1、生物技术制药生物技术制药BIOTECHNOLOGICAL PHARMACEUTICS小调查小调查生物技术的应用生物技术的应用生物技术制药生物技术制药涛头弄潮涛头弄潮生物技术药物生物技术药物天然蛋白药物的不足：天然蛋白药物的不足： 1.来源有限来源有限 表皮生长因子（表皮生长因子（Epidermal Growth Factor, EGF） 干细胞因子（干细胞因子（Stem Cell Factor, SCF） 干扰素（干扰素（Interferon, IFN） 2.制备困难制备困难 结果导致价格昂贵。结果导致价格昂贵。利用生物技术生产蛋白药物可以解决以上问题！利用生物技术生产蛋白药物可以解决以上问题
2、！研究意义生物技术制药概论生物技术制药概论生产过程生产过程上游构建（基因工程）发酵生产（发酵工程）纯化制备 一、构建过程示意图一、构建过程示意图1.载体（载体（Vector）的选择的选择选择标准：选择标准： 能自主复制；能自主复制； 具有两个以上的遗传标记物，便于重组体的筛选具有两个以上的遗传标记物，便于重组体的筛选和鉴定；和鉴定； 有克隆位点（外源有克隆位点（外源DNADNA插入点），常具有多个单一插入点），常具有多个单一酶切位点（多克隆位点）；酶切位点（多克隆位点）； 分子量小，以容纳较大的外源分子量小，以容纳较大的外源DNADNA。 质粒质粒（Plasmid） 是存在于细是存在于细菌染色
3、体外的小菌染色体外的小型环状双链型环状双链DNADNA分子分子, ,大小约为大小约为数千碱基对。常数千碱基对。常有有1-31-3个抗药性个抗药性基因，以利于筛基因，以利于筛选。选。大肠杆菌大肠杆菌T2噬菌体噬菌体蝌蚪形噬菌体结构模式图蝌蚪形噬菌体结构模式图病毒的结构示意图病毒的结构示意图病毒的形态病毒的形态 原核表达体系：原核表达体系：如大肠杆菌（如大肠杆菌（ E. coli ）等）等2.表达体系的选择表达体系的选择优点：优点： 强启动子强启动子 翻译调控序列翻译调控序列 多接头克隆位点多接头克隆位点不足：不足： 缺乏转录后加工机制缺乏转录后加工机制 缺乏翻译后加工机制缺乏翻译后加工机制 表达
4、产物形成不溶性包涵体表达产物形成不溶性包涵体 很难表达大量可溶性蛋白很难表达大量可溶性蛋白大肠杆菌（大肠杆菌（优点：优点：可适当修饰表达的蛋白质可适当修饰表达的蛋白质 一般具有天然活性一般具有天然活性表达产物分区积累表达产物分区积累真核表达体系真核表达体系如酵母、昆虫及哺乳类动物细胞和植物细胞如酵母、昆虫及哺乳类动物细胞和植物细胞缺点：缺点：操作技术难、费时、不经济操作技术难、费时、不经济酵母菌的结构酵母菌的结构二、发酵的一般过程二、发酵的一般过程发酵罐的结构示意图发酵罐的结构示意图 1、菌种制备、菌种制备 2、种子扩大培养、种子扩大培养 3、大规模罐批培养、大规模罐批培养三、下游加工过程三、
5、下游加工过程 从发酵液中分离、精制有关产品的过从发酵液中分离、精制有关产品的过程称为发酵生产的下游加工过程。它是生程称为发酵生产的下游加工过程。它是生产过程中最重要、成本费用最高的环节。产过程中最重要、成本费用最高的环节。至今高效液相色谱仍是最常用的手段。至今高效液相色谱仍是最常用的手段。一般可分为四个阶段：一般可分为四个阶段：1、发酵液预处理和固液分离、发酵液预处理和固液分离2、提取、提取3、精制、精制4、成品加工、成品加工生物技术药物研发流程生物技术药物研发流程生物技术药物分类与特点生物技术药物分类与特点一、生物技术药物主要类型一、生物技术药物主要类型重组蛋白重组蛋白/多肽类药物多肽类药物
6、重组重组DNA类药物类药物合成多肽与寡核苷酸类药物合成多肽与寡核苷酸类药物生物技术药物的特点生物技术药物的特点The biotechnology industry originated in the 1970s, based largely on a new recombinant DNA technique whose details were published in 1973 by Stanley Cohen of Stanford University and Herbert Boyer of the University of California, San Francisco. R
7、ecombinant DNA is a method of making proteins-such as human insulin and other therapies-in cultured cells under controlled manufacturing conditions. In 1982, recombinant human insulin became the first biotech therapy to earn FDA approval. 生物技术药物发展迅猛生物技术药物发展迅猛 基因组学、蛋白组学、生物信息学影响深远基因组学、蛋白组学、生物信息学影响深远n“
8、生物标记生物标记”的发现速度：的发现速度： HER-2 HER-2 用了用了 1212年年 (1989-2001)(1989-2001)，而，而20042004年年一年即发现了一年即发现了 100-400 100-400 个生物标记个生物标记n候选药物的发现：候选药物的发现： 1985 1985 年：年：10001000个化合物个化合物 20052005年：年： 4 4万个万个 cDNAcDNA，1 1百万个化合物百万个化合物生物技术药物发展迅猛生物技术药物发展迅猛Biotechnology has created more than Biotechnology has created mor
9、e than 200 new therapies and vaccines, 200 new therapies and vaccines, including products to treat cancer, including products to treat cancer, diabetes, HIV/AIDS and autoimmune diabetes, HIV/AIDS and autoimmune disordersdisorders. .生物技术药物发展迅猛生物技术药物发展迅猛生物技术药物发展迅猛生物技术药物发展迅猛75.5801672860100200300亿美元199
10、6199720012006年1996-2006美国生物技术药品销售额对比1996-2006美国生物技术药品销售额对比生物药在医药行业地位日益重要生物药在医药行业地位日益重要主治病症主治病症新药数量新药数量癌症400来种阿尔茨海默症（早老型痴呆症）26种心脏病、心肌梗塞、AIDS和精神病100多种糖尿病25种关节炎19种帕金森氏病16种骨质疏松症14种儿童治疗使用200多种当前正在研制的当前正在研制的10001000多种新药分布多种新药分布美国的生物技术制药一支独秀美国的生物技术制药一支独秀当前全球生物技术药品分布当前全球生物技术药品分布北美6 3 %其他5%欧洲2 5 %日本7 %当前全球生物
11、技术药品品种分布当前全球生物技术药品品种分布其他3 7 %美国4 5 %欧洲2 8 %2001年全球生物技术药品销售额2001年全球生物技术药品销售额分布分布其他5 4 %胰岛素（）18%促红细胞生成素（）28%我国的生物制药产业现状我国的生物制药产业现状18303000100200300亿元199019972005年中国生物技术药品市场情况中国生物技术药品市场情况 我国已批准生产的生物技术药物和疫苗我国已批准生产的生物技术药物和疫苗 名称名称 作作 用用rhu IFN1b (外用外用) 病毒性角膜炎病毒性角膜炎rhu IFN1b 乙肝、丙肝乙肝、丙肝rhu IFN2a 乙肝、丙肝、疱疹等乙肝
12、、丙肝、疱疹等rhu IFN2a (酵母酵母) 乙肝、丙肝乙肝、丙肝rhu IFN2b 乙肝、丙肝白血病等乙肝、丙肝白血病等rhu IFN2a (栓剂栓剂) 妇科病妇科病rhu IFN2b (凝胶剂凝胶剂) 疱疹等疱疹等rhu IFN 类风湿类风湿rhu EGF(外用外用) 烧伤、创伤烧伤、创伤EGF 衍生物衍生物 烧伤、创伤烧伤、创伤rhu IL2 癌症辅助治疗癌症辅助治疗rhu IL2 125Ser 癌症辅助治疗上海华晨癌症辅助治疗上海华晨rhu GCSF 刺激产生白细胞刺激产生白细胞rhu GMCSF 刺激产生白细胞、骨髓移植刺激产生白细胞、骨髓移植rhu EPO 产生红细胞产生红细胞r
13、hu GH 矮小病矮小病bFGF(外用外用) 创伤、烧伤创伤、烧伤RSK 溶血栓溶血栓(心梗心梗) 抗抗IL28 单单 抗乳膏剂抗乳膏剂 银屑病银屑病人胰岛素人胰岛素 糖尿病糖尿病乙肝疫苗乙肝疫苗 预防乙肝预防乙肝痢疾疫苗痢疾疫苗 预防痢疾预防痢疾我国的创新与下游技术能力不足我国的创新与下游技术能力不足制约我国生物制药产业发展的因素制约我国生物制药产业发展的因素制约我国生物制药产业发展的因素制约我国生物制药产业发展的因素制约我国生物制药产业发展的因素制约我国生物制药产业发展的因素制约我国生物制药产业发展的因素制约我国生物制药产业发展的因素制约我国生物制药产业发展的因素制约我国生物制药产业发展的
14、因素制约我国生物制药产业发展的因素制约我国生物制药产业发展的因素我国生物制药产业的机会我国生物制药产业的机会发展趋势发展趋势 （1）利用蛋白质工程技术开发新产品）利用蛋白质工程技术开发新产品 （2）采用新的高效表达系统，利用动物细胞，特别是）采用新的高效表达系统，利用动物细胞，特别是整体动物大量表达基因工程医药产品整体动物大量表达基因工程医药产品 （3）将基因组研究成果转化为生物技术新药）将基因组研究成果转化为生物技术新药 （4）开发新剂型的生物技术药物）开发新剂型的生物技术药物展展 望望 人类基因组测序工作的完成，会使我们对人的健康人类基因组测序工作的完成，会使我们对人的健康与疾病起因有更深入的认识。尽管第一张人类基因组测与疾病起因有更深入的认识。尽管第一张人类基因组测序工作草图尚未弄清所有人类基因的功能，但是，一旦序工作草图尚未弄清所有人类基因的功能，但是，一旦这些基因产物（即活性蛋白质）被表达出来，将会有几这些基因产物（即活性蛋白质）被表达出来，将会有几千种甚至更多具有特殊疗效的蛋白药物的诞生。因此，千种甚至更多具有特殊疗效的蛋白药物的诞生。因此，基因工程药物具有很大的增长空间和发展前景。基因工程药物具有很大的增长空间和发展前景。
