ONCH3OCNN/Et3NOONClCN下一页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高专药品类专业卫生部“十一五十一五”规划教材规划教材
42、供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术（配套光盘）（配套光盘） 2022-5-31第四章第四章第四章第四章第四章第四章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 阅读材料阅读材料一、微波技术的内容 二、微波技术的分类三、微波技术在酰化 反应中的应用2022-5-31一、微波技术的内容一、微波技术的内容 阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料： 微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用 微波是频率介于300MHZ和300GMH
43、Z之间的电磁波，它与无线电波和远红外可见光一样，只是各自波长或频率不同，具有穿透力强，选择性好，加热效率高等特点. 由于微波能大大加快反应速度，缩短反应时间，从分子内部迅速均匀升温，避免了反应物因长期受热而发生的破坏，有利于产率及纯化度的提高，到目前，微波技术的应用几乎涉及了所有的有机单元反应。 2022-5-31阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用二、微波技术的分类二、微波技术的分类反应类型分类 威廉逊反应 成环反
44、应 酰化酯化反应 消除反应 应容器分类 敞开式 密闭式 回流式 管道式 湿式反应 干式反应 反应介质分类 2022-5-31 阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用 三、微波技术在酰化反应中的应用三、微波技术在酰化反应中的应用 二苯羟乙酸酯是合成药物的重要中间体，传统方法需要将二苯羟乙酸与低碳酸脂肪醇反应回流4h，方可得到一定产率的酯，而用微波辐射技术，仅需要10min就完成了反应。 MWIH2SO4HOCOORROH
45、COOHHO2022-5-31三、微波技术在酰化反应中的应用三、微波技术在酰化反应中的应用阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用 邻苯二甲酰亚胺己酸的合成常见方法是在160、160kPa加压下反应5h。而用微波催化反应仅需要5min就可得到产率为60的产物 255COOOHOON,HH2O2NOOMWIN2ONHOOOCOOH2022-5-31 阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：阅读材料：微波技术在药物
46、合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用微波技术在药物合成中的应用 微波催化技术能加快化学反应的速度，其催化机制理论解释是：微波的能级恰好与极性分子的转动能级相匹配，这就使得微波能可以被极性分子迅速吸收，从而与平动能发生自由交换，使反应活化能降低，进而使反应活性大大提高。微波催化技术 的优点： 1.具有加速反应的特性，提高反应收率，减少溶剂用量，简化生产工艺和降低成本，减少三废、保护环境等优点。 2.作为一种优良的热源，微波在药物合成生产和药物分析上也有重要的应用价值。 下一页首页全国高职高专药品类专业卫生部全国高职高
47、专药品类专业卫生部“十一五十一五”规划教材规划教材 供化学制药技术专业用供化学制药技术专业用 药物合成技术药物合成技术（配套光盘）（配套光盘） 2022-5-31第四章第四章第四章第四章第四章第四章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 学习小结学习小结一、学习内容（一）酰化反应分类（二）常见酰化试剂（三）重要的酰化反应二、学习方法体会（一）O-酰化反应（二）N-上的酰化 （三）C-上的酰化反应2022-5-31（一）酰化反应分类学习小结学习小结学习小结学习小结学习小结学习小结 一、学习内容酰化反应根据接受酰基不同分类氧酰化氮酰化碳酰化直接酰化根据酰基的引入方式分类间接酰化亲电酰化
48、亲核酰化自由基酰化亲电酰化亲核酰化2022-5-31一、学习内容一、学习内容学习小结学习小结学习小结学习小结学习小结学习小结 （二）常见酰化试剂:常用化酰试类型剂羧酸类羧酸酯类酸酐类酰卤类（甲酸、醋酸）单一酸酐混合酸酐醋酸酐丙酸酐邻苯二甲酸酐、羧酸-三氟乙酸混合酸酐混合酸酐-羧酸磺酸混合酸酐-羧酸磷酸混合酸酐-羧酸多取代苯甲酸羧酸硫醇酯羧酸吡啶酯羧酸三硝基苯酯羧酸异丙稀酯简单酯活性酯甲酸乙酯醋酸乙酯丙二酸二乙酯2022-5-31（三）重要的酰化反应（三）重要的酰化反应学习小结学习小结学习小结学习小结学习小结学习小结 醇、酚的氧酰化羧酸为酰化剂的酰化反应羧酸酯为酰化剂的酰化反应酸酐为酰化剂的酰化
49、反应酰卤为酰化剂的酰化反应1.2022-5-31 （三）重要的酰化反应（三）重要的酰化反应学习小结学习小结学习小结学习小结学习小结学习小结氮原子上的酰化酰卤为酰化剂的酰化反应酸酐为酰化剂的酰化反应羧酸酯为酰化剂的酰化反应羧酸为酰化剂的酰化反应2.2022-5-31 （三）重要的酰化反应（三）重要的酰化反应学习小结学习小结学习小结学习小结学习小结学习小结碳原子上的酰化Friedel-Crafts酰化反应Hoesch酰化反应Reimer-Tiemann酰化反应Gattermann及Gattermenn-koch酰化反应Vilsmier酰化反应活性亚甲基化合物的位C-酰化反应烯胺的C-酰化反应。；3
50、.2022-5-31 二、学习方法体会二、学习方法体会二、学习方法体会二、学习方法体会二、学习方法体会二、学习方法体会 （一）醇、酚的O-酰化反应学习小结学习小结1羧酸为酰化剂的酰化反应影响因素有： 反应温度与催化剂； 配料比与反应产物； 反应物的结构。 2羧酸酯为酰化剂的酰化反应影响因素有： 反应物的结构和性质； 催化剂。2022-5-31 二、学习方法体会二、学习方法体会二、学习方法体会二、学习方法体会二、学习方法体会二、学习方法体会 学习小结学习小结4酰氯为酰化剂酰化反应的影响因素有：催化剂一般选择吡啶，不仅有中和氯化氢的作用，而且可以与酰氯形成活性中间体，对反应有催化作用；酰氯的结构与
