1、目目 的的 评价无菌药品生产中最基本的评价无菌药品生产中最基本的GMP要求要求 评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别 评价不同类型的灭菌方法评价不同类型的灭菌方法 评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容 分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题 本本PPT仅介绍当前国际仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法法主要内容主要内容 无菌药品基本的无菌药品基本的G
2、MP要求要求 无菌药品公用设施及验证无菌药品公用设施及验证 工艺过程要求及验证工艺过程要求及验证 环境控制环境控制 人员卫生及设施人员卫生及设施 洁净区管制洁净区管制 消毒灭菌方法及验证消毒灭菌方法及验证 质量控制方法质量控制方法无菌药品的类型无菌药品的类型 最终灭菌最终灭菌 制备、分装和灭菌制备、分装和灭菌 过滤除菌过滤除菌 无菌制备无菌制备无菌药品的无菌药品的GMP要求要求 比普通的合成反应有额外的要求比普通的合成反应有额外的要求 降低污染方面有特殊的要求降低污染方面有特殊的要求 微生物微生物 颗粒物质颗粒物质 热原（内毒素）热原（内毒素）总的要求总的要求洁净区内进行生产洁净区内进行生产进
3、口应有气锁进口应有气锁人员人员物品物品不同操作应有分离的区域不同操作应有分离的区域组分的制备组分的制备产品的制备产品的制备分装分装 等等洁净度水平洁净度水平过滤的空气过滤的空气总的要求总的要求 (续续) 空气级别（空气级别（A,B,C,D） 层流层流: 空气速度空气速度 (垂直流水平层流垂直流水平层流) 换气次数换气次数 空气取样空气取样 与标准的符合性与标准的符合性 工作状态和环境工作状态和环境 屏蔽技术和自动化技术屏蔽技术和自动化技术无菌制备无菌制备 最终灭菌最终灭菌 制备制备: Grade C: 制后进行过滤或灭菌制后进行过滤或灭菌 Grade D: 密闭的容器密闭的容器 Grade A
4、: 注射剂的分装注射剂的分装 (Grade C environment) Grade C: 药膏，悬浮剂的分装药膏，悬浮剂的分装 etc不同区域洁净级别表示方法不同区域洁净级别表示方法Comparison of different classification systems WHO cGMP US Customary US 209E ISO/TC 209 EEC Annex I GMP A M 3.5 100 ISO 5 A B M 3.5 100 ISO 5 B C M 5.5 10 000 ISO 7 C D M 6.5 100 000 ISO 8 D 名词解释名词解释 静态条件（静态条
5、件（at rest)：完整足够的设施、设备已经安装完：完整足够的设施、设备已经安装完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应超过超过2人人 动态条件（动态条件（in operation)：洁净区处于规定好的操作状态：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。下，有一定数量的人员和操作活动。 每一个洁净区应定义他的静态和动态状况每一个洁净区应定义他的静态和动态状况空气级别（空气级别（FDA）洁净区级别洁净区级别ISO0.5微米粒子微米粒子/m3浮游菌行动标准浮游菌行动标准（cfu/m3)沉降菌行动标准沉降菌行动标准（4h
6、,90mm,cfu/m3)10053,5201 b1 b1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050注注 释释 所有的微生物标准可以根据需要进行调整所有的微生物标准可以根据需要进行调整 a: 所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的行计算的 b: 从百级区取样通常不应有微生物检出从百级区取样通常不应有微生物检出空气级别（欧盟）空气级别（欧盟）静态静态(b)操作状态下（操作状态下（b)Grade最多允许的尘埃粒子数（最多允许的尘埃粒子数（a)0.5微米微米(d)5微米微米0.5微米微米(d
7、)5微米微米A3,5001(e)35001(e)B(c)35001(e)350 0002000C 350 00020003 500 00020 000D3 500 00020 000未定义未定义(f)未定义未定义(f)注注 释释a: 粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的级区域应使用连续的测试系统进行检测，并推荐使用测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样容积应不少于级区总的取样容积应不少于1立方米，立方米，C级区最好也执行这个标准。级区最好也执行这个标准。b: 静态条件应在自
8、净静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。时动态条件下超过标准是可以接受的。C: 为了达到为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（过滤（HEPA）进行处理）进行处理d: 设定的静态和动态标准是和设定的静态和动态标准是和EN/ISO 14644-4相关的相关的e: 这些区域希望大于这些区域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，
9、考虑到统计的原微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，设定为因，设定为1个个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。洁净级别定义（洁净级别定义（WHO ）Grade at rest in operation maximum permitted number of particles/m3 equal to or above 0.5 m 5 m 0.5 m 5 A 3 500 0 3 500 0 B 3 500 0 350 000 2 000 C 350 000 2 000 3 500 000 20 000 D 3 500 000 20 000 no
10、t defined not defined 最终灭菌药品的生产最终灭菌药品的生产Product type Preparation of solution Filling of solution SVP and LVP C A/C SVP and LVP D (c losed container) A/C Others C C 无菌制备的生产无菌制备的生产 通过过滤除菌通过过滤除菌 起始原料的处理起始原料的处理 Grade C Grade D: 密闭化的容器密闭化的容器 无菌过滤后进入容器中无菌过滤后进入容器中: Class A (in Class B environment) or Class
11、 B (in Class C environment) 除菌过滤的产品除菌过滤的产品Product type Preparation of solution Filling of solution SVP and LVP C A/B SVP and LVP C B/C SVP and LVP D (closed container) B/C Other products C B/C 无菌原料得到无菌品无菌原料得到无菌品Product type Preparation of solution Filling of solution SVP and LVP A/B A/B SVP and LVP
12、B/C B/C Other products A/B A/B Other products B/C B/C 无菌制备无菌制备 无菌无菌制备制备 物料的处理物料的处理 所有的工艺所有的工艺 A级洁净区处在级洁净区处在B级下或者级下或者 B级级处在处在 C级环境中级环境中洁净区级别洁净区级别 A级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风维护保养应被描述和
13、记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。 B级：无菌的制备和分装，作为级：无菌的制备和分装，作为A级的背景区域。级的背景区域。 C级和级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。级：无菌产品中非关键阶段的操作。基本条件基本条件 设计设计 避免多余的进口避免多余的进口 洁净区洁净区 平滑平滑, 密封密封, 完整的表面完整的表面 可以进行清洁可以进行清洁 没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备 没有推拉门没有推拉门 天花板天花板 管道管道 水池和地漏水池和地漏前提条件前提条件 更衣室更衣室 应有气锁应有气锁 足
14、够经过过滤的空气足够经过过滤的空气 进出口最好分离进出口最好分离 洗手设施洗手设施 联锁系统联锁系统 声光报警系统声光报警系统交叉污染的避免交叉污染的避免I 隔离的区域隔离的区域 通风系统和气锁通风系统和气锁 衣服衣服 密闭的工艺系统密闭的工艺系统 清洁和降低污染清洁和降低污染 交叉污染的避免交叉污染的避免II 隔离的区域和设施应用于隔离的区域和设施应用于 ： 活疫苗和其他生物类物品活疫苗和其他生物类物品 青霉素类产品青霉素类产品 不同阶段的工艺过程不同阶段的工艺过程 交叉污染的避免交叉污染的避免III 通风系统和气锁通风系统和气锁 通风系统的设计通风系统的设计 进入洁净区的空气应经过过滤进入
15、洁净区的空气应经过过滤 压力的不同和空气的排除压力的不同和空气的排除 气锁气锁 气流模式和设备的设计气流模式和设备的设计 空气的再循环空气的再循环 交叉污染的避免交叉污染的避免IV 衣服衣服 保护操作人员和产品保护操作人员和产品 高致敏性的产品或特殊风险的产品高致敏性的产品或特殊风险的产品 - 需要特需要特殊的保护服装殊的保护服装 人员不应该在生产不同产品的不同区域间进行人员不应该在生产不同产品的不同区域间进行移动移动 外衣应进行清洁外衣应进行清洁 交叉污染的避免交叉污染的避免V 密闭的工艺处理系统密闭的工艺处理系统 比如比如: 全密闭的水纯化系统全密闭的水纯化系统 贮罐上安装适宜的过滤系统贮
16、罐上安装适宜的过滤系统- 没有可移动的盖没有可移动的盖子子 清洗困难的区域清洗困难的区域 ,有时使用在线清洗（有时使用在线清洗（CIP） 交叉污染的避免交叉污染的避免VI 清洗清洁和去除污染清洗清洁和去除污染 除去污物的程序除去污物的程序 除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留 必须除去或降低微生物必须除去或降低微生物 卫生设施卫生设施 I 工作流程工作流程 通过设计避免潜在的污染通过设计避免潜在的污染 进入进入 生产区应限制未经授权的人进入生产区应限制未经授权的人进入 直接操作人员直接操作人员,质量人员质量人员,仓储人员仓储人员,维护保养人维护保养人员清洁人
17、员员清洁人员 区域越关键，人员应越少区域越关键，人员应越少 卫生设施卫生设施 II 同时发生的操作同时发生的操作 在共同的通风系统下，在不同的区域生产不同在共同的通风系统下，在不同的区域生产不同的产品是禁止的的产品是禁止的 在具有足够的物理隔离情况下，在包装间内对在具有足够的物理隔离情况下，在包装间内对不同的产品执行第二层包装是允许的不同的产品执行第二层包装是允许的 卫生设施卫生设施 III 清场检查清场检查 过程检查过程检查 前批所有的文件和物料应被移去前批所有的文件和物料应被移去 所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表示示 清场检查单的使用清场检查
18、单的使用 卫生设施卫生设施 IV 清场检查（续）清场检查（续） 清场应有两个人执行清场应有两个人执行 同种产品不同批，所有的检查有生产人员执行同种产品不同批，所有的检查有生产人员执行是允许的是允许的 对于产品改变，应有第二个质量人员进行检查对于产品改变，应有第二个质量人员进行检查 所有的检查应根据书面的所有的检查应根据书面的SOP，并且检查结果，并且检查结果应记录在批生产文件中应记录在批生产文件中 卫生设施卫生设施 V 清洗和清洗验证清洗和清洗验证 清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是生产不同的产品生产不同的产品 检查清洗剂是否完全被
19、去除检查清洗剂是否完全被去除 如果可能，单独使用热水进行清洗如果可能，单独使用热水进行清洗 所有的清洗和消毒溶液应仔细制备并规定失效期所有的清洗和消毒溶液应仔细制备并规定失效期 最终使用纯化水或注射用水进行漂洗最终使用纯化水或注射用水进行漂洗 (对于无菌产品）对于无菌产品） 整个过程记录应被保存整个过程记录应被保存 卫生设施卫生设施 VI 水系统水系统 水系统的监控项目，监测及测试方法水系统的监控项目，监测及测试方法 水是大部分产品中主要的要素水是大部分产品中主要的要素 水纯化系统的清洁和消毒的水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分应包括分配管路配管路 重新使用前消毒剂的去除和验证重新使用前消
20、毒剂的去除和验证 卫生设施卫生设施 VII 维护保养和维修维护保养和维修 生产区中不可避免的活动生产区中不可避免的活动 应确认对产品没有污染的风险应确认对产品没有污染的风险 所有计划性的维护保养不应该超出正常的操作时所有计划性的维护保养不应该超出正常的操作时间间 在工作区紧急的维修工作后，再次生产前，应进在工作区紧急的维修工作后，再次生产前，应进行全面的清洁和消毒行全面的清洁和消毒 应有质量人员进行清场应有质量人员进行清场 洁净区消毒洁净区消毒 洁净区洁净区 频率频率 SOP 消毒剂消毒剂 周期性周期性替换替换 监测微生物污染监测微生物污染 稀释、贮存和传送系统稀释、贮存和传送系统 Fumig
21、ation 监测监测 影响消毒效果的几个因素：影响消毒效果的几个因素：PH值、温度、湿度、使用稀值、温度、湿度、使用稀释剂性质、浓度、有机物的存在、接触时间等释剂性质、浓度、有机物的存在、接触时间等 微生物和粒子污染微生物和粒子污染 消毒剂和消毒的误解澄清消毒剂和消毒的误解澄清（误）（误）大多数消毒剂可杀死孢子大多数消毒剂可杀死孢子（正）化学杀孢剂不属于常规消毒剂（正）化学杀孢剂不属于常规消毒剂（误）化学溶液的消毒效果仅取决于其浓度（误）化学溶液的消毒效果仅取决于其浓度（正）在适当条件下采用有效的浓度和特定的时间才产生效果。溶液的（正）在适当条件下采用有效的浓度和特定的时间才产生效果。溶液的P
22、H值值对化学消毒剂极为重要。许多消毒剂有机性越弱，其效果越好。对化学消毒剂极为重要。许多消毒剂有机性越弱，其效果越好。（误）消毒剂（误）消毒剂“外观是清洁的，他就应该是清洁的外观是清洁的，他就应该是清洁的”（正）从微生物学观点来看，肉眼辨别不是评估消毒规程的可靠方法（正）从微生物学观点来看，肉眼辨别不是评估消毒规程的可靠方法（误）把化学消毒剂泼洒在表面是一个有效地消毒方式（误）把化学消毒剂泼洒在表面是一个有效地消毒方式（正）必须有足够的接触时间、浓度、温度、（正）必须有足够的接触时间、浓度、温度、pH、接触时间和其他因素、接触时间和其他因素（误）消毒剂是无菌的（误）消毒剂是无菌的（正）孢子能在
23、乙醇中存活多年，季铵溶液存在很大的污染（正）孢子能在乙醇中存活多年，季铵溶液存在很大的污染（误）消毒剂的实验室评估是不可靠的（误）消毒剂的实验室评估是不可靠的（正）如果采用适当的对照和谨慎考虑，实验室评估是有意义的（正）如果采用适当的对照和谨慎考虑，实验室评估是有意义的理想消毒剂的特点理想消毒剂的特点能广谱的杀灭微生物能广谱的杀灭微生物对人体无毒对人体无毒无腐蚀性，对设备无污染无腐蚀性，对设备无污染具有洗涤剂作用具有洗涤剂作用具有稳定性具有稳定性作用迅速作用迅速不因有机物的存在而失去活性不因有机物的存在而失去活性产生所期望的后效作用产生所期望的后效作用廉价廉价消毒剂的选择消毒剂的选择 所要处理
24、的表面特点（材质、平滑、多孔、粗糙）所要处理的表面特点（材质、平滑、多孔、粗糙） 产品残余物的类型和数量产品残余物的类型和数量 使用消毒剂的方法（喷洒、烟雾、浸润法）使用消毒剂的方法（喷洒、烟雾、浸润法） 消毒剂与被消毒区域的接触时间消毒剂与被消毒区域的接触时间 温度、温度、PH 产品是否与被处理的表面相接触产品是否与被处理的表面相接触 消毒剂残留存在的风险消毒剂残留存在的风险影响消毒剂评估的因素影响消毒剂评估的因素菌种菌种接种接种培养基的组份培养基的组份测试基质的温度和培养温度测试基质的温度和培养温度接触时间接触时间基质的基质的PH中和剂的挑选中和剂的挑选渗透压渗透压表面张力表面张力回收技术
25、回收技术样品的多少样品的多少基质的性质基质的性质在表面试验方法中的表面类型和干燥技术在表面试验方法中的表面类型和干燥技术消毒系统验证消毒系统验证 实验室确定实验室确定 验证用菌种验证用菌种 验证方法验证方法 保留时间的建立保留时间的建立 消毒剂无菌水平的保证消毒剂无菌水平的保证 消毒剂的输送系统消毒剂的输送系统 消毒剂残留的去除消毒剂残留的去除如何使消毒剂能对微生物进行有效控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制 控制空气和水的质量，在稀释消毒剂时只使用注射用水控制空气和水的质量，在稀释消毒剂时只使用注射用水 确认用于配置稀释液的每批化学试剂原液的微生物浓度确认用于配置稀释液的每批化学试剂原液的
26、微生物浓度 在设备使用后作彻底清洁，在使用后对设备作彻底的消毒在设备使用后作彻底清洁，在使用后对设备作彻底的消毒 应把环境分离菌列入周期性的挑战性试验的范畴应把环境分离菌列入周期性的挑战性试验的范畴 轮流使用不同的化学消毒剂轮流使用不同的化学消毒剂 在使用消毒剂后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面在使用消毒剂后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面如何使消毒剂能对微生物进行有效控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制 为接受过培训而信得过的人员制定培训责任。要让他们知为接受过培训而信得过的人员制定培训责任。要让他们知道，要做什么，如何做，并懂得为什么必须实施该规程的道，要做什么，如何做，并懂得为什么
27、必须实施该规程的要点要点 强化物料输送传递途径的有关规定强化物料输送传递途径的有关规定 制定一个行动计划应对一旦发生的异常情况制定一个行动计划应对一旦发生的异常情况 用文件清楚的规定消毒剂的配制、测试、使用和纠正措施用文件清楚的规定消毒剂的配制、测试、使用和纠正措施 实施适当的控制以消除消毒后再污染的发生实施适当的控制以消除消毒后再污染的发生 得到供应商对产品的书面描述得到供应商对产品的书面描述 使用稀释液一旦在化学和微生物方面进行了验证，应该而使用稀释液一旦在化学和微生物方面进行了验证，应该而且必须用书面来规定使用稀释液的配置方法且必须用书面来规定使用稀释液的配置方法人人 员员室外更衣室外更
28、衣与空气级别适应与空气级别适应 Grade D 头发，胡须和工作鞋头发，胡须和工作鞋 Grade C 头发和胡须头发和胡须 衣服包裹手腕和脖颈衣服包裹手腕和脖颈 没有纤维产生没有纤维产生 Grade B 面罩和手套面罩和手套衣服的清洗和更换衣服的清洗和更换人员卫生人员卫生 I 健康检查健康检查 直接接触药品新进厂人员，之后定期检查直接接触药品新进厂人员，之后定期检查 培训培训 检查检查 新操作人员的培训，包括基本的人员卫生知识新操作人员的培训，包括基本的人员卫生知识培训培训 书面的程序书面的程序- 进入生产区之前应洗手进入生产区之前应洗手 在更换房间时应加强洗手在更换房间时应加强洗手 人员卫生
29、人员卫生 II 疾病疾病 患有疾病或有开放性伤后的人员不应处置起始原料，患有疾病或有开放性伤后的人员不应处置起始原料，中间体或最终产品中间体或最终产品 不利情况不利情况 操作人员培训应认识到风险的存在操作人员培训应认识到风险的存在 自动的将自己的疾病报告给该区域管理人员自动的将自己的疾病报告给该区域管理人员 人员卫生人员卫生 III 产品和人员之间的接触产品和人员之间的接触 避免直接接触避免直接接触 如果直接接触是不可避免的，应戴手套如果直接接触是不可避免的，应戴手套 检查手套的消毒效果及密封性检查手套的消毒效果及密封性 人员卫生人员卫生 IV 衣服和更衣设施衣服和更衣设施 检查更衣设施检查更
30、衣设施 (洗手，毛巾或热空气烘干机洗手，毛巾或热空气烘干机) 检查是否用过的衣服在等待清洗时贮存在隔离检查是否用过的衣服在等待清洗时贮存在隔离密闭的容器内密闭的容器内 洁净区衣服的洗烫必须有洁净区衣服的洗烫必须有SOP并在适当的设施并在适当的设施内内 用于无菌区的衣服的灭菌和贮存程序用于无菌区的衣服的灭菌和贮存程序更衣程序验证更衣程序验证 验证目的验证目的 验证方法验证方法 取样方法取样方法 再验证再验证人员卫生人员卫生 V 吸烟，饮食和饮水区不应允许在任何生产吸烟，饮食和饮水区不应允许在任何生产区内进行，包括实验室和贮存区区内进行，包括实验室和贮存区 零食应被禁止零食应被禁止 在厂区内不应值
31、有树木在厂区内不应值有树木 休息和饮水区应和生产区相分离休息和饮水区应和生产区相分离 盥洗室不应该在生产或贮存区内直接开口盥洗室不应该在生产或贮存区内直接开口人人 员员 洁净区内人员数量应最少洁净区内人员数量应最少 无菌无菌的工艺过程的工艺过程 检查和控制检查和控制 定期的培训定期的培训 制造制造过程过程manufacture 卫生卫生 微生物微生物 外部人员外部人员 动物组织和微生物培养动物组织和微生物培养 人人 员员 卫生卫生和洁净度和洁净度 污染物污染物 健康健康检查检查 SOPs : 更衣更衣和清洁和清洁 首饰和化妆品首饰和化妆品公用设备设施公用设备设施 空调系统空调系统:(HVAC)
32、 正压条件正压条件下过滤空气的产生和供应下过滤空气的产生和供应 气流气流模式模式 空气空气提供失败提供失败 压差压差监控和记录监控和记录 传送带传送带 有效地有效地设备灭菌设备灭菌 维护维护保养和维修保养和维修 计划计划性的维护，验证和监测性的维护，验证和监测 水处理水处理设备设备空调系统验证空调系统验证 安装确认安装确认 操作确认操作确认 性能确认性能确认 验证项目验证项目:风量、风压、风速、气流流型、过滤器风量、风压、风速、气流流型、过滤器（HEPA）完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉）完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物降菌、浮游菌、表面微生物 取样方法取样方法环境监测
33、环境监测 进入洁净区的空气通过进入洁净区的空气通过HEPA进行过滤，并处于进行过滤，并处于正压正压 关键区域的空气在操作面应是层流，风速应在操关键区域的空气在操作面应是层流，风速应在操作面满足要求作面满足要求 操作区域空气级别的划分操作区域空气级别的划分 HEPA的效率测试的效率测试 完整性测试执行的周期，测试方法；过滤器风速完整性测试执行的周期，测试方法；过滤器风速的再确认的再确认环境监测环境监测 I 中国中国GMP和美国、欧洲和美国、欧洲GMP区别最大的地方之一区别最大的地方之一沉降菌、浮游菌沉降菌、浮游菌表表 面面人人 员员取样方法，取样的体积、时间，静态还是动态取样方法，取样的体积、时
34、间，静态还是动态培养基的培养基的GPT试验试验培养基完整性的保持培养基完整性的保持监测标准及频率，根据区域不同可以有不同的频率监测标准及频率，根据区域不同可以有不同的频率环境检出菌的鉴别环境检出菌的鉴别接受标准、报警限、行动限、合格限接受标准、报警限、行动限、合格限取样设备的校验取样设备的校验书面的程序书面的程序环境监测环境监测 - II 尘埃粒子数尘埃粒子数 压差压差 换气换气次数次数 过滤器过滤器的完整性的完整性 温度温度湿度湿度 环境监测数据趋势分析环境监测数据趋势分析纯化水系统纯化水系统WFI系统系统 水系统的特殊性水系统的特殊性 源水的级别源水的级别 水系统的设计、建造：管路，材质、
35、支路、阀门水系统的设计、建造：管路，材质、支路、阀门 用于不同操作的水质区别用于不同操作的水质区别 水质监测系统水质监测系统 工艺用水取样工艺用水取样SOP 检测标准检测标准 水系统的污染：内毒素、微生物、有机物、无机物水系统的污染：内毒素、微生物、有机物、无机物 清洗消毒程序和频率清洗消毒程序和频率 日常计划性的维护保养日常计划性的维护保养水系统的验证水系统的验证 设计确认设计确认 安装确认安装确认 操作确认操作确认 性能确认性能确认 水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率 第一阶段：第一阶段：2-4周，建立周，建立SOP。每天每点取样。
36、每天每点取样 第二阶段：第二阶段：4周，确认周，确认SOP。同第一阶段。同第一阶段 第三阶段：第三阶段：1年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的影响。每周取样影响。每周取样 无菌药品生产用的物料组分无菌药品生产用的物料组分 处理环境处理环境 起始物料密封件包装容器起始物料密封件包装容器 物料生物内毒素负荷量的标准及控制物料生物内毒素负荷量的标准及控制 保留时间的控制保留时间的控制 容器及密封件的完整性容器及密封件的完整性工艺过程工艺过程 最小的污染最小的污染 没有不适合的物料没有不适合的物料 e.g.活的活的微生物微生物 尽量少的活动尽量少的活动 人员移动
37、人员移动 温度温度和湿度和湿度 水源水源和系统和系统 监测监测 记录记录 采取的行动采取的行动工艺过程工艺过程 生物负荷量的确定生物负荷量的确定 原材料原材料 工艺过程中的物料工艺过程中的物料 LVP : 除菌过滤前的料液除菌过滤前的料液 密封的容器密封的容器: 压力是否会泄掉压力是否会泄掉 组分组分、物料和容器、物料和容器 纤维纤维的产生的产生 清洗后清洗后避免再次受到污染避免再次受到污染 状态状态识别识别 在在无菌区内进行使用时灭菌处理无菌区内进行使用时灭菌处理 通过除菌过滤器的气体通过除菌过滤器的气体工艺过程工艺过程验证验证 新工艺新工艺 再验证再验证：周期性和变更后：周期性和变更后 无
38、菌无菌工艺工艺: 无菌培养基分装无菌培养基分装 (“肉汤分装肉汤分装”) 模拟实际模拟实际的操作的操作 适当适当的培养基的培养基 足够数量的单位包装足够数量的单位包装 接受限度接受限度 调查调查 再验证再验证：周期性和变更后：周期性和变更后无菌工艺验证无菌工艺验证为了保证无菌产品的无菌性，所有的除菌、无菌分装及密封操作必须为了保证无菌产品的无菌性，所有的除菌、无菌分装及密封操作必须进行适当的验证进行适当的验证培养基的选择培养基的选择验证的频率验证的频率试验设计试验设计验证运行的频率和批量验证运行的频率和批量运行时间运行时间线速度线速度环境条件环境条件验证失败验证失败再验证再验证无菌工艺验证无菌
39、工艺验证FDA检查涉及到的问题检查涉及到的问题 简要描述无菌工艺验证的程序，包括关键步骤的环境监测简要描述无菌工艺验证的程序，包括关键步骤的环境监测 审查监测数据审查监测数据 应有书面的程序来描述无菌工艺验证应有书面的程序来描述无菌工艺验证 无菌验证是使用培养基还是其他的介质无菌验证是使用培养基还是其他的介质 报告培养基分装的运行批次数量、批量、使用的培养基、报告培养基分装的运行批次数量、批量、使用的培养基、培养温度、可允许的去染水平、失败时采取的措施培养温度、可允许的去染水平、失败时采取的措施 周期性再验证的数据周期性再验证的数据 审查培养基验证的结果审查培养基验证的结果无菌工艺验证无菌工艺
40、验证FDA检查涉及到的问题检查涉及到的问题发生不合格时的处理程序发生不合格时的处理程序培养基分装是否用于所有的班次，是否所有的相关人员都参加培养基分装是否用于所有的班次，是否所有的相关人员都参加公司的那个系统保证所有人都参加了这个验证公司的那个系统保证所有人都参加了这个验证是否采用了最差条件进行验证是否采用了最差条件进行验证哪种型号的容器被用来进行验证哪种型号的容器被用来进行验证GPT试验的情况试验的情况GPT试验使用的微生物是否和环境监测分离出的微生物是同一种试验使用的微生物是否和环境监测分离出的微生物是同一种工艺过程工艺过程 时间时间间隔间隔: 组分组分，容器，设备，容器，设备 清洗清洗，
41、干燥和灭菌，干燥和灭菌 灭菌灭菌和使用和使用 时间时间限度和经过验证的贮存条件限度和经过验证的贮存条件 时间时间间隔间隔: 产品准备产品准备 制备和灭菌制备和灭菌 时间时间尽可能短尽可能短 每种产品每种产品的最长时间的最长时间 生产最后阶段生产最后阶段 验证验证的密封工艺的密封工艺 检查检查完整性完整性 （如适用）真空度的保持和检查如适用）真空度的保持和检查 注射用注射用产品产品: 单个检查单个检查 照明照明和背景和背景 视力检查视力检查 休息休息 验证验证灭灭 菌菌灭菌方法灭菌方法 热灭菌热灭菌 射线灭菌射线灭菌 气体灭菌气体灭菌 化学灭菌化学灭菌 物理方法除菌物理方法除菌验证验证 所有所有
42、的工艺过程的工艺过程 非药典的方法非药典的方法 非非水或油状的溶液水或油状的溶液适宜性和有效性适宜性和有效性 负载负载的分隔的分隔 负载负载的类型的类型 产品的类型产品的类型 灭菌的目的灭菌的目的灭灭 菌菌 生物指示剂生物指示剂 已灭菌已灭菌和没有灭菌产品的不同和没有灭菌产品的不同 标示标示 Autoclave记记录录热热 灭灭 菌菌 每个循环每个循环进行记录进行记录, e.g. 时间时间和温度和温度 应进行验证最冷点应进行验证最冷点 独立的温度探头独立的温度探头 指示剂指示剂 加热阶段加热阶段 每种确定的负载每种确定的负载 冷却阶段冷却阶段 没有污染产生没有污染产生 容器泄漏容器泄漏湿热灭菌
43、湿热灭菌 温度、时间和压力监测温度、时间和压力监测 记录器和控制仪相互独立记录器和控制仪相互独立 独立的指示剂独立的指示剂 排水和泄漏测试排水和泄漏测试 空气的除去空气的除去 蒸汽的穿透和蒸汽的质量蒸汽的穿透和蒸汽的质量 负载的所有位置：接触时间，温度负载的所有位置：接触时间，温度 过度灭菌过度灭菌 培养基灭菌用蒸汽灭菌柜的特殊性培养基灭菌用蒸汽灭菌柜的特殊性蒸汽灭菌验证蒸汽灭菌验证 安装确认安装确认 操作确认：空载热分布操作确认：空载热分布 性能确认：满载热分布，满载热穿透性能确认：满载热分布，满载热穿透 生物指示剂生物指示剂 KAYE验证仪的使用；热电偶的校验；验证仪的使用；热电偶的校验；
44、 验证方法验证方法 验证结果判断验证结果判断 设备管道的灭菌验证设备管道的灭菌验证 再验证再验证 F0值的使用及意义值的使用及意义 存活概率（无菌保证水平）存活概率（无菌保证水平）蒸汽灭菌柜验证蒸汽灭菌柜验证安装确认：说明书、备品备件、公用工程系统（饱和纯蒸汽的供应压安装确认：说明书、备品备件、公用工程系统（饱和纯蒸汽的供应压力及流量）等；夹套、保温层、蒸汽疏水器；温度控制系统；透气过力及流量）等；夹套、保温层、蒸汽疏水器；温度控制系统；透气过滤器；仪器仪表；热电偶入口通道滤器；仪器仪表；热电偶入口通道操作确认：安全装置设定；控制系统的确认；泄漏试验；透气过滤器操作确认：安全装置设定；控制系统
45、的确认；泄漏试验；透气过滤器完整型测试完整型测试空载热分布：目的是证明整个灭菌器中温度的均匀性及灭菌介质的稳空载热分布：目的是证明整个灭菌器中温度的均匀性及灭菌介质的稳定性。连续进行三次。通常选择时间最长的灭菌参数定性。连续进行三次。通常选择时间最长的灭菌参数 热分布确定最冷点，应重复出现；热分布确定最冷点，应重复出现； 温度压力指示仪表与热电偶温度数据的差距；温度压力指示仪表与热电偶温度数据的差距； 同一时间腔内的各点的温差；同一时间腔内的各点的温差； 热电偶布置位置的选择热电偶布置位置的选择 蒸汽灭菌柜验证蒸汽灭菌柜验证 性能确认：满载热分布，装载量应固定，不同负载分别进性能确认：满载热分
46、布，装载量应固定，不同负载分别进行，连续执行三次；行，连续执行三次； 确定系统的最冷点；冷点应重复出现；确定系统的最冷点；冷点应重复出现； 满载生物挑战性试验；满载生物挑战性试验；ATCC7953； 生物指示剂含菌量要求；生物指示剂的培养及培养时间；生物指示剂含菌量要求；生物指示剂的培养及培养时间； 生物指示剂的空白对照生物指示剂的空白对照 生物指示剂的结果判断生物指示剂的结果判断 系统的再验证：验证频率及验证方法系统的再验证：验证频率及验证方法 验证时记录的管制；验证时记录的管制； 冷空气排除阶段、升温阶段、保温（压）阶段、冷却阶段冷空气排除阶段、升温阶段、保温（压）阶段、冷却阶段蒸汽灭菌柜
47、验证蒸汽灭菌柜验证 几个需要注意的地方几个需要注意的地方 灭菌器的几何中心位置及几个角必须表示出来灭菌器的几何中心位置及几个角必须表示出来 温度探头必须悬挂，不能接触到任何固体表面温度探头必须悬挂，不能接触到任何固体表面 满载热分布时热电偶位置必须与空腔试验相同满载热分布时热电偶位置必须与空腔试验相同 灭菌内容器中热电偶应放置在上中下三个位置灭菌内容器中热电偶应放置在上中下三个位置 负载热分布验证以前应首先确认负载的最大和最小批量负载热分布验证以前应首先确认负载的最大和最小批量 灭菌时间及灭菌温度对被灭菌物品本身和微生物数量的影灭菌时间及灭菌温度对被灭菌物品本身和微生物数量的影响响 生物指示剂
48、的数据是灭菌效果的最终证明生物指示剂的数据是灭菌效果的最终证明设备管道灭菌验证设备管道灭菌验证 验证方法与蒸汽灭菌柜基本相同验证方法与蒸汽灭菌柜基本相同 缺少满载热分布缺少满载热分布 管道的灭菌管道的灭菌 生物指示剂的安装方法生物指示剂的安装方法 设备灭菌验证后的处置设备灭菌验证后的处置 员工操作与设备灭菌效果的影响员工操作与设备灭菌效果的影响 其他方面与蒸汽灭菌柜验证相同其他方面与蒸汽灭菌柜验证相同蒸汽灭菌蒸汽灭菌FDA关注的内容关注的内容灭菌器的生产商、灭菌器容积灭菌器的生产商、灭菌器容积灭菌剂的名称（蒸汽，过热水）灭菌剂的名称（蒸汽，过热水）夹套的温度和压力夹套的温度和压力使用的呼吸器的
49、类型（是否是疏水性，滤壳是否被加热）完整性测试频率使用的呼吸器的类型（是否是疏水性，滤壳是否被加热）完整性测试频率循环控制方法（手动、自控）循环控制方法（手动、自控）监测及控制探头的类型监测及控制探头的类型控制器的校验，是否与控制器的校验，是否与NIST一致一致Autoclave 是否安装蒸汽散发器（多于一个蒸汽进口时）是否安装蒸汽散发器（多于一个蒸汽进口时）灭菌过程控制参数（时间、温度、压力、压力衰减速率）灭菌过程控制参数（时间、温度、压力、压力衰减速率）冷点是否被监控冷点是否被监控其他的特征（空气质量、水质量、警报）其他的特征（空气质量、水质量、警报）是否蒸汽灭菌后直接对产品进行放行是否蒸
50、汽灭菌后直接对产品进行放行干热灭菌干热灭菌 待灭菌物品的清洗区域环境要求待灭菌物品的清洗区域环境要求 灭菌灭菌腔内空气应保持循环和正压腔内空气应保持循环和正压 经过经过过滤的空气过滤的空气 灭菌灭菌温度和时间必须进行记录温度和时间必须进行记录 如温度如温度适当，可以除去热原适当，可以除去热原 验证验证 (使用使用内毒素指示剂进行挑战性测试内毒素指示剂进行挑战性测试)干热灭菌验证干热灭菌验证 安装确认安装确认 操作确认：空载热分布操作确认：空载热分布 性能确认：满载热分布，满载热穿透性能确认：满载热分布，满载热穿透 生物内毒素指示剂生物内毒素指示剂 验证方法验证方法 验证结果判断验证结果判断 再
