1、肺动脉高压肺动脉高压 - - 新的认识与实践新的认识与实践 Tel: Email：肺动脉高压肺动脉高压Pulmonary artery hypertension PAH是由肺动脉张力增加和血管重塑联合引起的肺循环阻力升高，以肺动脉压是由肺动脉张力增加和血管重塑联合引起的肺循环阻力升高，以肺动脉压力升高为特点，病情进行性发展的一种致死性心血管疾病。力升高为特点，病情进行性发展的一种致死性心血管疾病。 发病率：全球估计影响人群达发病率：全球估计影响人群达1.0亿人。亿人。 诊断标准：在海平面状态下、静息时、诊断标准：在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉平均压右心导管检查肺动脉平均压 (mPA
2、P) 25 mm Hg。 正常人正常人mPAP为（为（143） mmHg，最高不超过，最高不超过20 mmHg；运动时；运动时平均肺动脉压平均肺动脉压30 mm Hg并且除外明显的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血并且除外明显的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病。栓栓塞性疾病。 静息时静息时mPAP在在2124 mmHg之间为临界之间为临界PH 。最新的肺高血压（最新的肺高血压（Pulmonary HypertensionPulmonary Hypertension） 临床分类临床分类1、肺动脉高压、肺动脉高压 (PAH)特发性PAH遗传性 PAH3. 药物或毒素诱导的PAH继发于
3、其它系统疾病（结缔组织病，HIV感染，门脉高压等）2、肺高压、肺高压 1、左心系统疾病诱发的肺高压、左心系统疾病诱发的肺高压 (肺肺静脉高压静脉高压) 2、呼吸道疾病或缺氧相关的肺高压，慢组肺、间质性肺病等、呼吸道疾病或缺氧相关的肺高压，慢组肺、间质性肺病等 3、慢性血栓栓塞性肺高血压、慢性血栓栓塞性肺高血压 4、原因不明或多种机制引起的肺高压：结节病，纵膈炎等、原因不明或多种机制引起的肺高压：结节病，纵膈炎等肺动脉高血压的病理生理学肺动脉高血压的病理生理学正常肺动脉正常肺动脉 肺动脉高压后期肺动脉高压后期高流量，低阻力血管高流量，低阻力血管 低流量，高阻力血管低流量，高阻力血管 内膜 中 膜
4、 外膜 平滑肌肥厚外膜和内膜增生原位血栓丛状病变血管病变形成PAHPAH形成时对不同分级动脉的病理影响形成时对不同分级动脉的病理影响Rabinovitch M. J Clin Invest. 2008; 118(7):23722379 小动脉肌化小动脉肌化肌性动脉中膜肥厚肌性动脉中膜肥厚小毛细管丢失小毛细管丢失内弹力纤维板断裂内弹力纤维板断裂新生内膜形成新生内膜形成特征性丛状病变形成特征性丛状病变形成McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619PAH的发病机制的发病机制肺动脉高压的临床症状肺动脉高压的临床症状l气短、呼
5、吸困难气短、呼吸困难l乏力，甚至轻微活动乏力，甚至轻微活动l眩晕，尤其是爬楼梯或弯腰屈曲时眩晕，尤其是爬楼梯或弯腰屈曲时l晕厥晕厥 最常见的就诊原因最常见的就诊原因l下肢水肿，腹胀下肢水肿，腹胀l胸痛，尤其活动过程中胸痛，尤其活动过程中无特异性无特异性是缺氧和右心衰竭引起的一组症状是缺氧和右心衰竭引起的一组症状PAH时胸部时胸部X线及心电图检查线及心电图检查外周血管稀疏外周血管稀疏肺动脉段突出肺动脉段突出右下肺动脉增粗右下肺动脉增粗右室扩大右室扩大PAH超声心动图特点：右房右室扩大，左房左室偏小超声心动图特点：右房右室扩大，左房左室偏小McLaughlin, V. V. et al. J Am
6、 Coll Cardiol 2009;53:1573-1619PAH的诊断方法的诊断方法初始评价初始评价病史体格检查胸片ECG评价意义，有助于：评价意义，有助于：可疑可疑PAH超声心动图超声心动图通气血流扫描通气血流扫描经食道超声经食道超声运动负荷下运动负荷下肺动脉造影肺动脉造影胸部胸部CT增强增强肺功能测试肺功能测试肺功能测试夜间血氧夜间血氧含量监测含量监测睡眠呼吸监测睡眠呼吸监测HIV检测检测ANA抗体测定抗体测定等等功能状态评价功能状态评价右心导管右心导管其它结缔组织病其它结缔组织病血清学检测血清学检测血管扩张反应测试血管扩张反应测试容积负荷测定容积负荷测定左心导管检测左心导管检测发现右
7、房右室大，右室发现右房右室大，右室收缩压高，左心系统收缩压高，左心系统疾病，先心病等疾病，先心病等慢性肺血栓慢性肺血栓通气功能通气功能气体交换功能评价气体交换功能评价睡眠障碍睡眠障碍HIV感染，硬皮病，感染，硬皮病，SLE，类风关，类风关基本状态评价基本状态评价判断预后判断预后证实证实PAH获得血流动力学资料获得血流动力学资料获知血管扩张反应性获知血管扩张反应性级别级别I 级级II 级级III 级级IV级级WHO功能状态评价分级功能状态评价分级体力活动不受限制，日常活动不会引起明显的呼吸困难体力活动不受限制，日常活动不会引起明显的呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作
8、体力活动轻度受限，日常活动会引起的呼吸困难体力活动轻度受限，日常活动会引起的呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，但休息即可缓解或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，但休息即可缓解体力活动显著受限，轻于日常活动的体力活动即可引起的明显体力活动显著受限，轻于日常活动的体力活动即可引起的明显呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，静息时即可缓解呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，静息时即可缓解不能胜任任何体力活动，静息时也有呼吸困难或疲乏，胸痛不能胜任任何体力活动，静息时也有呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作或类似晕厥样发作PAH的功能状态分级的功能状态分级肺高血压管理肺高血压管理-三个急切医学需求三个
9、急切医学需求l1、长期和短期预后的评价、长期和短期预后的评价l2、如何进行联合治疗l3、探索新型治疗6分钟步行试验：分钟步行试验：PAH临床试验中最常用的替代终点指标临床试验中最常用的替代终点指标优优 点点缺缺 点点简单；花费少；简单；花费少；临床应用经验已积累较多；临床应用经验已积累较多；基础基础6MWD与病情密切相关：与病情密切相关：心功能功能分级生活质量远期存活在病情较轻的患者缺乏准确性在病情较轻的患者缺乏准确性 （天花板效应）；（天花板效应）；6MWD的变化并不能真正反应长的变化并不能真正反应长期的病情变化以及死亡率：期的病情变化以及死亡率：1.Gabler NB et al. Cir
10、culation. 2012;126:349-356. 2. Fritz JS et al. Chest. 2013;143:315-323. 3. Nickel N et al. Eur Respir J. 2012;39:589-596. 4. Savarese G et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1192-1201. 预后评价：症状，事件，死亡率预后评价：症状，事件，死亡率6MWD能作为评价长期预后的替代终点指标吗？能作为评价长期预后的替代终点指标吗？22项随机临床对照研究的荟萃分析（项随机临床对照研究的荟萃分析（n=3112）复合终点指标复合终点指标
11、全因死亡率全因死亡率因因PAH住院和（或）行心肺住院和（或）行心肺移植移植开始正规的开始正规的PAH的特异性治疗的特异性治疗TTCW：Time to clinical worsening-监测监测PAH进展进展优优 点点缺缺 点点能进行有意义的临床事件评价能进行有意义的临床事件评价结果都是基于以往研究所观察到的结果都是基于以往研究所观察到的较少事件（病例少，时间短）；较少事件（病例少，时间短）；不同试验对不同试验对TTCW定义有别；定义有别；PAH进展很少被第三方判定；进展很少被第三方判定；只能反映病情恶化，不能反映改善只能反映病情恶化，不能反映改善TTCW：临床病情恶化时间临床病情恶化时间，
12、监测发生首次事件时间的复合终点指标，事件包括：，监测发生首次事件时间的复合终点指标，事件包括：全因死亡，因全因死亡，因PAH住院，肺移植，房间隔造瘘术以及住院，肺移植，房间隔造瘘术以及PAH进展进展McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(suppl 1):S97-S107 Gali N et al. Lancet. 2008;371:2093-2100 第第4thPAH4thPAH世界论坛（世界论坛（WSPHWSPH）对）对TTCMTTCM的推荐的推荐全因死亡因PAH非选择性住院疾病进展或或预先定义为开始静脉使用前列腺素类药物，肺移植或进
13、行房间隔造瘘术定义为两周内两次测试6MWD较基础值下降15%以及定义为功能分级恶化（已是IV级者除外）所有事件的判断由一个独立双盲的临床事件委员会进行McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(suppl 1):S97-S107. 6MWD6MWD与与TTCMTTCM：预后判断并不一致：预后判断并不一致1.Badesch DB et al. Curr Ther Res Clin Exp. 2002;63:227-246. 2. Channick RN et al. Lancet. 2001;358:1119-1123.3. Rubin LJ
14、et al. N Engl J Med. 2002;346:896-903. 4. Gali N et al. N Engl J Med. 2005;353:2148-2157. 5. Gali N et al. Lancet. 2008;371:2093-2100. 7.Langleben D et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;44(suppl 1):S80. . 终点指标的演化终点指标的演化-从运动耐量到死亡率从运动耐量到死亡率1. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 2. Pulido
15、 T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818 以以6min步行实验为终点的临床试验步行实验为终点的临床试验以全因死亡率和病死率终点的临床试验以全因死亡率和病死率终点的临床试验国立国立IPAHIPAH注册研究：未治疗患者注册研究：未治疗患者5 5年存活率年存活率McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619不同病因不同病因 PAH 的生存率比较的生存率比较存活率存活率随访时间（年）随访时间（年）先心病先心病特发性特发性PAH结缔组织病结缔组织病HIV感染后感染后PAH的长期预后：治疗上已
16、取得进展，但预后依然较差在积极治疗的情况下，在积极治疗的情况下，年死亡率仍达年死亡率仍达15%右心衰是死亡的主要原因右心衰是死亡的主要原因用于评价治疗对用于评价治疗对PAH患者长期预后影响的研究患者长期预后影响的研究-非常需要非常需要无特异性治疗 依前列醇 新型特性治疗Thenappan T et al. Eur Respir J. 2010;35:1079-1087. Chin KM et al. Coron Artery Dis. 2005;16:13-18. 积极治疗积极治疗 安慰剂治疗安慰剂治疗因因PAH或心或心/肺移植住院肺移植住院全因死亡全因死亡因因PAH急症抢救治疗急症抢救治疗复
17、合终点复合终点荟萃分析荟萃分析22项随机对照试验：项随机对照试验： 治疗对长期预后的影响积极治疗的影响（积极治疗的影响（n=3112）Savarese G et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1192-1201. l1、长期预后l2、如何进行联合治疗、如何进行联合治疗l3、探索新型治疗肺高血压管理肺高血压管理-三个急切医学需求三个急切医学需求联合药物治疗联合药物治疗-临床实践中较为常用的策略临床实践中较为常用的策略入组时已明确诊断为入组时已明确诊断为PAH患者所患者所采用采用PAH特异性药物治疗的比例特异性药物治疗的比例37%的患者采用双联治疗的患者采用双联治疗
18、9%的患者采用三联疗法的患者采用三联疗法McGoon MD, Miller DP. Eur Respir Rev. 2012;21:8-18. 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂前列腺素前列腺素联合治疗方案的随机对照试验联合治疗方案的随机对照试验联合治疗方案联合治疗方案荟萃分析显示：这些联合治疗仅对运动耐量有轻度改善，但对死亡率或临床病情荟萃分析显示：这些联合治疗仅对运动耐量有轻度改善，但对死亡率或临床病情恶化复合终点（包括死亡，住院及肺移植）并没有明显改善。恶化复合终点（包括死亡，住院及肺移植）并没有明显改善。没有显示有明显复合终点的改善没有显示有明显复合
19、终点的改善病例数少于病例数少于70人人短期终点指标短期终点指标到目前为止仍缺乏好的联合治疗方案到目前为止仍缺乏好的联合治疗方案内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂+前列腺素前列腺素受体拮抗剂受体拮抗剂+磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂+前列腺素前列腺素第第5thWSPH5thWSPH对联合治疗方案的推荐对联合治疗方案的推荐开始联合治疗开始联合治疗开始联合治疗开始联合治疗临床治疗反应不佳换用其它联合治疗方案内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂前列素腺素前列素腺素5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂优先联合治疗方案：优先联合治疗方案： -到目前还没有被证实到目前还没有被证
20、实l联合治疗方案曾经显示可以改善患者联合治疗方案曾经显示可以改善患者6MWD，平均肺动脉，平均肺动脉压，肺血管阻力以及功能分级；压，肺血管阻力以及功能分级；l但需要更大规模的随机对照、长期临床试验来对这些结果但需要更大规模的随机对照、长期临床试验来对这些结果进行证实，从而寻找最佳联合治疗方案进行证实，从而寻找最佳联合治疗方案l新近发表了两个新药的联合治疗方案展现了前景新近发表了两个新药的联合治疗方案展现了前景 马昔腾坦马昔腾坦（macitentan，SERAPHIN trial） 利奥西呱利奥西呱 （riociguat ，PATENT-1 trial）Gali N et al. Eur Res
21、pir Rev. 2009;18:148-153. Buckley MS et al. Int J Clin Pract. 2013;67(suppl 179):13-23. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. l1、长期预后l2、如何进行联合治疗l3、探索新型治疗、探索新型治疗肺高血压管理肺高血压管理-三个急切医学需求三个急切医学需求将来的将来的PAHPAH治疗方法治疗方法治疗药物及方法治疗药物及方法作作 用用 机机 制制状状 态态
22、其它治疗：干细胞；基因治疗；细胞治疗其它治疗：干细胞；基因治疗；细胞治疗FDA Web site. http:/ ucm371362.htm. Accessed June 13, 2014. 内皮素受体A/B 阻滞剂环磷酸鸟苷类似物环磷酸鸟苷类似物 FDA已批准人工合成前列腺素前列腺素受体激动剂前列腺素受体激动剂抗心绞痛药 血管扩张剂血管扩张剂抗CD20单克隆抗体（抗炎效应）FDA已批准FDA已批准II期临床试验III 期临床试验III期临床试验II期临床试验1. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. 2. Gatfield J et
23、al. PLoS One. 2012;7:e47662. 3. Bolli MH et al. J Med Chem. 2012;55:7849-7861. 4. Iglarz M et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327:736-745. 5. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 6. Archer SL. N Engl J Med. 2013;369:386-388. 7. Kim NH. Eur Respir Rev. 2010;19:68-71. 新近发表的两个新药试验新近发表的两个新药
24、试验马昔腾坦马昔腾坦一种新型口服，具有同时一种新型口服，具有同时抑制内皮素受体抑制内皮素受体A和和B的阻断剂的阻断剂靶向内皮素受体靶向内皮素受体A和和B具有较高的组织通透性具有较高的组织通透性受体结合时间长受体结合时间长一天一次口服即可一天一次口服即可没有明显的临床药物间相互作用没有明显的临床药物间相互作用具有双重作用机制：具有双重作用机制： 1）不依赖于）不依赖于NO活性可刺激鸟活性可刺激鸟 苷酸环化酶苷酸环化酶 2）同时具有增强内源性）同时具有增强内源性NO的作用的作用利奥西呱利奥西呱一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂Pulido T et al. N Engl J
25、Med. 2013;369:809-818. 来自全球来自全球39个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的3期临床试验期临床试验742个有症状个有症状功能分级为功能分级为II-IV级的级的PAH患者患者6min步行距离步行距离大于大于50米米从未治疗或安慰剂从未治疗或安慰剂治疗治疗筛选28天后随机SERAPHIN SERAPHIN 试验的一级终点：试验的一级终点：3 3年患病、死亡率年患病、死亡率Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. 未发生临床事件的百分比未发生临床事件的百分比与安慰剂比较减少事件发生的风险：
26、SERAPHIN trailSERAPHIN trail：基础：基础PAHPAH治疗对结局的影响治疗对结局的影响Macitentan联合其它联合其它PAH特异性药物治疗可更加改善长期预后特异性药物治疗可更加改善长期预后有基础背景治疗的情况下有基础背景治疗的情况下没有基础背景治疗的情况下没有基础背景治疗的情况下Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 来自全球来自全球30个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的3期临床试验期临床试验443例例I-IV级有症状的级有症状的PAH患者患者 其中其中350例为女性例
27、为女性 年龄年龄5117岁岁肺血管阻力肺血管阻力300 dyn.sec.cm-56min步行距离为步行距离为36369m从未治疗者占从未治疗者占50%采用内皮素受体阻断剂治疗者采用内皮素受体阻断剂治疗者44% 或前列腺素或前列腺素6%主要终点指标：主要终点指标：12周时的周时的6min步行距离步行距离PATENT-1PATENT-1试验的一级终点：试验的一级终点：1212周时的周时的6MWD6MWDGhofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 两组的差距：两组的差距：PATENT-1PATENT-1试验的二级终点：1212周时的TTCWT
28、TCWGhofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 临床事件发生的人数（临床事件发生的人数（%）所有事件：所有事件：因因PAH住院情况住院情况开始其它新的治疗开始其它新的治疗因因PAH导致导致6min步行距离明显减少步行距离明显减少因因PAH导致的功能状态分级持续恶化导致的功能状态分级持续恶化发生死亡发生死亡建建 议议l采用单一采用单一PAH特异药物治疗效果不佳如何处理？特异药物治疗效果不佳如何处理？ 随后可积极参与不同作用机制的药物进行联合治疗可能有效，预期随后可积极参与不同作用机制的药物进行联合治疗可能有效，预期 可改善临床预后，运动
29、耐量及血流动力学可改善临床预后，运动耐量及血流动力学l采取联合治疗的最佳时间？采取联合治疗的最佳时间？ 使用不同的指标来评价患者症状的临床状态使用不同的指标来评价患者症状的临床状态- 例如运动耐量，右心功能例如运动耐量，右心功能l谁将受益于早期联合治疗？谁将受益于早期联合治疗？ 预后较差的患者预后较差的患者运动耐量检查运动耐量检查社会心理支持社会心理支持避免强体力活动避免强体力活动禁忌妊娠禁忌妊娠注射流感肺炎疫苗注射流感肺炎疫苗一般检查以及支持性治疗一般检查以及支持性治疗PAH专家诊治专家诊治急性血管反应性测试急性血管反应性测试口服抗凝药口服抗凝药利尿剂利尿剂吸氧吸氧地高辛地高辛IPAH, F
30、PAH (IIa-C)APAH (IIb-C)I-CI-CIIb-CI-AI-CI-CI-CI-CI-CIPAH：I-C；APAH：IIb-C无反应无反应开始开始PAH批准批准药物治疗药物治疗有反应有反应分级I-III：CCB持续反应分级I-II是否继续CCB治疗Gali N et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(suppl 25):D60-D72. 5thWSPH5thWSPH对对PAHPAH特异性治疗前的处置流程特异性治疗前的处置流程内皮素受体内皮素受体 拮抗剂拮抗剂前列素素前列素素5型磷酸二酯型磷酸二酯 酶抑制剂酶抑制剂5thWSPH5thWSPH对PAHP
31、AH初始特异性治疗推荐Gali N et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(suppl 25):D60-D72. 推荐级别/证据水平黄色标记的为有随机对照试验证实可改善病死率或减少全因死亡率的药物黄色标记的为有随机对照试验证实可改善病死率或减少全因死亡率的药物开始即采用已批准用于开始即采用已批准用于PAH治疗的药物治疗的药物安贝生坦安贝生坦波生坦波生坦马昔腾坦马昔腾坦利奥西呱利奥西呱西地那非西地那非他达那非他达那非安贝生坦，波生坦安贝生坦，波生坦依前列醇依前列醇马昔腾坦马昔腾坦利奥西呱利奥西呱西地那非西地那非他达那非他达那非依前列醇依前列醇曲罗尼尔曲罗尼尔贝前列素贝
32、前列素开始联合治疗开始联合治疗开始联合治疗开始联合治疗安贝生坦，波生坦安贝生坦，波生坦马昔腾坦马昔腾坦利奥西呱利奥西呱西地那非西地那非他达那非他达那非5thWSPH5thWSPH对PAHPAH初始特异性治疗无反应者推荐临床反应欠佳临床反应欠佳最大程度的药物最大程度的药物治疗后临床反应欠佳治疗后临床反应欠佳球囊房间隔造瘘术球囊房间隔造瘘术（IIa-C)考虑适合进行肺移植考虑适合进行肺移植推荐去进行肺移植推荐去进行肺移植I-C使用使用PAH批准使用的药物进行治疗批准使用的药物进行治疗随后采用联合治疗随后采用联合治疗 I-A Thank you for your attention!5thWSPH5thWSPH对对PAH-PAH-最新的治疗目标最新的治疗目标监测指标当前治疗目标新目标NYHA分级 I 或 II 级I 或 II 级6MWD 380米380440米心肺耐量测试Peak VO215ml/min/kgPeak VO215ml/min/kgEqCO2 45L/min超声心动图右心室大小、功能正常右室大小、功能正常或接近正常BNP降低或正常正常血流动力学RVP2.5 L/min/m2RVP2.53.0 L/min/m2McLaughlin W et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(suppl 25):D73-D81.
