1、新药研究概论新药研究概论 引言引言 Introduction 先导化合物的产生先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimization Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugs 新药新药 新药研发过程新药研发过程 新药研发涉及学科新药研发涉及学科 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead CompoundNew Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的
2、要求，新药分为中药、审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办化学药品和生物药品（新药审批办法）法） 新化学实体新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构首次成为药品的新化学结构新药研发过程新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得施之，获得 潜在潜在NCE2、临床前研究，获得、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前西药临床前22项（新药证书，项（新药证书，25项）项） 中药临床前中药临床前19项（新药证书，项（新药证书，22项）项）新
3、药研发过程新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） Phase I: 2030例健康受试者例健康受试者 Phase II: 不少于不少于100例典型患者例典型患者 Phase III: 不少于不少于300例患者例患者4、上市后研究，临床药理、上市后研究，临床药理一类试生产期，一类试生产期，Phase IV: 2000例例 新药研发是一项系统工程，涉新药研发是一项系统工程，涉及多个学科及多个学科 分子生物学分子生物学 分子药理学分子药理学 生物信息学生物信息学 药物化学药物化学 计算机科学计算机科学 药物分析化学药物
4、分析化学 药理学药理学 毒理学毒理学 药剂学药剂学 制药工艺学制药工艺学新药研发特点新药研发特点 投资高投资高 周期长周期长 风险高风险高 利润高利润高 竞争激烈竞争激烈 Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugs 新药新药 新药研发过程新药研发过程 新药研发涉及学科新药研发涉及学科 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead Compound药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药
5、物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相Molecular drug design 药物的基本属性（药物的基本属性（安全性、有效性、安全性、有效性、稳定性、可控性稳定性、可控性），在一定意义上，），在一定意义上，由药物的化学结构所决定由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段要途径和手段 通过科学的构思和理论的规划，构建通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实
6、体的分具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。子操作。Molecular drug design 创制新药的四要素创制新药的四要素 生物靶标的选择生物靶标的选择 检测模型的确定检测模型的确定 先导化合物的发现先导化合物的发现 先导化合物的优化先导化合物的优化Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般
7、药理学 Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugs 新药新药 新药研发过程新药研发过程 新药研发涉及学科新药研发涉及学科 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead Compound先导化合物先导化合物 Lead compound 简称先导物（简称先导物（Lead），是指新发现），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。活性的化合物。 应与应与 hit 相区别相区别药物分子设计的策略基础药物分子设计的策略基础 分
8、子的多样性、互补性和相似性构成了分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础设计方法的策略基础 分子的分子的多样性（多样性（diversity）是先导物发现的是先导物发现的物质基础物质基础 分子的分子的互补性（互补性（complementarity）是分子识是分子识别和受体别和受体-配体结合的基础和推动力配体结合的基础和推动力 分子的分子的相似性（相似性（similarity）在不同的层次上在不同的层次上有不同的含义有不同的含义Lead discovery分子的多样性分子的多样性天然生物活性物质天然生物活性物质组合化学组合化学组合生物合成和组合生物催化组合生物合成和组合生物催化基于临床
9、副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选虚拟筛选分子的互补性分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计分子设计反义寡核苷酸反义寡核苷酸Lead discovery and optimization 分子的相似性分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物过渡态类似物肽模拟物肽模拟物生物电子等排置换生物电子等排置换类似物变换类似物变换药物合成的中间体药物合成的中间体基于代谢转化基于代谢转化天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛天然生物活性物质来源广泛 植物植物
10、 动物动物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性独特的药理活性 资源有限及地域性差异资源有限及地域性差异 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 抗生素类抗生素类天然抗生素天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 动物毒素动物毒素 蛇毒蛇毒Bunga
11、rotoxin，N2受体拮抗剂受体拮抗剂肌松肌松药药 蛇毒蛇毒Batroxobin，溶血栓酶，溶血栓酶抗栓药抗栓药 鱼毒鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂，钠通道阻断剂心血心血管药物管药物 蜂毒蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开，钙通道阻断剂和钾通道开放剂放剂心血管药物心血管药物组合化学组合化学Combinatorial chemistry 同时制备含众多分子的化合物库同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加量则以几何级数增加 与高通量筛选（与高通量筛选（high-throughput screening,
12、HTS）技术结合，可极大）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度地加快先导物发现和优化的速度组合合成组合合成Combinatorial synthesis 平行合成和混分合成平行合成和混分合成 固相合成和液相合成固相合成和液相合成 小分子组合合成小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成计算机辅助设计及虚拟库合成 八学期选修课八学期选修课“组合化学与新药研组合化学与新药研究究”组合生物合成组合生物合成Combinatorial biosynthesis 基本原理基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆基因克隆多种变异的酶系多种变异的酶系多种
13、非天然的天然物质多种非天然的天然物质组合生物催化组合生物催化Combinatorial biocatalysis 基本原理基本原理变异酶系或微生物酶系变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物多种人工的天然化合物筛选发现先导物筛选发现先导物 随机与非随机筛选随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening 高通量筛选高通量筛选 High-throughput screening (HTS) 虚拟筛选虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或用计算机筛选的方法称为虚
14、拟筛选，或称称in silico筛选筛选 ，成为，成为in silico-in vitro-in vivo模式模式 。 用一系列用一系列“基于知识的滤片基于知识的滤片”对虚拟库对虚拟库“筛选筛选”，以，以“浓缩浓缩”出能够满足预定出能够满足预定标准的化合物。标准的化合物。 这些滤片包括类药性这些滤片包括类药性( (drug like) )，药代，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。是通过数据库搜寻和计算化学实现的。 Virtual screening虚虚拟拟
15、库库专专利利指指导导设设计计库库类类药药原原则则药药代代性性质质潜潜在在毒毒性性受受体体结结构构类药性类药性 Lipinski归纳的归纳的“类药类药5 5规则规则”( (Rule of Five) )，概括了类药的最低标准，即分子，概括了类药的最低标准，即分子量在量在500500以下；氢键的给体不超过以下；氢键的给体不超过5 5个；个；氢键的接受体不超过氢键的接受体不超过1010个；计算的分配个；计算的分配系数系数( (正辛醇正辛醇- -水系统水系统)clogP)clogP值不超过值不超过5 5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。的吸收。 化合物的柔性
16、不宜过强。否则会存在许化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。化合物不得含有重金属和反应活性基团。 药代动力学性质药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物临床试验被终止淘汰的候选药物40%40%是由于是由于药代动力学不合理造成的药代动力学不合理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞药物的代
17、谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素色素P450 2D6P450 2D6和和3A43A4催化中心的三维结构作催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式相关性，可以来预测未知物的代谢模式 毒性的预测毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征，经基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。型，可用来预测未知物的毒性。 基于知识的专家系统基于知识的专家系统
18、( (knowledge-based system) )的软件如的软件如DEREKDEREK，可批处理化合，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是另一个基于知识的专家系统是HazardExpertHazardExpert程序，通过输入化合物名程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。可给出结果。基于结构的设计基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下，可在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的
19、三维结构信息，用根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，同程度的限制条件，“滤除滤除”与药与药效团无相似性的分子。效团无相似性的分子。 知识产权的预测知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其
20、它专利覆盖或有可能侵权的已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖查新系统可确保化合物结构的新颖性。性。 Lead discovery分子的多样性分子的多样性天然生物活性物质天然生物活性物质组合化学组合化学组合生物合成和组合生物催化组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选虚拟筛选分子的互补性分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计分子设计反义寡核苷酸反义寡核苷酸基于生物大分子结构基于生物大分子结构和作用机理设计先导物和作
21、用机理设计先导物 合理药物设计合理药物设计 Rational drug design合理药物设计即以药物作用靶点的三维合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法物设计的方法 Structure-based drug design Mechanism-based drug designStructure-based drug design 了解生物大分子（受体）的三维结构，了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是
22、基础大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用多种方法并用数据库搜寻数据库搜寻分子碎片连接分子碎片连接从头构建从头构建从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物ACE抑制剂抑制剂 ACE的功能的功能 将将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，从羧基端水解掉二肽，活化成活化成Angiotensin II 将将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失从羧基端水解掉二肽失活活 天然天然ACE底物及一些肽类天然底物及一些肽类天然 ACE抑制剂抑制剂 每克分子每克分子ACE含有一克原子含有一克原子Zn+ACEACE抑制剂抑制剂ACEACE的功能的功能羧肽酶羧肽酶A A的作用模式的作用模式肽类抑制
23、剂的结合模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸羧烷基脯氨酸卡托普利卡托普利依那普利等依那普利等Mechanism-based drug design GABA转氨酶抑制剂氨己烯酸转氨酶抑制剂氨己烯酸 酶的过渡态类似物抑制剂酶的过渡态类似物抑制剂反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides 能够与能够与DNA 或信使或信使RNA发生特异性发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使或信使RNA结合的互补链称作结合的互补
24、链称作反义寡核苷酸。反义寡核苷酸。反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides 基因治疗主要用于由基因组的缺陷基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。遗传性疾病。 碱基配对是反义核酸作用的基础碱基配对是反义核酸作用的基础反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides 反义核苷酸作为药物的条件反义核苷酸作为药物的条件 制备方法简便、经济制备方法简便、经济 具有一定的稳定性具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性具有较强的细胞
25、通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度能在靶细胞内保持一定的浓度 能与靶细胞内特定位点作用能与靶细胞内特定位点作用 不与其他生物大分子反应不与其他生物大分子反应反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides 反义寡核苷酸的分子大小是设计的反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节重要环节 1225范围，范围，1520较佳较佳 反义核苷酸的类似物反义核苷酸的类似物 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）酸酯等） 骨架类似物（骨架类似物（PNA等）等）Lead discovery and optimization 分子的相似性分子的相似性基于内源
26、性配体分子的药物设计基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物过渡态类似物肽模拟物肽模拟物生物电子等排置换生物电子等排置换类似物变换类似物变换药物合成的中间体药物合成的中间体基于代谢转化基于代谢转化从内源性活性物质发现先导物从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程：酶抑制剂酶反应过程：酶抑制剂 酶结构酶结构 底物、过渡态、产物结构底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂，致死合成抗代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构受体结构 配体结构配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体
27、药物等肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等H2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点组胺选定靶点组胺H2受体受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物确立研发目标抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型麻醉兔灌胃建立动物筛选模型麻醉兔灌胃 从从H2受体天然激动剂组胺入手，以受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化链，开始优化IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂糖蛋白受体拮抗剂 血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。受体结合。 被被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段
28、受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。）。 蛇毒或水蛭素中含有蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，的线形或环状肽，是阻断是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。集的药效团。 含有或模拟含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。个新途径。生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 1919, Langmuir，无机化学，无机化学 原子总数相同，电子总数相同，电子的排原子总
29、数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体排体 Isosteres，或译同电异素物，或译同电异素物 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 1921, Hckle 1925, Grimm，有机化学，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体同的电子，都叫做电子等排体氢化物置换规则氢
30、化物置换规则Hydride displacement theory 从周期表中的第四列起，任何一个元素从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子可以当作是假原子 pseudo atom 假原子的化学性质，由其所含的氢原子假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似近的较高族元素相似生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 1932, Erlenmeyer，药物化学，
31、药物化学 原子团中只有原子团中只有边界电子边界电子 boundary electrons 或或外围电子外围电子 outer electrons 的数目是决定的数目是决定电子等排体的条件电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系用与化学结构的关系生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 50 Friedman, 生物电子等排生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物原子、基团或部分结构，即为生物电子
32、等排体电子等排体类似物变化的一般方法类似物变化的一般方法 剖裂物剖裂物 同系物同系物 引入烯键引入烯键 合环和开环合环和开环 大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性改变基团的电性 生物电子等排生物电子等排 孪药孪药同系物变换同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律化无统一规律 递变递变 gradation 交替交替 alternation 翻转翻转 inversion引入烯键引入烯键 插烯原理（插烯原理（Vinylogy princip
33、le）：插烯）：插烯物物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可之间的电性可通过共轭双键传递。通过共轭双键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。苯环、芳杂环等。H3CCOCH2CHOH3CCOCHCHOHH3CCOOH引入烯键引入烯键 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。构象改变较大，生物活性变化也较大。 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。反应性）。
34、 插烯物变换时，插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了，改变了A、B间的距离。间的距离。合环和开环合环和开环 合环使构象固定，影响药效学性质合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变药效不变 药效增强药效增强 药效降低药效降低 产生新药效产生新药效 活性构象的研究活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药改变药动学性质，可用于设计前药大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换 引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位易变部位 将稳定基团换
35、以易变基团，可使作用限将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分引入极性或离子性基团，可限制药物分布布改变基团的电性改变基团的电性 诱导效应诱导效应 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力单键移动所产生的静电引力 共轭效应共轭效应 分子中存在的分子中存在的 共轭或共轭或p 共轭，由于共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动电子的离域化而导致电荷的流动诱导效应（诱导效应（+I/-I） 负诱导效应的吸电子性强弱顺序负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3
36、+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -C CH 正诱导效应的推电子性强弱顺序正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-共轭效应（共轭效应（+R/-R） 同时具有同时具有-R和和-I的基团的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有同时具有+R和和+I的基团的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有同时
37、具有+R和和-I的基团的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR孪药孪药 Twin drugs 拼合原理拼合原理 Association principle 药理作用的类型药理作用的类型 拼合结构的专属性拼合结构的专属性 有效剂量有效剂量 拼合的方式拼合的方式 孪药孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。键连接，缀合成新的分子，称作孪药。基于代谢转化发现和优化先导物基于代谢转化发现和优化先导物 代谢活化代谢活化 活性代谢物作为先导物
38、活性代谢物作为先导物 前药设计前药设计 代谢失活代谢失活 软药设计软药设计前药概念的提出前药概念的提出 Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物示出药理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化提出药
39、效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。作用。前药的概念前药的概念 前药（前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。性物质而发挥药理作用的化合物。 载体连接前药（载体连接前药（carrier-linked prodrug） 生物前体（生物前体（bioprecursor） 前药特指将活性药物（原药）与某种化学前药特指将活性药物（原药
40、）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。经共价键连接，生成的新化学实体。口服氨苄西林前药口服氨苄西林前药 氨苄西林的口服吸收率为氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可，其前药几乎可以定量吸收（以定量吸收（9899%） 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过超过15 min） 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药口服巴氨西林后与肌注
41、等摩尔氨苄西林的血药浓度相当浓度相当 前药用量（前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多）少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性在体内释放出氨苄西林后才表现出活性前药的特征前药的特征 原药与载体一般以共价键连接原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快前
42、药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。并应尽量减低前药的直接代谢。制备前药的一般方法制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、羰基类：缩醛或缩酮、噁噁唑啉、噻唑唑啉、噻唑啉、啉、亚胺、肟亚胺、肟NOOHO前药的应用前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用
43、部位特异性提高作用部位特异性 提高化学稳定性提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质 延长作用时间延长作用时间 增加水溶性增加水溶性 提高作用部位特异性提高作用部位特异性 部位指向性药物输送部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位的前药 部位特异性药物释放部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药生作用的前药ADEPT的酶系的酶系 羧肽酶羧肽酶G2（CPG2） 羧肽酶
44、羧肽酶A 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 糖苷酶糖苷酶 青霉素酰胺酶青霉素酰胺酶 -内酰胺酶内酰胺酶软药软药 Soft drug 软药是指一类本身有治疗效用或生软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药软药软药 Soft drug 与已知硬药的结构很相似与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需只需简单的代谢反应，不需P450参参与的酶促过程与的酶促过程
