1、学 员： 朱 焱专 业： 心血管同型半胱氨酸代谢与基因多态性使用数据库：CNKI，PUBMED检索词：同型半胱氨酸，高同型半胱氨酸血症，代谢酶，基因多态性，叶酸，homocysteine，Risk factors检索年限：2000年-2013年检索文献数目：45篇使用文献数目： 7篇Hcy的代谢同型半胱氨酸 （Hcy）概述Hcy代谢酶的基 因多态性 小 结目录同型半胱氨酸（Hcy）概述 同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸循环的中间产物。蛋氨酸循环(食物)一碳单位 参与人体内重要物质的合成S-腺苷甲硫氨酸脱甲基S-腺苷同型半胱氨酸脱腺苷Hcy同型半胱氨酸（Hcy）概述 Hcy代谢障
2、碍，在体内蓄积，使得Hcy浓度持续高于正常值高限，即称为高同型半光酸血症（即HHcy）。Hcy的正常参考值随测定方法和种族人群的不同而有所不同，目前普遍接受成人正常空腹血浆Hcy浓度： 正常值：515mol/L，平均值为10mol/L 轻度HHcy： 1530mol/L 中度HHcy：30100mol/L 重度HHcy：大于100mol/L同型半胱氨酸（Hcy）概述 损伤血管内皮功能 致血栓的作用 致脂肪、糖、蛋白质代谢紊乱 参与炎性反应，引起动脉粥样硬化发展 参与免疫反应 今年来国内外大量研究表明，HHcy是心血管系统的独立危险因素。Hcy是心血管危险的始动因子，Hcy水平和心血管病严重程度
3、呈正相关，HHcy致心血管病的机制1。1王玫,李霞.高同型半胱氨酸血症与心脑血管疾病关系的研究进展J.医学综述,2010,16(22):3444-3447.思 考同型半胱氨酸为什么会在体内蓄积？主要涉及到遗传、营养、药物、种族、性别与年龄、肾功能等因素。 Hcy代谢障碍代谢障碍代谢酶的基 因多态性叶酸和维生素 B12 的缺乏HHcy2Ducloux,Motte G,Laws ER,et al. Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant re
4、cipients: a prospective studyJ.AM Soc Nephrol,2000,11(1):134-137. Hcy的代谢同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代谢酶的基 因多态性 小 结目录Hcy代谢酶的基因多态性 多态性（polymorphism）是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型（genotype）或等位基因（allele），亦称遗传多态性（genetic polymorphism）或基因多态性。基因背景不仅在决定个体对疾病的易感上起重要作用，而且还与疾病的发生、发展有着密切的关系。 正常人体内Hcy含量很少，多种原因可引起Hcy在体内的
5、蓄积，其中遗传因素主要是由于Hcy代谢过程中几种关键酶： 二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR） 蛋氨酸合成酶（MS） 蛋氨酸合成还原酶（MTRR） 胱硫醚-合成酶（CBS）这些酶的缺陷或基因突变使其活性下降，引起HHcy。 Hcy代谢酶的基因多态性Hcy代谢酶的基因多态性代谢酶基因突变位点对血浆Hcy浓度的影响HHcy与疾病的相关性二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）MTHFR677位点C/T突变较为常见升高代谢酶发生C667T基因位点突变与心肌梗死的发生有密切关系蛋氨酸合成酶（MS）第2756位碱基A/G较为常见升高MS基因多态性与神经管缺陷、脑卒中、冠心病等多种疾病的发生、发展有一定的相关性蛋
6、氨酸合成还原酶 （MTRR）A66G位点的突变，产生AA，AG，GG基因型升高该代谢酶的基因多态性与心血管系统疾病相关，并有明显的种族差异胱硫醚-合成酶（CBS）C883T，G929A两个位点突变较常见升高冠状动脉粥样硬化3卢冬.同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性与心血管病关系的研究进展J.临床医学与临床,2012,9(7):844,845. Hcy代谢酶的基因多态性 二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）：迄今共报道了16种突变类型，最常见的突变是MTHFR677位点C/T突变。影响Hcy的最主要的代谢途径再甲基化途径。此过程中需要5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，而5-甲基四氢叶酸要由5，10-甲基
7、四氢叶酸在MTHFR的作用下生成。 有文献报道，当引起高Hcy血症的病因存在，最佳治疗为去除病因。当HHcy病因是由于患者携带亚甲基四氢叶酸还原酶677TT基因型时，后者活性的下降导致Hcy水平升高，口服5-甲基四氢叶酸是比较好的选择，因为该药物不需要亚甲基四氢叶酸还原酶来激活发挥作用3。4丁跃有.高同型半胱氨酸血症的叶酸干预J.国际心血管病杂志,2009,36(6):379-381. Hcy的代谢同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代谢酶的基 因多态性 小 结目录Hcy的代谢 叶酸又称蝶酰谷氨酸，是一种水溶性的B族维生素，人体自身不能合成，需要外源补充，只能通过小肠上端吸收。 叶酸主要的生理功能
8、是生化反应中转移一碳单位，即某些氨基酸在分解过程中产生的含有一个碳原子的基团，如甲基、亚甲基、次甲基等，为核苷酸单位合成DNA和RNA提供一碳单位4。在叶酸还原酶的作用下叶酸甲基化生成二氢叶酸，再甲基化后生成四氢叶酸，四氢叶酸是叶酸的活性形式，是一碳单位的载体，参与DNA和RNA的嘌呤、嘧啶的合成。 5薛琴.叶酸及一碳单位代谢与疾病关系的研究进展J.医学综述, 2013,19(16):2883-2886. Hcy的代谢 Hcy在细胞内的代谢主要通过3种途径，需要MTHFR、MS、MTRR和CBS等酶的参与，具体代谢途径为： 丝氨酸在CBS催化下，以维生素B6为辅因子，生成胱硫醚和水，胱硫醚进一
9、步裂解为胱氨酸和-丁酮酸。 在MS催化下，以维生素B12为辅酶，5-甲基四氢叶酸为甲基供体，生成甲硫氨酸，但5-甲基四氢叶酸必须在MTHFR的作用下由四氢叶酸还原而来 直接释放到细胞基质外。 Hcy的代谢 叶酸参与到Hcy的代谢过程，各种原因所致的叶酸缺乏都可以使同型半胱氨酸水平升高，血管内皮功能紊乱，使心脑血管疾病的发病风险升高，最终导致心脑血管疾病的发生。 流行病学资料证实血浆Hcy是心血管疾病的独立危险因素。目前共识是中、重度HHcy与动脉粥样硬化血栓形成及血栓事件密切相关，应该给予叶酸和维生素B12积极治疗。 但也有反对的声音，国内有人对叶酸、B族维生素干预血浆同型半胱氨酸水平对心血管
10、事件影响进行了综述，得出结论显示叶酸（无论是大剂量还是小剂量）、维生素B6和维生素B12可以降低Hcy的水平，但并不能逆转动脉粥样硬化的发展，而且不能降低主要心血管事件的发生率。相反，对已经有心脏病发作史的患者可能有害5。 6赵刚,齐超.叶酸、B族维生素干预血浆同型半胱氨酸水平对心血管事件影响的研究进展J.中国当代医药,2010,17(18):19-21. Hcy的代谢Hcy的代谢 2010年中国卒中一级预防指南中提出6：HHcy的防治推荐意见： （1）普通人群（非妊娠、非哺乳期）应通过使用蔬菜、水果、豆类、肉类、鱼类和加工过的强化谷类满足每日推荐摄入量叶酸（400g/L），维生素B6（1.7
11、mg/L），维生素B12（2.4g /d），可能有助于降低卒中的发病风险（级推荐，C类证据）。（2）已诊断为高同型半胱氨酸血症的患者，可给予叶酸和B族维生素治疗预防缺血性卒中，但有效性尚未得到充分证实（级推荐，B类证据）7中华医学会神经病学分会血管病学组.中国卒中一级预防指南2010版J.中华神经科杂志,2011,44(4):282-288. Hcy的代谢同型半胱氨酸（Hcy）概述Hcy代谢酶的基 因多态性 小 结目录小 结 Hcy的代谢需要叶酸、维生素B12等物质的参与，当这些物质缺乏时，代谢途径发生障碍，Hcy就会在体内堆积，表现为血浆Hcy浓度升高；另外，Hcy代谢相关酶的基因发生突变或遗传缺陷产生基因多态性时，可导致酶活性的降低，影响Hcy在体内的代谢途径，减少Hcy清除，造成HHcy。 依据指南，对HHcy 的患者建议给予叶酸、维生素B12等药物的干预，但预防缺血性卒中的有效性尚未得到充分证实。小 结 综合上述，大量研究已证实Hcy代谢酶的基因多态性与HHcy有着密切的相关性，同时研究证实基因多态性存在着明显的种族、地域等差异性；另外叶酸的相关代谢酶基因多态性与个体化给药也存在联系，这些部分相关文献查阅，有待日后加以完善。感谢聆听
