1、聚乙二醇干扰素药理学与药代动力学湖南省人民医院药学部黄艾平 主任药师 1抗菌药抗菌药PK/PDPK/PD理论的产生背景理论的产生背景 近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照物按照NCCLSNCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。 这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们努力探索，希望在药代动力学努力探索，希望在药代动力学(PK)(PK)和药效动力学和药效动
2、力学(PD)(PD)模型模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。 在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个著的成就和发现，一个全新的抗菌药全新的抗菌药PKPKPDPD理论理论呈现在我呈现在我们的面前。们的面前。2 药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK) 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在研
3、究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过浓度的时间过程程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD) 研究药物的作用机制以及药物研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果浓度与药物效果、药物、药物毒性的关系。毒性的关系。抗菌药临床药理学的研究范畴 对于抗菌药物而言，对于抗菌药物而言，研究抗菌药研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，这是抗菌药
4、学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。将药代动力学和药效动力学两者结合起来。3抗菌药临床药理学的研究范畴 a干扰素：1957发现感染细胞细胞质或细胞核产生的干扰病毒复制的一组多活性的蛋白质（作用弱，重现性差，可能作用于早期）； 1967发现白细胞、NK细胞产生的具有吞噬杀灭宿主细胞的一类活性物质； 1978发现宿主细胞相邻的正常细胞产生的具有阻止病毒侵入，作用于细胞膜的跨膜糖蛋白；4干扰素干扰素 干扰素：1986发现由成纤维细胞产生具
5、有免疫调节作用；5 IFN- 又称型干扰素或干扰素：1998发现主要由活化的Th1细胞和NK细胞产生。其生物学功能主要是免疫调节，诱导多种抗原提呈细胞表达MHC-I/II分子，活化单核、巨噬细胞并增强起溶菌活性及分泌IL-1,6,8，TNF-a等。IFN-还能活化中性粒细胞、NK细胞，刺激血管内皮细胞和白细胞合成的粘附分子，促进Th1细胞发育和抑制TH2细胞活化与增殖，刺激B细胞产生的抗体类型向调理素方向转变(加速感染细胞坏死加速感染细胞坏死)）。678慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的病毒学应答反应过程IFN抗病毒机制：1。产生抗病毒蛋白，诱导抗病毒；2。上调MHC的表达，被特异性CTL杀伤。相
6、对应HCV-RNA下降也分为两期:在第一期诱导期干扰素通过抑制HCV的细胞内复制而导致循环血液中的早期病毒清除。此外，游离病毒的降解也发生在IFN应答者的诱导阶段的早期。这一阶段对IFN的治疗应答是剂量依赖型的。 这一阶段是病毒水平下降最快的.第二阶段，也就是维持阶段，大概始于开始治疗后14到28天，持续于整个治疗期间。在这一阶段，免疫系统开始清除HCV感染的细胞。IFN持续治疗的目的就是要清除HCV感染细胞，这一作用依赖于疗程的长短。普通干扰素普通干扰素40 kDa-分枝状长链分枝状长链干扰素干扰素910聚乙二醇化改善了干扰素的药理学特性聚乙二醇化改善了干扰素的药理学特性 聚乙二醇化（PEG
7、）的蛋白1： 延长血浆半衰期 降低清除率 降低免疫原性 聚乙二醇化蛋白的特征依赖1,2： PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强度） 结合位点1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets11普通干扰素代谢快、半衰期短，因此需要一周3次注射。严重影响了治疗的实施，并且有效性也很有限。提高普通干扰素的剂量对药代学特征没有明显的改善，还是需要每周3次给药。对干扰素实施聚乙二醇化的目的是优化药代动力学特征，降低其从体内清除的速率，减缓代
8、谢速度，保持其在体内的活性。pegIFN alfa 2a的药代动力学曲线：到达有效浓度的速度更快，更长时间维持有效浓度。它的稳定血药浓度可以维持1整周，谷峰比更低，峰浓度相关的副反应也更少。 12两种聚乙二醇干扰素：两种聚乙二醇干扰素：pegIFN a-2a vs pegIFN a-2b 两种两种聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素的区别的区别pegIFN a-2b (12KD)pegIFN a-2a (40KD)干扰素干扰素 a-2b干扰素 a-2aPEG 结构小的, 线性的 12KD PEG大的, 分枝状的 40KD PEG位置异构体146结合键不稳定的氨基甲酸乙酯键 稳定的酰胺键141516普通
9、干扰素和两代聚乙二醇干扰素： 药物动力学特征PEGASYS的分布容积更小 （分布容积越低，药物越集中于脉管系统/充盈良好的器官，如肝肾。这样1.越有利于药物从血液/肝脏中清除病毒;2.血液容量的个体差异小，不需要依据体制调整剂量）更低的清除率，更长的半衰期，药物作用越持久；峰谷比低，药物血浆浓度越稳定17多次注射后平均浓度时间曲线左边的图表示了使用PEG-Intron 0.5, 1.0, 及1.5 g/kg 每周1次注射的平均浓度时间曲线。血浆药物浓度波动明显。在用药后84、148和160小时无法检测到血浆中的PEG-Intron ，这提示生物利用度不够，在下一剂用药前药物的抗病毒活性下降。右
10、边的图表示了使用PEGASYS 180 g每周1次注射后的平均浓度时间曲线。一次用药所维持的浓度足以在7天的用药间歇期提供持续的抗病毒作用。6-8week18小分子PEG干扰素无法在一周内持续抑制HCV RNA-不稳定，谷峰比大，下一次给药前的时间里无法有效抑制病毒 19PEGASYS (聚乙二醇 - 2a 干扰素 40KD) 无需因体重而改变剂量PEGASYS (聚乙二醇干扰素 alfa-2a 40KD) 分布容积有限，主要分布于血液和组织间液而不是组织中。其分布容积小 (8 12 L).2PEGASYS 的疗效与安全性也不随患者的体重不同而改变。20聚乙二醇干扰素：剂量与给药PEG-Int
11、ron (聚乙二醇干扰素 alfa-2b 12KD)为白色冻干粉末，溶于2-ml瓶子内供皮下注射用。由于体重对表观清除率以及活性有统计学上的显著影响，因而需要根据患者的体重作出剂量调整。3PEG-Intron 单一用药的推荐剂量为1.0 g/kg/周，要按体重进行剂量调整。当与RBV联合用药时，推荐剂量为1.5 g/kg/周。RBV的推荐剂量为800mg/d，分两次给药。1 pegIFN alfa 2a：固定剂量给药180ug/week, 联合用药时利巴韦林剂量（G1 1000-1200，G2/3 800mg/day）, 为稳定的水溶液制剂，可供直接注射。21PEG附着与降解除了增加药物的稳定
12、性外，PEG分子为高度水溶性，能加强溶解性差的药物的生物利用度。1,2聚乙二醇干扰素 alfa-2b 12KD的PEG分子在注射后很快从INF分子上断裂, 因此在体内只能起到类似于普通干扰素的作用，而后IFN通过肾脏排泄。2 而聚乙二醇化 alfa-2a 40KD的PEG分子不容易与IFN分离, 需要在肝脏等器官中经过非特异性蛋白酶代谢后，才能通过肾脏和胆道排泄，因此比alpha 2b的半衰期更长，清除更慢。3因为2a需要经过一个代谢的过程才能排泄，并且是部分通过肾脏排泄，2b是直接并且更加迅速的通过肾脏排泄，在肌苷清除率50的患者中，就需要调整2b的剂量，2a仅在肌苷清除率20ml/min的
13、患者中需要调整剂量22干扰素常见不良反应干扰素常见不良反应l IFN a的不良反应 “流感样”症候群l 骨髓抑制l 精神异常l 甲状腺疾病l 食欲减退l 体重减轻、腹泻l 皮疹l 脱发l 注射部位无菌性炎症等2324 【药理毒理：干扰素作用机制】 聚乙二醇干扰素-2a（以下称本品）是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素-2a（以下称普通干扰素）结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。本品具有非聚乙二醇结合的-干扰素（普通干扰素）的体外抗病毒和抗增殖活性。 2
14、5聚乙二醇干扰素-2a 派罗欣适应症派罗欣适应症1.慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。患者不能处于肝病失代偿期，慢性乙型肝炎必须经过血清标志物（转氨酶升高、HBsAg，HBV DNA）确诊。通常也需获取组织学证据。 2.慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证（抗HCV抗体和HCV RNA）。通常诊断要经组织学确证。治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本品单药治疗的研究。 规格: 180ug/0.5ml/
15、支 135ug/0.5ml/支2627 【用法用量】 1.标准剂量标准剂量1.1 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎用于慢性乙型肝炎患者时本品的推荐剂量为每次180g，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。281.2 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎本品单药或与利巴韦林联合应用时的推荐剂量为每次180g，每周1次，腹部或大腿皮下注射。联合治疗时同时口服利巴韦林。与本品联合治疗的利巴韦林的剂量取决于病毒的基因型：基因型2或3型剂量为每日口服800mg；基因型1型剂量为根据体重每日口服1000-1200mg（见表10）。利巴韦林应在进餐时服用。慢性丙型肝炎的治疗疗程：与利巴韦林联
16、合治疗慢性丙型肝炎的疗程决定于病毒基因型。HCV基因型1型不论病毒载量如何均应治疗48周，HCV基因型2/3型不论病毒载量如何应治疗24周（见表1）。29 不论病毒基因型如何，本品单药治疗的推荐疗程为48周。30 【禁忌】 对活性成分、-干扰素或本品的任何赋型剂过敏自身免疫性慢性肝炎严重肝功能障碍或失代偿性肝硬化新生儿和3岁以下儿童，因为本产品含有苯甲醇有严重心脏疾病史，包括6个月内有不稳定或未控制的心脏病（见【注意事项】）有严重的精神疾病或严重的精神疾病史，主要是抑郁妊娠和哺乳当本品和利巴韦林联合使用时，请同时参阅利巴韦林说明书中的【禁忌】部分。31 【药物过量】 已有连续每天给药的报告，最
17、少为连续已有连续每天给药的报告，最少为连续2天每日注天每日注射本品一次（而不是间隔一周注射），最大为连射本品一次（而不是间隔一周注射），最大为连续一周每天注射、总剂量达续一周每天注射、总剂量达1260g/周。这些患者周。这些患者未出现特殊的或严重的不良事件而必须中断治疗未出现特殊的或严重的不良事件而必须中断治疗。已分别进行了使用。已分别进行了使用540g/周和周和630g/周治疗肾周治疗肾细胞癌和慢性粒细胞白血病的临床试验。细胞癌和慢性粒细胞白血病的临床试验。与剂量与剂量相关的毒性反应包括疲劳、肝酶升高、中性粒细相关的毒性反应包括疲劳、肝酶升高、中性粒细胞减少和血小板减少是干扰素治疗的典型反应。胞减少和血小板减少是干扰素治疗的典型反应。32小结 普通干扰素a （短效） 聚乙二醇干扰素 a-2b体内分布容积大、清除快，必须按体重给药；一周一次给药不能维持稳定的血药浓度（中长效） pegIFN a- 2a体内分布容积小、清除慢，无需按体重给药；一周一次给药即能维持高而稳定的血药浓度 （长效）33谢 谢
