1、姚日生主编，姚日生主编，“十一五十一五”国家级规划教材国家级规划教材药用高分子材料药用高分子材料药用高分子材料药用高分子材料 制药工程系制药工程系 姚日生姚日生 2013.042013.040505Chapter 1药物成为各种剂型所需的关键物质是什么？药物成为各种剂型所需的关键物质是什么？“非完美设计非完美设计”的药物如何实现良好的药效？的药物如何实现良好的药效？药物在人体中是如何发挥作用的？药物在人体中是如何发挥作用的？保证药剂在贮存及运输过程的安全措施及所用材料有哪些？保证药剂在贮存及运输过程的安全措施及所用材料有哪些？Chapter 1 Introduction1.3 聚合与高分子化学
2、反应聚合与高分子化学反应Polymerization & Polymeric ReactionYao Ri-sheng1.3 聚合与高分子化学反应（聚合与高分子化学反应（ Polymerization & Polymeric Reaction ）形成结构单元的（小形成结构单元的（小/大大/高）分子高）分子加成聚合加成聚合缩合聚合缩合聚合单体单体引发剂引发剂催化剂催化剂均聚物均聚物共聚物共聚物橡胶、塑料、纤维、功能材料橡胶、塑料、纤维、功能材料原辅料原辅料方法方法分子结构分子结构材料类型材料类型药用高分子的合成与反应新药及其剂型的研究与开发离不开高聚物，高分子用作辅料、智能化载体、高聚物药物以及
3、多肽类药物的修饰包括高分子化学反应在内的有机化学反应基本上都可以用于药用高分子的合成Some Topics聚合反应聚合反应: :自由基和离子型聚合反应、缩聚反应等自由基和离子型聚合反应、缩聚反应等聚合工艺方法聚合工艺方法大分子化学反应大分子化学反应 介绍聚合反应及其特征、聚合反应方法与技术、高分子反应及类型；重点讨论自由基聚合反应机理以及高分子化学反应的影响因素1.3 聚合与高分子化学反应（聚合与高分子化学反应（ Polymerization & Polymeric Reaction ）1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3
4、.1 .1 Polymerization(1)Chain-Growth Polymerization Free-Radical Polymerization and copolymerization(covalent bond homolysis)1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization- (1)Chain-Growth Polymerization Free-Radical Polymerization and copolymerization聚丙烯酸及其共聚物卡波沫，聚维酮，聚乙烯醇
5、及其共聚物均采用自由基聚合反应合成的，如，聚丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮的合成：CH2CHnCH2CHCOOHCOOHnK2S2O8CH2CHNOnCH2CHNOnABIN过氧化苯甲酰(BPO)，H2O2-Fe2+, K2S2O8-DEAPCH2CHNHOCHCH3CH3NIPA氧化还原体系引发剂氧化还原体系引发剂(redoxinitiator)，其中，其中， 还原剂还原剂（reductantreductant）可以是无机还原剂和有机还原剂（醇、）可以是无机还原剂和有机还原剂（醇、胺、草酸、葡萄糖等）；常用的油溶性引发体系：有机胺、草酸、葡萄糖等）；常用的油溶性引发体系：有机过氧化物和叔胺体系，如：
6、过氧化二苯甲酰和过氧化物和叔胺体系，如：过氧化二苯甲酰和N,NN,N二二甲基苯胺。甲基苯胺。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization- (1)Chain-Growth Polymerization Free-Radical Polymerization and copolymerization “活性活性”自由基聚合可控自由基聚合反应自由基聚合可控自由基聚合反应采用的是，加入某种休眠剂（Dormant agent），使链自由基与之发生反应，成为休眠链（Dormant Chain）。但这种
7、休眠链仍能分解成自由基，构成可逆平衡。可控自由基聚合方式主要包括：稳定自由基调控制聚合(Stable Free Radical Polymerization, SFRP)，原子转移自由基聚合(Atom Transfer Radical Polymerization, ATRP) ，可逆加成-裂解-链转移聚合(Reversible Addition and Fragmentation Chain Transfer，RAFT)等，适用于大多数烯类单体的可控聚合。 1995年王锦山博士在卡内基梅隆年王锦山博士在卡内基梅隆(Carnegie Mellon) 大学大学做博士后研究时首次发现了原子转移自由
8、基聚合做博士后研究时首次发现了原子转移自由基聚合(Atom Transfer Radical Polymerization , 简称简称ATRP) , 实现了真正实现了真正意义上的活性自由基聚合意义上的活性自由基聚合, 引起了世界各国高分子学家的引起了世界各国高分子学家的极大兴趣。这是聚合史上唯一以中国人为主所发明的聚合极大兴趣。这是聚合史上唯一以中国人为主所发明的聚合方法。方法。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization (1)Chain-Growth Polymerization Fr
9、ee-Radical Polymerization and copolymerization “活性活性”自由基聚合自由基聚合可控自由基聚合反应，是可逆链转移反应则形成休眠的大分子链和新的引发种。(2-溴代丁二酸酐等，Atom transfer radical polymerization)ATRP实现了类似离子聚合的活性聚合反应，普通自由基聚合中的链转移反应不可逆地产生死聚物；AX为链转移剂。它可以通过分子设计制得多种具有不同结构、不同组成和不同功能化的结构确定的高聚物及有机/无机杂化材料。典型的氮氧自由基：典型的氮氧自由基：2,2,6,6-四甲基四甲基-1-哌啶氧化物（哌啶氧化物（2,2,
10、6,6-tetramethylpiperidinyl-1-oxy，TEMPO）聚合机理：聚合机理：1. BPO被被TEMPO分解为初级自由基，初级自由基引发单体聚合而增长。分解为初级自由基，初级自由基引发单体聚合而增长。TEMPO加速了加速了BPO的分解，活化能由的分解，活化能由120kJ/mol降为降为40kJ/mol，大大提高了链引发，大大提高了链引发的速率。的速率。2. 增长自由基迅速被增长自由基迅速被TEMPO捕捉，偶合成共价休眠种。在较高温度下，休眠种均裂捕捉，偶合成共价休眠种。在较高温度下，休眠种均裂成链自由基，进一步与单体加成而增长；均裂的另一个产物成链自由基，进一步与单体加成而
11、增长；均裂的另一个产物RNO又能与新的链自由又能与新的链自由基结合为休眠种，如此反复下去，使分子量不断增长。基结合为休眠种，如此反复下去，使分子量不断增长。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization如图 所示，可逆加成断裂链转移自由基聚合(RAFT, reversible addition fragmentation chain transfer radical polymerization) 的反应机理如下:在传统的自由基聚合反应体系中，加入少量高链转移常数的三硫代碳酸酯或二硫酯等硫酯类
12、化合物，从而在聚合反应过程中介入一个由硫酯基团与生长链自由基之间进行的可逆加成和可逆断裂的平衡反应，形成不具备聚合活性的中间体自由基休眠种，从而调控生长链自由基的浓度，抑制生长链自由基的偶合终止反应，实现自由基聚合反应的活性与可控。(1)Chain-Growth Polymerization Free-Radical Polymerization and copolymerization1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization-(1)Chain-Growth Polymerization
13、Ionic Polymerization and copolymerization(a) Anionic Polymerization 聚-氰基丙烯酸烷基酯是氰基丙烯酸酯（ACA）单体在亲核试剂如HO-，CH3O-或CH3COO-等引发下进行阴离子聚合反应制备的，结构及反应机理 ：带吸电取代基的单体有利于阴离子聚合；吸电子基团使双键电子云密度降低，使阴离子增长种(anionic propagating species)(anionic propagating species)共轭稳定，有利于阴离子聚合；并可进行自由基聚合。如，丙烯腈、丙烯酸酯等。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ P
14、olymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization(1)Chain-Growth PolymerizationIonic Polymerization and copolymerization(b) Cationic PolymerizationBF3 H2O+CH2CCH3CH3CCH3CH3CH3+BF3OH_CCH3CH3CH3+BF3OH_CH2CCH3CH3+CCH3CH3CH3+BF3OH_CH2CCH3CH3Polyisobutylene供电基团使-C=C-电子云密度增加，有利于阳离子聚合；供电基团使碳阳离子增长种（cationi
15、c propagating species)电子云分散而共振稳定，有利于阳离子的进攻；如，异丁烯等。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization 可进行离子聚合的单体结构特征？(1)Chain-Growth PolymerizationIonic Polymerization and copolymerization 离子型聚合是通过正或负电荷的依次传递而实现聚合反应的，因此，在离子反应中，介质的介电常数和极性是非常重要的。 离子型聚合反应分为： 阳离子聚合反应和阴离子聚合反应阳离子聚合反应
16、和阴离子聚合反应 在离子型聚合反应中，也和自由基聚合一样，可以分为： 链引发、链增长、链终止三步链引发、链增长、链终止三步。 带共轭体系的烯类单体如苯乙烯(styrene)、甲基苯乙烯(methyl styrene)、丁二烯(butadiene)及异戊二烯(isoprene)，-共轭，易诱导极化(polarization)，能按自由基、阳离子和阴离子三种机理进行聚合。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization(1)Chain-Growth Polymerization链式聚合反应的特征链式
17、聚合反应的特征 聚合物是唯一的反应产物，所产生的聚合物的化学组成与所用的单体相同 在链式聚合反应过程中，聚合物的分子量瞬间达到最大值，即，反应所生成的聚合物分子量或最终的聚合度不随时间的延长而增加 单体的转化率随时间的进行而增大 这些反应不仅用于高分子的合成，还可用于天然高聚物的改性形成接枝的半合成高分子。 或用于天然高分子基微球、纳米粒以及微凝胶等。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization- (2)Step-growth Polymerization 缩聚反应是按逐步反应机理进行的，此
18、反应与低分子的缩合反应是一样的。两种多官能度的分子发生缩合形成聚合物。同时，失去一个小分子，例如水或无机盐等，因此，所形成聚合物的化学组成与起始单体不同。例如，聚碳酸酯的合成：缩合聚合反应的一般通式可表示如下：Gg和Mm可以相同亦可不相同。缩合反应总是发生在链端官能团之间，随着反应进行，平均链长是逐步增大的。(举例板书）1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization- (2)Step-growth Polymerization 乳酸直接缩聚制备聚乳酸，直接缩聚是乳酸缩合脱水直接合成聚乳酸。直接
19、缩聚法的实施方法包括溶液缩聚法、熔融缩聚法，缩聚反应常常使用的是锡类引发剂。在缩聚反应过程中存在如下两个平衡反应：a. 酯化反应的脱水平衡酯化反应的脱水平衡HCOHH3CCOOHcatn+ (n-1) H2OCHCH3OHCOOHn加热b. 低聚物的解聚平衡低聚物的解聚平衡CHCH3OHCOOHn-2+CCOCCOOOHH3CCH3HCHCH3OHCOOHn1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization 采用二聚体方法制备-PGA，首先制备L-Glu，D-Glu及消旋体(DL-Glu)的甲基酯
20、，然后凝聚成谷氨酸二聚体，再与l-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及l-羟苯基三吡咯(1-hydroxy-benzotriazole)水合物在N,N-二甲基甲酰胺中发生凝聚，获得产率为4491、相对分子质量为500020000的聚谷氨酸甲基酯，经碱性水解变成-PGA。(2)Step-growth Polymerization 化学合成的聚谷氨酸包括基团保护、反应物活化、偶联和脱保护等步骤。 NCA(N-carboxyanhydride) 法是通常制备聚氨基酸的一般方法，是将氨基酸与苯甲醇反应形成苄酯，保护一个羧基。再与光气反应制得谷氨酸苄酯-N-羧酸酐（BLG-NCA），引发NCA自
21、聚、去掉保护基即得到聚氨基酸。反应式如下：例如：以-谷氨酸甲基酯、谷氨酸苄酯为基础，经缩合、脱酯基可得到聚-谷氨酸。 1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1 .1 Polymerization(2)Step-growth Polymerization缩聚反应的特征缩聚反应的特征 链逐步增长，反应时间长。 在聚合反应初期，单体很快消失，反应体系中存在分子量大小不等的缩聚物。 因为每一高分子链增长速率较慢，增长的高分子链中的官能团和单体中的官能团的活性相同，所以，每一个单体可以与任何一个单体或高分子链反应，每一步反应的结果，
22、都形成完全稳定的化合物。 由于分子链中官能团和单体中的官能团反应能力相同，所以在聚合反应初期，单体很快消失，生成了许多二聚体、三聚体和四聚体等。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1.2 Polymerization Technology自由基聚合反应实施的方法依反应体系的分散方法自由基聚合反应实施的方法依反应体系的分散方法而分为：本体聚合本体聚合只有单体及少量引发剂，而不用溶剂和分散剂的聚合方法。悬浮聚合悬浮聚合在不溶解单体也不溶解反应生成的聚合物的溶剂（一般用水）中，将单体以小液滴的形式悬浮在溶剂（水）中的聚合方法溶
23、液聚合溶液聚合单体溶解于溶剂中引发聚合的方法乳液聚合乳液聚合单体在乳化剂存在下，经搅拌等措施使单体分散于水中成为乳状液，然后使用水溶性引发剂引发聚合的方法。反相乳液聚合反相乳液聚合1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）程成，王若栋，严金华程成，王若栋，严金华.本体聚合法制备本体聚合法制备PbSe /PMMA 量子点光纤材料，光学学报，量子点光纤材料，光学学报，2011，31(6):本体聚合本体聚合常用于：常用于：PMMAPMMA、PPPP等的合成。等的合成。 比如： PbSe/ PMMA 量子点光纤材料的合成量子点光纤材料的合成，
24、在烧杯中加入25 mL 甲基丙烯酸甲酯( MMA) 和0. 25 g 偶氮二异丁腈( AIBN) , 在75下强搅拌预聚合15 min, 使其达到一定的粘度后, 冷却至室温后, 分别将上述制备的PbSe 量子点样品加入。强搅拌60 min, 再超声振荡30 min, 使量子点在PMMA 胶状体中均匀分布。最后将量子点分布均匀的PMMA 胶状体再次放入恒温干燥箱中以50 的温度聚合72 h, 便得到PbSe 纳米晶体均匀掺杂的固体。 以丙烯睛(AN )与甲基丙烯酸(MAA )为主要单体合成合成AN-MAA 共聚物板共聚物板。将AN 和MAA 混合单体100份与约5份交联剂和0.1 份引发剂混匀后
25、注人模具, 反复充N2数次,充分排除密封模具内的空气, 放在3550 恒温水浴槽内加热聚合。1.3.1.2 Polymerization Technology1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1.2 Polymerization Technology 乳液聚合乳液聚合乳化剂用量0.51%，主要用作涂料或粘合剂的合成；也可用作树脂的合成（通常加盐溶液或酸等电介质类破乳剂，分离水洗，废水量大；或直接喷雾干燥，但杂质含量高，难以达到药用技术标准但杂质含量高，难以达到药用技术标准）。 为了获得纳米微乳（或凝胶）采用微乳液聚合微
26、乳液聚合体系, 但是，乳化剂用量大（15%) 、单体含量低。采用阴离子与非离子表面活性剂复配可以降低乳化剂用量（12%) ，在药用高分子微粒的合成中通常用十二烷基硫酸钠和吐温复配。 无皂微乳聚合无皂微乳聚合（乳化剂用量0.1%)是近年来人们合成药用高分子微粒的有效方法，但是要获得单分散纳米微粒依旧是难题。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1.2 Polymerization Technology 乳液聚合乳液聚合 肠溶型包衣液肠溶型包衣液-聚丙烯酸树脂乳胶液的合成生产聚丙烯酸树脂乳胶液的合成生产生产工艺处方：甲基丙烯酸
27、50kg，丙烯酸正丁酯94kg，十二烷基硫酸钠2.5kg，过硫酸钾0.68kg，纯化水350kg；制成500kg。工艺操作：取50kg纯化水于配料桶内，分别加入十二烷基硫酸钠、过硫酸钾搅拌溶解，然后，用真空吸料转入加入250kg纯化水的1m3搪玻璃反应釜中。搅拌加热升温至8085，以1.21.5kg/min速度滴加甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯混合单体；滴加完毕后加热升温并控温在9095，保温反应1h，反应结束后降温至40。放料灌装。质量标准：酸值230270、特性粘度140400，单体残留 0.5%（HPLC)，重金属20ppm、砷盐2ppm。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Poly
28、merization& Technology ）1.3.1.2 Polymerization Technology 上述聚合方法还可用于天然高聚物的改性形成接枝的半合成高分子，或用于天然高分子基微球、纳米粒以及微凝胶等。 从淀粉原料到淀粉微球，主要是靠交联剂的介入，其交联剂可以是丙烯酰类化合物等，先引入一个不饱和的侧链，然后将此侧链交联聚合，聚合交联反应是在W/O型的反相乳液中进行的。 用丙烯酰氯生成淀粉丙烯酸酯，聚合成丙烯酸酯化淀粉微球，淀粉与侧链之间靠酯键相连，可以被人体血浆中的酯酶水解，提高了生物降解率。 用马来酸酐对淀粉进行单酯化，然后与丙烯酸钠、交联剂、过硫酸铵一起溶于缓冲液中成水相
29、，用溶有表面活性剂的氯仿-甲苯混合液作油相，经搅拌成稳定的W/O型乳液后，室温下引发聚合成球。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1.2 Polymerization Technology 二十世纪二十世纪70年代后期，聚氰基丙烯酸酯（年代后期，聚氰基丙烯酸酯（PACA）首次被用作纳米药物载体，）首次被用作纳米药物载体，并由此引发相关研究热潮。目前，并由此引发相关研究热潮。目前，PACA纳米控释系统的研究已取得长足进步。其纳米控释系统的研究已取得长足进步。其单体在温和条件下乳液聚合即可得微球，工艺过程如下：单体在温和条件
30、下乳液聚合即可得微球，工艺过程如下： PACA纳米粒的制备一般采用较低纳米粒的制备一般采用较低pH条件下的阴离子乳液聚合反应。条件下的阴离子乳液聚合反应。 可负载药物包括抗癌药物类（如放射菌素可负载药物包括抗癌药物类（如放射菌素D、阿霉素、米拖蒽醌、去甲斑蟊素、阿霉素、米拖蒽醌、去甲斑蟊素、氟尿嘧啶、阿克拉霉素氟尿嘧啶、阿克拉霉素A）、抗生素类（如氨苄西林、庆大霉素）、口服类药物）、抗生素类（如氨苄西林、庆大霉素）、口服类药物（如长春胺、胰岛素）和眼用药物如毛果芸香碱等。（如长春胺、胰岛素）和眼用药物如毛果芸香碱等。 药物单体乳化剂混合引发聚合过过滤滤洗洗涤涤乳化胶束乳化胶束粒子形成粒子形成纳
31、米微粒纳米微粒1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1.2 Polymerization TechnologyHPMCAAInsulinWater混混合合聚聚合合包包埋埋Insulin或吸附负载1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1.2 Polymerization Technology 制备或生产缩聚高分子化合物的方法有制备或生产缩聚高分子化合物的方法有 熔融缩聚熔融缩聚，溶液缩聚和界面缩聚。 熔融缩聚是将单体加热到聚合物熔点以上（一般高于200）
32、，使副产物及时反应混合物中移去，如果需要也可以加入催化剂， 加惰性气体保护可减少副反应 溶液缩聚溶液缩聚要有适当的惰性溶剂作为反应介质，溶剂即能溶解单体，也要能使聚合物溶解或溶胀。 界面缩聚界面缩聚是非均相缩聚反应，它将两个单体溶于两个互不溶解的溶剂中，反应在相界面进行，生产出来的产物大部分是以膜状形式在界面形成。由于聚合物膜会影响单体的扩散, 导致缩聚反应速率下降。因此，为保证较高的转化率, 界面缩聚法通常要求较长的反应时间。1.3.1 聚合反应与工艺（聚合反应与工艺（ Polymerization& Technology ）1.3.1.2 Polymerization Technology
33、 界面缩聚界面缩聚-可用于药物微囊的制备或生产。可用于药物微囊的制备或生产。 界面缩聚法通常选用聚酰胺或聚氨酯作壳材料。聚酰胺微胶囊：水性二胺或三胺扩散至相界面处与油相中的对苯二甲酰氯发生反应, 生成聚酰胺膜并沉积成为聚合物微胶囊外壳。聚氨酯微胶囊：用溶解于水相的二醇与溶解在油相二异氰酸酯之间的缩聚反应来生成聚氨酯膜。工业上已有聚氨酯微胶囊用于生产墨粉和包覆杀虫剂。 常用溶剂蒸发（或透析）法进行聚合物相分离的方法制备聚合物微胶囊常用溶剂蒸发（或透析）法进行聚合物相分离的方法制备聚合物微胶囊，通常在水包油型乳液中实现，其中, 油相由聚合物、挥发性（或水溶性）溶剂和非挥发性物质三部分组成。 如：取
34、处方量如：取处方量布洛芬布洛芬(IBU )和聚氰基丙烯酸烷酯和聚氰基丙烯酸烷酯(ACA )溶于乙醚中构成有机相溶于乙醚中构成有机相; 另取另取Poloxamer 188 适量（适量（0.51）溶解在水中构成水相。磁力搅拌下将油相缓）溶解在水中构成水相。磁力搅拌下将油相缓慢滴加入水相慢滴加入水相, 持续搅拌一定时间后持续搅拌一定时间后, 得乳白色胶体溶液得乳白色胶体溶液,15000 r/min,离心离心10 min 后后弃去沉淀弃去沉淀, 即得。由于乙醚挥发太快，即得。由于乙醚挥发太快，故乙醚的用量选择相对水相体积的故乙醚的用量选择相对水相体积的20%20%60%60%为宜。为宜。1.3.2 高
35、分子化学反应（高分子化学反应（Chemical Reaction for Macromolecule） 1.3.2 高分子化学反应（高分子化学反应（Chemical Reaction for Macromolecule） 高分子的化学反应所指是，高聚物在物理的及化学的因素影响下，发生引起化学结构的改变和化学性质变化的反应。1845年Schonbein,C.F.用硝酸一硫酸处理纯净的纤维素制得硝酸纤维1932年Ldersdorff,F.将橡胶用松节油和硫磺共煮制得不粘的橡胶制品1935年Adams合成了具交换反应性能的强酸性磺化酚醛树脂1975年Ringsdrof H.提出大分子前药，近几年受到
36、药物化学家和临床医学专家等的重视，研究报道最多的是基于多肽和蛋白质类以及抗癌类药物等的聚合物前药1.3.2 高分子化学反应（高分子化学反应（Chemical Reaction for Macromolecule）基于PEG的良好的生物相容性和亲水性，人们已经设计开发了多种聚乙二醇的衍生物，其中PEG与可生物降解聚合物的接枝或嵌段共聚物，如聚乳酸/PEG、聚己内酯/PEG、聚氨基酸/PEG、壳聚糖/PEG等接枝或嵌段的共聚物展现出优良的药物控制释放性能。此外，PEG键合的蛋白质或其它药物分子，具有提高药物在水中的溶解性，减少生物酶对蛋白质类药物的作用等功能，也得到了大量的研究。 1.3.2.1
37、高分子的一般有机化学反应高分子的一般有机化学反应 包括有取代、加成、消除、水解、酯化、氢化、卤化、醚化、硝化、磺化、环化、离子交换反应等。如： 高分子芳烃聚苯乙烯的取代反应，聚苯乙烯经反应可得到的氯甲基化聚苯乙烯、氨基化聚苯乙烯和磺化聚苯乙烯等。 纤维素的与环氧乙烷、环氧丙烷等进行醚化反应合成药用高分子辅料羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等，羟丙基纤维素与二乙烯基亚砜加成交联反应是获得羟丙基纤维素基微凝胶的方法之一。 淀粉与氯磺酸可进行酯化反应合成具有肝素功能的淀粉硫酸酯。 聚乙二醇分子链上两端的羟基具有反应活性，能发生所有脂肪族羟基的化学反应，如酯化反应、氧化反应以及与多官能团化合物的交联等。 通
38、过高分子化学反应通过高分子化学反应 引入反应活性基团及功能基团，使非反应性的高分子变成反应性的高分引入反应活性基团及功能基团，使非反应性的高分子变成反应性的高分子，使高分子材料改性子，使高分子材料改性(Dextran sulphate)。 从常用的聚合物制备另一类不能通过单体直接聚合得到的高分子，如从常用的聚合物制备另一类不能通过单体直接聚合得到的高分子，如PVOH。 制备不同组成分布的共聚物，使现有的高分子材料取长补短制备不同组成分布的共聚物，使现有的高分子材料取长补短Starch grafting poly(acrylic acid)。 了解和证明高分子的结构，如了解和证明高分子的结构，如
39、PVC经经Zn处理后，链上形成许多三元环，处理后，链上形成许多三元环，而知而知VCM在聚合体中是头尾结合。在聚合体中是头尾结合。 了解高分子老化及裂解原因，从而找出防止的方法。了解高分子老化及裂解原因，从而找出防止的方法。 制成新的材料制成新的材料 (microgels & nanogels)。1.3.2 高分子化学反应（高分子化学反应（Chemical Reaction for Macromolecule）1.3.2.1 高分子的一般有机化学反应高分子的一般有机化学反应 1.3.2 高分子化学反应（高分子化学反应（Chemical Reaction for Macromolecule）1.3
40、.2.2 高分子的表面反应高分子的表面反应 所谓高分子的表面反应，顾名思义，指的是高聚物在加工处理过程中，反应仅局限在高聚物的表面进行。高聚物的表面反应能够改进高聚物的触感性、抗静电性、耐磨蚀性、渗透性、粘接性以及生物相容性等；在肽、寡核苷酸等的合成中用作载体，可实现固相合成。R.-s. Yao et al. / Carbohydrate Polymers 85 (2011) 8098161.3.2 高分子化学反应（高分子化学反应（Chemical Reaction for Macromolecule）1.3.2 高分子化学反应（高分子化学反应（Chemical Reaction for Ma
41、cromolecule） 1.3.2.3 高分子的降解反应及络合反应高分子的降解反应及络合反应 高分子的降解反应高分子的降解反应 高聚物在加工与使用过程中，因光、热以及机械力的作用而引起其性质的变化，称为降解。降解导致结构明显的变化或产生毒害性的变化则是在药制剂生产与使用过程严格禁止的。 高分子络合反应高分子络合反应 象聚乙烯胺、聚丙烯酸等带有氨基、羧基和羟基等络合基团的高聚物，可作为高分子配位体与金属离子络合，形成高分子络合物。脱乙酰基甲壳素（壳聚糖）就是利用其氨基的反应活性可作为人体各种微量金属元素的调节剂，也可作为重金属离子中毒的解毒剂。 1.3.2 高分子化学反应（高分子化学反应（Ch
42、emical Reaction for Macromolecule） 1.3.2.4 高分子的反应特征与影响因素高分子的反应特征与影响因素 高分子的反应特征高分子的反应特征 高分子的化学反应与低分子化合物的经典有机化学反应没有本质的区别，但高分子的分子量大和结构的复杂性，高分子的化学反应，有些是低分子化合物所没有的，使得高聚物的化学反应能力带有以下几个特征以下几个特征： 一个大分子链含有大量具有反应能力的基团，反应具有不均匀性，故反应产物不是单一结构。 高分子链很长，在物理或化学的因素作用下，容易发生大分子裂解、大分子内环化、大分子链间的支化、或异构化、甚至交联等副反应。 高分子与化学试剂反应
43、，如属非均相反应，则试剂在高分子相内的扩散速度对反应的程度影响很大。1.3.2 高分子化学反应（高分子化学反应（Chemical Reaction for Macromolecule） 高分子化学反应的影响因素高分子化学反应的影响因素 静电荷与位阻静电荷与位阻 静电荷与位阻对高分子功能基化学反应的影响与低分子化合物类似，只是表现得更显著。由于邻近不同的功能基常能相互影响，故可加速或降低这些功能基与化学试剂反应的程度。 结晶结构结晶结构 高分子的化学反应通常在无定形的区域进行，在晶区几乎不发生。 溶解度或溶胀度溶解度或溶胀度 高分子的某部分功能基反应后，对聚合物的溶解度是有影响的，因而它的化学活
44、性也有所变化（提高或降低）。 其它其它 除了上述因素外，高分子的化学反应还受到： (a) 大分子链上的功能基对成双反应的限制，若链上的功能基为单数，那么其中必有不能起反应的基团。 (b) 反映聚合物的混合物分散状态的相溶性的影响。 (c) 高分子链的空间构型以及构象导致链上功能基化学活性差异的影响。1.3.2.4 高分子的反应特征与影响因素高分子的反应特征与影响因素 按反应单体按反应单体(1929年年Carothers提出提出)：均聚、共聚(由两种或多种单体进行的由两种或多种单体进行的加聚反应称为共聚合反应，由三种原料进行的缩合聚合反应称为共缩聚，它们的加聚反应称为共聚合反应，由三种原料进行的
45、缩合聚合反应称为共缩聚，它们的产物都是共聚物产物都是共聚物)按有无反应活性中心：按有无反应活性中心：自由基聚合和离子（阴、阳离子）聚合等按生成物结构的变化：按生成物结构的变化：线形，开环，环化，转移，异构化按元素组成和结构变化：按元素组成和结构变化：加聚（不饱和乙烯类单体及环状化合物，通过自不饱和乙烯类单体及环状化合物，通过自身的加成聚合反应而成高聚物，称为加聚反应身的加成聚合反应而成高聚物，称为加聚反应）；缩聚（含有两个或两个以上官含有两个或两个以上官能团，通过缩合聚合反应而成高聚物，称为缩聚反应。也就是，由单体转变成聚能团，通过缩合聚合反应而成高聚物，称为缩聚反应。也就是，由单体转变成聚合
46、物的反应称为聚合反应合物的反应称为聚合反应）。按动力学机理按动力学机理(20世纪五十年代世纪五十年代Flory提出提出)：连锁，逐步聚合物聚合物单体单体引发或催化聚合引发或催化聚合1.3 聚合与高分子化学反应聚合与高分子化学反应小结小结Chain-Growth PolymerizationStep-Growth Polymerization有活性中心：自由基、阳离子或阴离子有活性中心：自由基、阳离子或阴离子无特定的活性中心，反应在带官能团的单体及其无特定的活性中心，反应在带官能团的单体及其反应生成的齐聚物或大分子间进行反应生成的齐聚物或大分子间进行单体一经引发，链迅速增长，由单体一经引发，链迅
47、速增长，由链引发、增长及终止链引发、增长及终止等基元反应组成，各步反应速率和活化能差别很大等基元反应组成，各步反应速率和活化能差别很大反应逐步进行，每一步的反应速率和活化能大致反应逐步进行，每一步的反应速率和活化能大致相同相同体系中只有单体和聚合物，无分子量递增的中间产物体系中只有单体和聚合物，无分子量递增的中间产物体系由单体和分子量递增的一系列中间产物组成体系由单体和分子量递增的一系列中间产物组成转化率随着反应时间而增加，分子量变化不太。转化率随着反应时间而增加，分子量变化不太。转化率在短期内很高，分子量随着反应的进行缓转化率在短期内很高，分子量随着反应的进行缓慢增加。慢增加。1.3 聚合与
48、高分子化学反应聚合与高分子化学反应 高分子合成与反应的原理和方法同样适用于药用高分子的合成，但对产品“杂质”有严格限制，在原料选择及过程控制上有特殊性。 生物活性高分子的化学修饰反应，要求的条件温和。 环境敏感以及单分散的纳米微囊或纳米微凝胶等的设计与合成是智能药物创新的基础。药用高分子材料是从应用领域定义的，它是高分子材料的重要组药用高分子材料是从应用领域定义的，它是高分子材料的重要组成部分，具有高分子的一切通性，但有自己的特殊性。成部分，具有高分子的一切通性，但有自己的特殊性。药用高分子材料指的是药品生产和制造加工过程中所使用的高分药用高分子材料指的是药品生产和制造加工过程中所使用的高分子
49、材料。子材料。1.4 药用高分子与材料通论药用高分子与材料通论以原料来源可分为以原料来源可分为: :来自于天然动植物的高分子材料来自于天然动植物的高分子材料以石油矿物原料经化学合成的高分子物以石油矿物原料经化学合成的高分子物经微生物发酵代谢或生物酶催化合成的高分子物经微生物发酵代谢或生物酶催化合成的高分子物利用天然或生物高分子的活性进行化学反应引入新基团以及产生新结构的利用天然或生物高分子的活性进行化学反应引入新基团以及产生新结构的半合成高分子半合成高分子1.4.1 分类分类1.4 药用高分子与材料通论药用高分子与材料通论 药用高分子辅料药用高分子辅料(pharmaceutical excip
50、ients )指的是能将药理活性物质制备成药物制剂的各种高聚物，这些辅料并非都是惰性的，有可能改变药物从制剂中释放的速度或稳定性，从而影响其生物利用度。 国际药用辅料协会（国际药用辅料协会（IPEC）的定义：）的定义：药用辅料是在药物制剂中经过合理的安全评价的不包括生理有效成分或前体的组分。它本身并没有药效，只在药品中起着一些从属的或辅助的作用，包括稀释剂/粘合料、包衣、胶囊壳以及载体等。按用途可分为：按用途可分为：A.高分子药物B.药物偶联载体高聚物C.药物成型加工用高分子材料D.药物包衣及囊壳用高分子材料E.药品包装用高分子材料其中，B、C和D又称为药用高分子辅料1.4 药用高分子与材料通
