1、,作者 : 曹云霞,单位 : 安徽医科大学,第二十九章,生殖内分泌疾病 （38节）,作者 : 陈子江,单位 : 山东大学,第一节 异常子宫出血,第二节 闭经,第三节 多囊卵巢综合征,第四节 痛经（略）,第五节 经前期综合征（略）,第六节 绝经综合征,第七节 高催乳素血症（略）,第八节 早发性卵巢功能不全,多囊卵巢综合征,第三节,多囊卵巢综合征是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征。 持续性无排卵、雄激素过多和胰岛素抵抗是其重要特征，是生育期妇女月经紊乱最常见的原因，其病因至今尚未阐明。 目前研究认为，其可能是由于某些遗传基因与环境因素相互作用所致。 因Stein和Leventha
2、l于1935年首先报道，故又称Stein-Leventhal综合征。,多囊卵巢综合征概念,雄激素过多； 雌酮过多； 黄体生成激素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值增大； 胰岛素过多。,内分泌特征,卵巢变化 大体检查：双侧卵巢均匀性增大，为正常妇女的25倍，呈灰白色，包膜增厚、坚韧。切面见卵巢白膜均匀性增厚，较正常厚24倍，白膜下可见大小不等、10个囊性卵泡，直径多1cm。镜下见白膜增厚、硬化，皮质表层纤维化，细胞少，血管显著存在。白膜下见多个不成熟阶段呈囊性扩张的卵泡及闭锁卵泡，无成熟卵泡生成及排卵迹象。 子宫内膜变化 患者因无排卵，子宫内膜长期受雌激素刺激，呈现不同程度增殖性改变，如单纯型增生
3、、复杂型增生，甚至呈不典型增生。长期持续无排卵增加子宫内膜癌的发生几率。,病理,月经异常 月经稀发：月经周期长度为35日6个月。 闭经：继发闭经（停经时间6月）常见； 原发闭经（16岁尚无月经初潮）少见 。不规则子宫出血：月经周期或经期或经量无规律性。 不孕 生育期妇女因排卵障碍导致不孕。 多毛、痤疮 是高雄激素血症最常见表现。 肥胖 50以上患者肥胖（体重指数25），且常呈腹部肥胖型（腰围/臀围0.80）。 黑棘皮症 阴唇、颈背部、腋下、乳房下和腹股沟等处皮肤皱褶部位出现灰褐色色素沉着，呈对称性，皮肤增厚，质地柔软。,临床表现,基础体温测定 表现为单相型基础体温曲线。 超声检查 见卵巢增大，
4、包膜回声增强，轮廓较光滑，间质回声增强；一侧或两侧卵巢各有12个以上直径为29mm无回声区，围绕卵巢边缘，呈车轮状排列，称为“项链征”。 诊断性刮宫 应选在月经前数日或月经来潮6小时内进行，刮出的子宫内膜呈不同程度增殖改变，无分泌期变化。目前临床较少用。 腹腔镜检查 卵巢增大，包膜增厚，表面光滑，呈灰白色， 有新生血管。包膜下显露多个卵泡，无排卵征象。,辅助检查,项链征,内分泌测定 血清雄激素：睾酮水平通常不超过正常范围上限2倍，雄烯二酮常升高，脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮正常或轻度升高。 血清FSH、LH：血清FSH正常或偏低，LH升高，LH/FSH比值23。 血清雌激素：雌酮（E1）升高，雌
5、二醇（E2）正常或轻度升高，并恒定于早卵泡期水平，E1/E21。 血清催乳激素（PRL）：20%35%PCOS的患者可伴有血清PRL轻度增高。 抗米勒管激素：血清AMH多为正常人24倍。,辅助检查,诊断,诊断步骤,有无肥胖及中心型肥胖 男性肥胖：肥胖 BMI25、WHR0.85 腹型肥胖：腰/臀比(WHR)0.8，腰围90cm 有无糖耐量受损、糖尿病、代谢综合征 经典的PCOS患者：月经异常和高雄激素，有或无PCOS，代谢障碍表现较重； 无高雄激素PCOS：只有月经异常和PCOS，代谢障碍表现较轻；,诊断分型,治疗,青春期女孩； 无生育要求的育龄期妇女； 生育后保健；,有生育要求的育龄期妇女；
6、,调整月经周期,促进生育,改善胰岛素抵抗和代谢异常,预防心、脑血管疾病,预防围生期并发症和胎源性疾病,保护子宫内膜 预防内膜癌,PCOS的治疗措施,治疗目标 近期：调节月经周期，改善多毛和痤疮，控制体重； 远期：预防糖尿病和代谢综合征，预防子宫内膜癌，预防心血管疾病事件；,（一）无生育要求的PCOS患者治疗,治疗方法 调整生活方式，控制体重； 短效避孕药（COC）周期性调经； 孕激素周期性调经； 治疗胰岛素抵抗二甲双胍。,（二）有生育要求的PCOS患者治疗,体重控制和生活方式调整 克罗米芬（CC）诱导排卵 芳香化酶抑制剂诱导排卵 胰岛素增敏剂 小剂量FSH递增方案诱导排卵 腹腔镜卵巢打孔术 辅
7、助生殖技术 IVF / IVM,第一线,第二线,第三线,体重控制是PCOS促排卵的优先步骤,减轻体重是PCOS伴肥胖患者的第一位的治疗，理想的体重减轻至少要达到5%； 肥胖除了伴发其它的风险，如冠心病和糖尿病，还影响卵母细胞质量和妊娠结局； 克罗米芬抵抗的发生，多归因于游离睾酮升高、高胰岛素血征、糖耐量异常、肥胖的情况，体重控制后可以很好地改善卵巢反应和排卵； 临床上需注意到体重正常妇女的腹型肥胖。,CC促排卵的临床指标评价 一线治疗,CC仍然是PCOS促排卵的第一线药物，可以获得每周期75%80%的排卵率，22%的妊娠率，但是仍然有15%的患者存在CC抵抗，50%的患者仍然不能获得妊娠； C
8、C抵抗的标准定在150mg/天5天，无优势卵泡生长；这个剂量可导致75%的排卵； 一般促排卵周期应达到6个周期的时间，累计6个周期的活产率可达到50%60%； 副作用较少，多胎率10%，OHSS罕见。内膜和宫颈黏液的问题没有证明影响妊娠。B超监测和黄体酮支持并不是必须的。,Gns应用的主要副作用是高取消率，多胎妊娠和OHSS风险，因此作为第二线治疗； 在促排卵方案的比较中，Gns仍然是最有效的药物，但是因为其过度刺激的风险，治疗剂量的调整必须是基于每天监测的； 低剂量FSH方案的妊娠率与高剂量相似，但是多胎妊娠和OHSS的风险是有限的。,促性腺激素（Gns）促排卵的临床指标评价 二线治疗,卵巢
9、打孔术为PCOS手术治疗，手术适应症： 克罗米芬治疗无效的PCOS患者。 LH持续增高的PCOS患者。 需要进行腹腔镜检查的PCOS患者。 不能进行促性腺激素治疗的PCOS患者。,PCOS的卵巢打孔术 二线治疗,腹腔镜下卵巢打孔术,在体重控制、CC或AI刺激、或LOD治疗失败后，是否放弃Gns方案，直接进行IVF的观点存在争议。 因为胚胎移植数目可控，IVF是一个合理选择。 合理的IVF促排卵方案仍然存在争议。 需要临床的RCTs研究比较 FSH+GnRH-a或GnRH-a方案的优劣。 现有文献表明，对PCOS或非PCOS患者，IVF治疗的妊娠率相似，提示PCOS并未累及胚胎种植的环节。,IV
10、F治疗PCOS的临床指标评估 三线治疗,绝经综合征,第六节,绝经综合征是指妇女绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状。 绝经分为自然绝经和人工绝经。 自然绝经指卵巢内卵泡生理性耗竭所致的绝经； 人工绝经指两侧卵巢经手术切除或放射线照射所致的绝经。,概念,绝经前后最明显变化是卵巢功能衰退，随后表现为下丘脑-垂体功能退化，从而表现为激素水平变化。 雌激素 卵巢功能衰退的最早征象是卵泡对FSH敏感性降低，FSH水平升高，早期受升高的FSH刺激，雌激素水平升高，继之降低。 孕酮 绝经过渡期卵巢尚有排卵功能，但因卵泡发育质量下降，黄体功能不良，导致孕酮分泌减少。绝经后无孕酮分泌。 雄
11、激素 绝经后雄激素来源于卵巢间质细胞及肾上腺，总体雄激素水平下降。由于升高的LH对卵巢间质细胞的刺激增加，使睾酮水平较绝经前增高。,内分泌变化,促性腺激素 绝经过渡期FSH水平升高，呈波动型，LH仍在正常范围，FSH/LH仍1。 促性腺激素释放激素 绝经后GnRH分泌增加，并与LH相平衡。 抑制素 绝经后妇女血抑制素水平下降，较雌二醇下降早且明显，可能成为反映卵巢功能衰退更敏感的指标。 抗苗勒管激素 绝经后抗苗勒管激素水平下降，较FSH升高、雌二醇下降早，能较早反映卵巢功能衰退。,近期症状 月经紊乱：由于稀发排卵或无排卵，表现为月经周期不规则、经期持续时间长及经量增多或减少。 血管舒缩症状：主
12、要表现为潮热，为血管舒缩功能不稳定所致，是雌激素降低的特征性症状。 自主神经失调症状：常出现如心悸、眩晕、头痛、失眠、耳鸣等自主神经失调症状。 精神神经症状：注意力不易集中，情绪波动大，如激动易怒、焦虑不安或情绪低落、抑郁、不能自我控制等情绪症状。记忆力减退也较常见。,临床表现,远期症状 泌尿生殖器绝经后综合征：50%的绝经期女性会出现该综合征，主要表现为泌尿生殖道萎缩症状，出现阴道干燥、性交困难及反复阴道感染，排尿困难、尿痛、尿急等反复发生的尿路感染。 骨质疏松：雌激素缺乏使骨质吸收增加，导致骨量快速丢失，而出现骨质疏松。 阿尔茨海默病：绝经后期妇女比老年男性患病风险高，可能与绝经后内源性雌
13、激素水平降低有关。 心血管病变：绝经后妇女糖脂代谢异常增加，动脉硬化、冠心病的发病风险较绝经前明显增加，可能与雌激素低下和雄激素活性增强有关。,诊断,根据病史及临床表现不难诊断。但需注意除外相关症状的器质性病变及精神疾病，卵巢 功能评价等实验室检查有助于诊断。 闭经、FSH40U/L且E21020pg/ml，提示卵巢功能衰竭。 抗苗勒管激素测定 AMH低至1.1ng/ml提示卵巢储备下降；若低于0.2ng/ml提示即将绝经；绝经后AMH一般测不出。,1. 治疗目标 应能缓解近期症状，并能早期发现、有效预防骨质疏松症、动脉硬化等老年性疾病。 2. 一般治疗 心理疏导+镇静安神。 3. 激素补充治
14、疗 有适应证且无禁忌证时选用。,治疗,（1）适应证 1）绝经相关症状：潮热、盗汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍如易激动、烦躁、焦虑、紧张或情绪低落等。 2）泌尿生殖道萎缩相关的问题：阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系统感染、夜尿多、尿频和尿急。 3）低骨量及骨质疏松症：有骨质疏松症的危险因素（如低骨量）及绝经后期骨质疏松症。,（2）禁忌证 已知或可疑妊娠、原因不明的阴道流血、 已知或可疑患有乳腺癌、 已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤、 最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病、 严重肝及肾功能障碍、 血卟啉症、耳硬化症、脑膜瘤(禁用孕激素)等。,（3）慎用指证
15、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生史、 尚未控制的糖尿病及严重高血压、有血栓形成倾向、 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、 高催乳素血症、系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史， 已完全缓解部分性激素依赖性妇科恶性肿瘤，如子宫内膜癌、卵巢上皮性癌等。,（4）制剂及剂量选择 主要药物为雌激素，可辅以孕激素。 单用雌激素治疗仅适用于子宫已切除者，单用孕激素适用于绝经过渡期功能失调性子宫出血。 剂量和用药方案应个体化，以最小剂量且有效为佳。,1）雌激素制剂：应用雌激素原则上应选择天然制剂。常用雌激素有：戊酸雌二醇：每日口服0.52mg；结合雌激素：每日口服0.30.625mg；17-雌二醇经皮贴
16、膜：有每周更换两次和每周更换一次剂型；尼尔雌醇：为合成长效雌三醇衍生物。每2周服12mg。 2）组织选择性雌激素活性调节剂：替勃龙，根据靶组织不同，其在体内的3种代谢物分别表现出雌激素、孕激素及弱雄激素活性。每日口服1.252.5mg。还用于预防和治疗骨质疏松。 3）孕激素制剂：常用醋酸甲羟孕酮，每日口服26mg。近年来倾向于选用天然孕激素制剂，如微粒化孕酮，每日口服100300mg。,（5）副作用及危险性 1）子宫出血：性激素替代治疗时的子宫异常出血，多为突破性出血，必须高度重视，查明原因，必要时行诊断性刮宫，排除子宫内膜病变。 2）性激素副作用：雌激素：剂量过大可引起乳房胀、白带多、头痛、
17、水肿、色素沉着等，应酌情减量，或改用雌三醇。孕激素：副作用包括抑郁、易怒、乳房痛和浮肿，患者常不易耐受。雄激素：有发生高血脂、动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病危险，大量应用出现体重增加、多毛及痤疮，口服时影响肝功能。 3）子宫内膜癌：长期单用雌激素，可使子宫内膜异常增殖和子宫内膜癌危险性增加，所以对有子宫者，已不再单用雌激素。而联合应用雌孕激素，子宫内膜癌发病风险不增加，甚至能够降低风险。,4）卵巢癌：长期应用HRT，卵巢癌的发病风险可能轻度增加。 5）乳腺癌：天然或接近天然的雌孕激素一般不显著增加乳腺癌发病风险。但乳腺癌患者仍是HRT的禁忌证。 6）心血管疾病及血栓性疾病：绝经对心血管疾病的发生
18、有负面影响，HRT对降低心血管疾病发生有益，但一般不主张HRT作为心血管疾病的二级预防。没有证据证明天然雌孕激素会增加血栓风险，但对于有血栓疾病者尽量选择经皮给药而不用口服给药。 7）糖尿病：HRT能通过改善胰岛素抵抗而明显降低糖尿病风险。,4. 非激素类药物治疗 （1）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：盐酸帕罗西汀20mg，每日1次早上口服，可有效改善血管舒缩症状及精神神经症状。 （2）钙剂：氨基酸螯合钙胶囊每日口服1粒（含1g），可减缓骨质丢失。 （3）维生素D：适用于围绝经期妇女缺少户外活动者，每日口服400500U，与钙剂合用有利于钙的吸收完全。,早发性卵巢功能不全,第节,定义 是指女性在
19、40岁前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常 (月经紊乱、闭经、月经频发或稀发)、促性腺激素水平升高 (FSH25U/L)、雌激素水平波动性下降,发病率 1%5%，有增加的趋势,女性卵巢功能减退过程,卵巢储备功能减退 指卵巢内卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，同时伴有AMH水平降低、AFC减少、FSH水平升高。患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状态,卵巢早衰 年龄46个月） FSH40 IU/L（2次，间隔1个月） 雌激素缺乏症状,卵巢储备功能减退 指卵巢内卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，同时伴有AMH水平降低、AFC减少、FSH水平升高。患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状
20、态,卵巢早衰 年龄46个月） FSH40 IU/L（2次，间隔1个月） 雌激素缺乏症状,病因,遗传 20%25%,自身免疫 20%,医源性 5%,特发性50%,其他?,环境因素?,自身免疫?,表观遗传?,未知基因?,X染色体异常 常染色体异常及致病基因 综合征型POI的致病基因,自身免疫功能失调 自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺病，Addison病,手术：组织缺损、局部炎症，影响血供 放疗：照射部位，剂量，年龄 化疗：药物种类，剂量，年龄,临床症状,月经改变 生育力下降 生育力减低或不孕 雌激素水平降低 其他 心血管系统发育缺陷，智力障碍，肾上腺和甲状腺功能减低,原发性闭经 继发性闭经：周期不
21、规律，月经稀发，闭经,原发性闭经：第二性征不发育或发育差 继发性闭经：潮热，生殖道症状，骨质及心血管症状，情绪和认知改变,体征,原发性闭经 性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常 继发性闭经 乳房萎缩，阴毛腋毛脱落，外阴阴道萎缩表现,辅助检查,POI辅助检查,诊断,年龄小于40岁，月经稀发或闭经4个月,排除妊娠,AFC、基础内分泌*（TSH、催乳素）、AMH、,排除PCOS、高泌乳素血症、甲功异常、低促等,FSH水平25IU/L E2下降、AFC减少,POI,疾病史、手术史家族史、染色体,POI基本诊断流程图,处理,生育力保存适应证,生育力保存方法,卵母细胞冷冻,胚胎冷冻,卵巢组织冷冻,
22、PCOS是一种影响女性一生的内分泌和代谢紊乱，很高的临床异质性，病因机制复杂，环境和遗传交互作用； PCOS的诊断标准在国际上一直存在较大争议；国内的PCOS诊断标准强调持续性无排卵作为首要依据，并推荐分型； 青春期PCOS的诊断和治疗需要谨慎，防止过度和不当； 对PCOS的治疗根据国内外共识，首要进行生活方式的改善，体重控制，继而三线治疗流程； 安全的、防止多胎和OHSS的促排卵方案是未来发展的趋势，需要制定规范严格控制促排卵的并发症。,绝经综合征近期表现主要为月经紊乱、血管舒缩功能不稳定、自主神经功能失调以及精神症状。远期可表现为泌尿生殖功能异常、骨质疏松及心血管系统疾病等。 主要是采用激素补充治疗，并鼓励锻炼身体和健康饮食，建立健康生活方式。,卵巢功能不全病因复杂，临床表现为原发性或继发性闭经，生育力下降，尚无有效方法恢复卵巢功能，HRT是维持生殖健康的有效手段。早期发现、早期诊断，对有生育需求患者尽早进行生育力保存。,
