1、纳米级微孔纳米级微孔透透析器膜的历史析器膜的历史联联机机血血液液-透透析滤过析滤过高高通量通量血血液透析液透析血血液液-透透析滤过析滤过血血液液-滤滤过过低低通量通量 -血血液透析液透析 治疗治疗 方式方式修修饰饰纤维纤维素素其其他他合合成膜成膜三三醋酸醋酸纤维纤维素素FMC 低低通量通量聚聚砜膜砜膜PAN醋醋酸酸纤纤维素维素 纤纤维素维素 膜膜 材料材料空空心纤维心纤维 透透析器析器平平板型板型“盘盘卷卷”平平板型板型“金金属板属板”蟠管蟠管型型“旋转旋转式鼓桶式鼓桶” 膜膜形形状状2000之之后后90s80s70s60s50s1940纤维素膜纤维素膜合成膜合成膜再生纤维素膜再生纤维素膜 聚
2、砜聚砜(PS)(PS)费森、贝朗、威高、费森、贝朗、威高、 旭化成、朗生等旭化成、朗生等 铜仿膜铜仿膜 聚酰胺聚酰胺 (PA) (PA)金宝金宝 铜氨膜铜氨膜 聚丙烯晴聚丙烯晴 (PAN)AN69 (PAN)AN69（金宝）金宝）改良纤维素膜改良纤维素膜聚甲基丙烯酸甲酯聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)(PMMA)东丽东丽 血仿膜血仿膜海蒂妮娜海蒂妮娜聚醚砜聚醚砜 (PES) (PES) 贝尔克、尼普洛等贝尔克、尼普洛等 双醋酸及三醋酸膜双醋酸及三醋酸膜 尼普洛、百特尼普洛、百特Adapted from Am J Kidney Dis 1998; 13 (s.3) 115再生纤维素再生纤维素改良纤维
3、素改良纤维素合成膜合成膜原材料原材料纤维素纤维素纤维素的衍生物纤维素的衍生物 高分子聚合物高分子聚合物特性特性带有大量的羟基带有大量的羟基通过对羟基的各通过对羟基的各种改性种改性通过对多聚体的通过对多聚体的物化改变物化改变亲水性亲水性亲水性强亲水性强亲水性弱亲水性弱较强的疏水性较强的疏水性对称性对称性对称对称对称对称不对称不对称超滤率超滤率低低适中适中高高补体激活补体激活多多较多较多少少判定透析膜优劣的主要指标判定透析膜优劣的主要指标膜材料与血液接触后的生物反应模式图膜材料与血液接触后的生物反应模式图激活修饰的补体通道激活修饰的补体通道 产生产生 C5a C5a , , C3a C3a 以及过
4、敏毒素以及过敏毒素 激活激活XIIXII因子因子激活激活缓激肽释放酶缓激肽释放酶释放缓激肽释放缓激肽低血压低血压肥大细胞肥大细胞中性粒细胞中性粒细胞粘附受体粘附受体LTB4LTB4 IL-1IL-1, ,TNFTNFPGPG等等单核细胞单核细胞血小板血小板血管舒张血管舒张, ,支气管收缩支气管收缩2 2- -微球蛋白微球蛋白低血压低血压, ,发热发热释放组胺释放组胺, ,白细胞三烯白细胞三烯血小板血小板减少症减少症改良纤维素膜改良纤维素膜提高生物相容性提高生物相容性-性能最为优越的纤维素膜性能最为优越的纤维素膜生物相容性与膜表面性质有关生物相容性与膜表面性质有关控制膜表面的粗糙程度控制膜表面的
5、粗糙程度高倍镜下的膜表面对比高倍镜下的膜表面对比透析膜的结构透析膜的结构-溶质的清除率和超滤系数溶质的清除率和超滤系数完美膜结构的优点完美膜结构的优点180 200 m血液接触层光滑血液接触层光滑“减少凝血减少凝血”厚度均一厚度均一,膜壁的完整性好膜壁的完整性好“减少渗漏减少渗漏”“内毒素屏障内毒素屏障”分隔层分隔层“最最小的阻力小的阻力” 40 m对对 称称 膜膜Symmetric membranestructureThin wall（薄壁）（薄壁）16-18m溶质通过半透膜需要克服自身的溶质通过半透膜需要克服自身的阻力阻力对称膜有着均一的膜孔大小，因对称膜有着均一的膜孔大小，因此降低阻力的
6、唯一办法就是使得此降低阻力的唯一办法就是使得膜壁变薄或者增加膜孔的数量膜壁变薄或者增加膜孔的数量Tight pore size in the inside (blood contact)Open pore size on the outside非对称膜的主要阻力是最内层非对称膜的主要阻力是最内层膜的壁厚度，其余的膜是起到膜的壁厚度，其余的膜是起到支撑的作用支撑的作用因此当膜的形状接近标准的圆因此当膜的形状接近标准的圆形，膜的本身阻力就非常小形，膜的本身阻力就非常小亲水疏水微区域限制了血液中蛋白质亲水疏水微区域限制了血液中蛋白质细胞与膜表面的相互作用细胞与膜表面的相互作用疏水性和表面电荷使其能吸
7、附炎症介质疏水性和表面电荷使其能吸附炎症介质透透析液侧析液侧血血侧侧 从从透析液侧到血侧无内毒素的转移透析液侧到血侧无内毒素的转移: :透透析液侧泡沫状膜，血液侧膜光滑、表面大析液侧泡沫状膜，血液侧膜光滑、表面大吸附能力强吸附能力强 仅有仅有 1/ 1/百百万单位的内毒素能跨过膜万单位的内毒素能跨过膜 !高高通量通量/低低通量通量合合成膜成膜低低通量通量纤纤维素膜维素膜40%低低通量通量合合成膜成膜高高通量通量合合成膜成膜低低通量通量纤维纤维素膜素膜87%透透析器膜应用情况：析器膜应用情况：传统透析膜的改进传统透析膜的改进研发新型透析膜研发新型透析膜发展生物活性膜发展生物活性膜聚砜膜纤维内壁的
8、比较聚砜膜纤维内壁的比较透析膜的制造工艺透析膜的制造工艺透析器的封装与切割透析器的封装与切割切割工艺比较切割工艺比较基于通透性的膜的分类基于通透性的膜的分类(Materials)Cellulose Hollow FiberPolysulfone Hollow FiberPolyacryronitrile Hollow FiberHemodialyserPlasma Therapy ProductsLeukocyte Reduction FilterPolyethylene Hollow FiberCellulose diacetate Hollow FiberAmino acids immob
9、ilized PVAStyrene divinyl benzene ColumnActivated charcoal ColumnPolyethylene Hollow FiberNon-woven polyester sheetUrea1Creatinine1Vitamin B120.65Inulin0.052-microglobulin0Albumin0Urea1Creatinine1Vitamin B121Inulin12-microglobulin0.65 & 0.8Albumin 0.001透析器透析器 / 膜膜的筛系数的筛系数提高的中大分子清除能力提高的中大分子清除能力透透析析器器
10、膜膜材材料料UF coeffml/hr/mmHgAdsorbed LpdA g/m2Adsorbed LPSng/m2E3Cuprophane5.84.5 3.491 29F4Low Flux Ps2.838.8 8.1260 42Acepal1300Cell Acetate8.010.7 2.3162 38AltrafluxCell Acetate1511.0 1.390 42Filtral12AN693212.8 4.7109 84F60High flux Ps4055.5 7.1567 80Polyflux110Polyamide4261.1 10.8352 123透析膜的吸附能力透析膜
11、的吸附能力 - -脂蛋白脂蛋白A和脂多糖和脂多糖Source: Weber et al. Int J Artif Organs 1997, 20: 144-152高通量透析器的吸附功能不完全相同：高通量透析器的吸附功能不完全相同：临床益处临床益处透析膜和死亡率透析膜和死亡率Krane V et al. Am J Kidney Dis (2007); 49:267-27500.10.20.30.40.50.60.70.80.91Synth. vs. cell. (Hakim et al.)Convective vs. diff. Tx (Locatelli et al.)Synth. vs. c
12、ell. (Death of infection) (Bloembergen et al.)High-flux vs. low-flux (Koda et al.)High-flux vs. low-flux (Hornberger et al.)RR of death (Ref=1)透析膜和死亡率透析膜和死亡率0%20%40%60%80%100%Low-fluxHigh-flux5-year probability of survival(Woods et al.)b2m MD=11,800DSchiffl et al. Nephrol Dial Transplant 15:1399-140
13、9, 2000Improvement of lipid profile*p0.05 vs time 0 and 4 weekstime weeksModified CellulosePolyflux S02040608010012004122028lipid concentration mg/dl00.51.01.52.02.53.03.54.0ratio LDL/HDL* *LDLHDLLDL/HDLPitone J et al, ISBP, 2003 Modified cellulose versus Polyflux S 43 patientsPolyflux: Improvements
14、 in lipid profile may help to reduce the lipid lowering medications1057Mc Carthy et al,Am J Kidney Dis, 29: 576-583 (1997)Renal Function and Dialysis Membranes02468Begin4-910-1516-2122-24Therapy monthPatients (No.)Polysulfone (F80)Cellulose Acetate(CA 110)50504540464343393936Intrinsic urea clearance
15、 (Kr) ml/minPSu F80CA 110保存残余肾功能保存残余肾功能Inflammatory markers and dialysis membranerandomized cross-over study in 18 patients, 3 x 8 weeksRef: Schindler et al, 2000对血清白蛋白的影响对血清白蛋白的影响 (Hemo study)Marcus et al. Am J Kidney Dis 31: 491-494, 1998 用用 F80之之前前用用 F80之之后后*P0.05* P0.01血血清白蛋白清白蛋白 (g/dl)Low-FuxHi
16、gh-Fux死亡率死亡率生存率生存率白蛋白水平白蛋白水平传统透析膜的改进传统透析膜的改进研发新型透析膜研发新型透析膜发展生物活性膜发展生物活性膜1.1.利用几种高分子材料物理共混利用几种高分子材料物理共混l聚醚砜膜聚醚砜膜+ +聚乙烯基类的聚合物或共聚物聚乙烯基类的聚合物或共聚物/ /纤维素及其酯类纤维素及其酯类l磷脂聚合物磷脂聚合物+ +醋酸纤维素醋酸纤维素l聚砜膜聚砜膜+ +乙烯乙二醇乙烯乙二醇l具有较好的亲水性和渗透性具有较好的亲水性和渗透性l表现出较好的蛋白吸附能力表现出较好的蛋白吸附能力2 2. .利用化学反应利用化学反应l通过化学反应在基膜材料中引入其它基团通过化学反应在基膜材料中
17、引入其它基团. . 激活基膜材料激活基膜材料l通常采用氯甲基化、催化剂、臭氧处理等通常采用氯甲基化、催化剂、臭氧处理等l利用醇化、酯化等化学反应把目标基团引利用醇化、酯化等化学反应把目标基团引入到基膜材料的表面入到基膜材料的表面l常引入的高分子材料包括常引入的高分子材料包括PVPPVP、PEGPEG、人血、人血白蛋白、壳聚糖、磷脂以及某些具有抗凝白蛋白、壳聚糖、磷脂以及某些具有抗凝血作用的物质血作用的物质肝素肝素+ +聚丙烯腈聚丙烯腈/ /聚乙烯亚胺膜聚乙烯亚胺膜, ,透析效果良透析效果良好好, ,并可减少透析期间的过敏反应并可减少透析期间的过敏反应固化壳聚糖固化壳聚糖+ +肝素肝素+ +聚丙
18、烯腈膜显示良好的聚丙烯腈膜显示良好的血液相容性血液相容性, , 可抑制铜绿假单孢菌活性可抑制铜绿假单孢菌活性肝素肝素+ +聚醚砜聚醚砜, ,既保持了聚醚砜的力学性能既保持了聚醚砜的力学性能, ,又能提高透析膜的抗凝血性能又能提高透析膜的抗凝血性能醋酸纤维膜醋酸纤维膜+ +亚油酸膜或聚丙烯酸亚油酸膜或聚丙烯酸+ +亚油酸亚油酸+ +聚砜膜聚砜膜, , 更好的生物相容性和抗凝血效果更好的生物相容性和抗凝血效果3 3. .l 对聚合物表面改性是赋予膜材料新对聚合物表面改性是赋予膜材料新 性能的常用方法改变膜表面的亲疏性能的常用方法改变膜表面的亲疏 水性水性l 利用利用SO2 SO2 等离子体对涂在血
19、管金属等离子体对涂在血管金属 内支架表层的聚氯二甲苯进行处理内支架表层的聚氯二甲苯进行处理, , 亲水性和其血液相容性也得到了显亲水性和其血液相容性也得到了显 著提高著提高新型高通量血滤器新型高通量血滤器内表内表面平面平滑：滑：减少减少血膜血膜激活激活透透析液侧泡沫状膜析液侧泡沫状膜：吸附内毒素：吸附内毒素合成膜的结构合成膜的结构 聚醚砜膜聚醚砜膜聚胺聚胺 + 聚碸聚碸+PVP纯纯聚碸聚碸均一海绵体均一海绵体构造构造 新颖新颖 - 3 - 3层构造层构造3-Layer StructureX 20.000X 80.0001 m100 m250 nmX 20.000X 80.0001 m100 m
20、250 nm Inner Selective Layer (Skin)- narrow pore size- separation layer- 0.1 - 0.5 m Stabilization layer- support function- 2 5 m Finger Type Structure- high void fraction- low diffusive resistance- 40 45 m Most effective and stable removal characteristics Endotoxins retention膜材料膜材料改良聚砜膜改良聚砜膜改良聚砜膜改良
21、聚砜膜膜材料的改进膜材料的改进不同聚合物的联合应用，增加安不同聚合物的联合应用，增加安 全性和稳定性全性和稳定性合理的亲合理的亲水水- -疏水微区域弥散层技术，对血液成分的低吸附率疏水微区域弥散层技术，对血液成分的低吸附率 更好的通透性更好的通透性 不对称的三层膜微结构不对称的三层膜微结构传统透析膜的改进传统透析膜的改进研发新型透析膜研发新型透析膜发展生物活性膜发展生物活性膜与人体的血管内皮极为相近与人体的血管内皮极为相近无毒性、无抗原性，无补体、白细无毒性、无抗原性，无补体、白细胞和单核细胞激活及细胞因子的释胞和单核细胞激活及细胞因子的释放放对凝血系统没有影响对凝血系统没有影响去除血液毒素的数千去除血液毒素的数千个极小的纳米级过滤个极小的纳米级过滤器器模仿真正肾脏代谢作模仿真正肾脏代谢作用和体液平衡作用的用和体液平衡作用的生物反应器生物反应器
