1、2型糖尿病的口服药物治疗安徽医科大学第一附属医院内分泌科王长江DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787835.预防治疗1010年年诊断大血管并发症微血管并发症0IGT/IFG2型糖尿病T2DM进展的自然病程血糖b-细胞功能胰岛素抵抗.3Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988T2DM(n=16)8006am时 间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)胰岛素分泌速率pmol/minT2DMT2DM患者的胰岛素分泌模式患者的胰岛素分泌模式.4Coates PA
2、 et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人T2DM0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200300306090120150180210240时间 (分钟)nmol/LT2DMT2DM餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足T2DM胰岛b细胞功能衰竭b细胞功能(%)Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258020406080100-12-10-8-6-4-20246诊断后年数UKPDS口服抗糖尿
3、病药物（OAD）的分类.7OAD的分类的分类?胰岛素促泌剂：磺脲类（ SUs）、格列奈类?双胍类（二甲双胍）?糖苷酶抑制剂?噻唑烷二酮类（TZDs ）?二肽基肽酶（DDP-4 ）抑制剂b细胞胰岛素分泌细胞胰岛素分泌Ca2+KATPchannel subunits:SUR 1=regulatory subunit;Kir 6.2=inward rectifying channel胰岛素促泌剂葡萄糖进入葡萄糖激酶ADP/ATP钾离子(KATP) 通道K+Ca2+钙离子通道SUR 1葡萄糖代谢ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+Kir 6.2胰岛素分泌颗粒开放Ca2+胰岛素分泌K+关闭GLUT2
4、双胍类降糖药作用机制葡萄糖葡萄糖二甲双胍二甲双胍存在胰岛素抵抗的组织存在胰岛素抵抗的组织二甲双胍二甲双胍?二甲双胍二甲双胍?二甲双胍二甲双胍糖苷酶抑制剂作用机制竞争性抑制小肠中的- 糖苷酶CH2OHHOOHOHO HNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖微绒毛运动寡 糖来自淀粉的寡糖微绒毛肠细胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi, 1999Cusi, 1999脂肪细胞胰岛素敏感性 =葡萄糖转化脂肪合成? 脂肪分解和FFA排出脂肪细
5、胞数目? leptin 和 TNF-a 分泌? 血浆 FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?葡萄糖摄取?肝糖产生胰岛素分泌 ?.12二肽基肽酶（DDP-4）抑制剂常用常用OAD作用机制（作用机制（1）药物剂量作用部位作用机制胰岛素促泌剂格列本脲1.25-15mg/d 胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用慢、持久）格列比嗪2.5-25mg/d 格列奇特40-320mg/d 格列美脲1-8mg/d瑞格列奈0.5-4mg with each meal胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用迅速、短）那格列奈60-120mg with each
6、meal常用OAD作用机制（2）药物剂量作用部位作用机制糖苷酶抑制剂阿卡波糖25-100mg /餐小肠抑制寡糖分解伏格列波糖0.2-0.3mg /餐Miglitol 50-100mg /餐二甲双胍500-1000mg，bid肝增加胰岛素介导的葡萄糖摄取噻唑烷二酮罗格列酮4 -8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰岛素介导的葡萄糖摄取吡格列酮15-45mg/d口服抗糖尿病药物的副作用口服抗糖尿病药物的副作用.16? 见于胰岛素促泌剂见于胰岛素促泌剂低血糖低血糖DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c (%
7、)10.5DCCT, N Engl J Med 1993;329:97786.18低血糖是血糖控制达标的最大障碍1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.19The immediate fear of hypoglycemia exceeds the fear of the long-term complications of diabetesAsleep UnawareAwake UnawareAwake AwareHypoglycemia
8、in the DCCT低血糖是心血管事件的独立危险因素低血糖是心血管事件的独立危险因素Risk ratioP valueRRP值对心血管有益对心血管有害VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. .22? 刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少。相反，低血糖愈多。糖发生愈少。相反，低血糖愈多。? 使用格列本脲，每人每年低血糖发生率使用格列本脲，每人每年低血糖发生率1.4%1.6%，常常有严重低血糖事件发生。，常常有严重低血糖事件发生。? 其他磺脲类药
9、物，如格列比嗪、格列美脲等发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。? 格列奈类引起低血糖事件较少。.23? 使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患T2DM 的最初几年，以及老年患者，有心血管疾病、肾脏疾病等情况。? 使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰岛功能。.24体重增加?尿液中葡萄糖减少；?胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感，进食，反复发生可以使体重增加。对体重的影响UKPDS中不同治疗方法对体重的影响中不同治疗方法对体重的影响UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65随机化后时间 （年）0 2 4 6
10、8 10二甲双胍氯磺丙脲格列本脲胰岛素常规治疗-2.00.02.04.06.08.010.0平均体重变化（Kg)平均剂量：2 550mg/d（n181）.26?格列本脲治疗1-2年后病人体重平均会增加2-4kg 。多数体重增加发生在第一年，之后体重通常会稳定数年。?在有比较的研究中，瑞格列奈治疗第一年，病人体重也可显著增加，但稍低于格列本脲治疗者。对体重的影响.27体重增加?TZDs体重增加体脂重新分布（外周脂肪增加，内脏脂肪减少）、钠水潴留对体重的影响.28体重减轻?双胍类药物，内脏脂肪、皮下脂肪均减少?糖苷酶抑制剂，可使部分患者体重轻度下降对体重的影响.29消化道反应消化道反应?包括腹胀、
11、腹痛、腹泻等不良反应?常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后?这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些副作用.30与血浆容量增加有关的副作用?TZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍增加?表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低，浮肿?这些现象多发生于用药 4-12周，以后即保持相对稳定?TZDs有加重心衰的可能。.31其他其他?乳酸性酸中毒?是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见于使用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中毒罕见。?所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。.32其他?TZDs与骨质疏松?DPP-4 抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小板有一定影响2型糖尿病口服药
12、物的选择型糖尿病口服药物的选择.34个体化选择治疗目标和达标的治疗药物?有效?安全?可耐受?依从好?价格因素?降糖以外的作用.35?2007版中国2型糖尿病防治指南将HbA1c 控制目标定为6.5% ，?2010版中国2型糖尿病防治指南（讨论稿）将HbA1c 控制目标定为6.5%3个月后HbA1c6.5%BMI24 2007中国2型糖尿病防治指南饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一） 、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c6.5%BMI24 2007中国2型糖尿病防治指南.39中国2型糖尿病防治指南2010，CDS不同
13、干预措施和HbA1c下降幅度干预措施HbA1c下降幅度（）磺脲类药物1.5-2.0双胍类药物双胍类药物1.5-2.0格列酮类药物1.0-1.5格列奈类药物0.5-1.5糖苷酶抑制剂0.5-1.0胰岛素不等SMBGSMUG0.17SMBG0.4MNT(饮食治疗)1.0-2.0运动（不影响体重）0.66.41?口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制剂外）一般可以将HbA1c 降低1.5%-2.0%?如果患者用药前HbA1c9%），应予以口服药），应予以口服药物联合治疗或胰岛素强化治疗，物联合治疗或胰岛素强化治疗，至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素促泌
14、剂）促泌剂）.43?如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择以降低餐后血糖为主的药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物口服抗糖尿病药物的联合口服抗糖尿病药物的联合.45UKPDS提示：长期血糖控制失控提示：长期血糖控制失控Lancet. 1998;352:837-853同龄组中数值6789246810HbA1c(%)入选年数传统格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素0UKPDS: 单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)0102030405060HbA1c 8.0% 以及更改治疗方案、联合治疗的时间Brown, JB et al. Diabetes Care 2004; 27:15
15、35 1540.48?多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最低线?小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可获更佳血糖控制?联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖仍未达到设计的控制目标时开始?一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再降低50-70mg/dl ，HbA1C再降低1.0-1.5%.49联合治疗联合治疗强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到HbA1 6.5%* 的目标如果诊断后3个月还未达到HbA1 6.5%,* 就应考虑联合治疗Del Prato S, et al. Int J Clin Pract2005; 59:13451355.磺脲类磺脲类格列酮类二甲双胍糖苷酶抑制剂
16、格列奈类口服降糖药+基础胰岛素口服降糖药+每日多次胰岛素注射饮食和锻炼单一口服降塘药*治疗单一口服降糖药治疗剂量递增口服降糖药联合治疗糖尿病病程7698HbA1(%)10起效点:HbA1 = 7%HbA1 = 6.5%积极血糖控制：早期联合治疗*OAD = 口服降糖药OAD联合治疗口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(1)DrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%Metformin2000mg/day+Glybu
17、ride208.81.3 (1.7)NARepaglinide128.31.1 (1.4)60Nateglinide3608.40.7 (1.9)NAAcarbose6007.80.8 NARosiglitazone 88.91.2 (0.8)28Pioglitazone309.90.8 (0.64)NADrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%Rosiglitazone8mg/day +Repaglinide129.21.15(1.45)NA
18、Sulfonylurea1.4(1.4)NAPioglitazone30mg/day +Repaglinide129.62.2(1.9)NASulfonylurea10.01.3(1.2)NA口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(2)DrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%*Insulin+Metformin20009.00.54(2.1)NASulfonylurea8.91.0(1.8)NARosiglita
19、zone89.01.3(1.2)NAPioglitazone309.91.0(1.3)NA*加用口服降糖药药后胰岛素剂量通常可以减少15%-25%口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(3)特殊人群的处理特殊人群的处理.57?老年人群?选择药物时宜优先考虑选择无低血糖副作用的药物，或以控制餐后血糖为主的药物?避免使用降糖作用过强的药物，如格列本脲，避免低血糖的发生?老年人群各脏器功能均低于其他人群，需考虑药物代谢中存在的潜在问题。.58?儿童2型糖尿病患者，?美国食品药品管理局（ FDA）仅批准口服抗糖尿病药物中的二甲双胍可用于 10岁以上2型糖尿病儿童.59?孕妇?原则上在生活方式干预同时使用胰岛素治疗?虽然国外有资料显示 2型糖尿病患者妊娠时使用格列本脲或二甲双胍是安全的，但中国2型糖尿病防治指南没有推荐.60?肾功能不全患者?瑞格列奈在肾功能不全时使用是安全的?格列喹酮在轻中度肾功能损害时允许使用?但肾功能不全时最好以胰岛素治疗为主要选择。.61?有明显心脏疾患者有明显心脏疾患者?在使用胰岛素促泌剂时治疗目标适度放宽，避在使用胰岛素促泌剂时治疗目标适度放宽，避免低血糖发生?心功能衰竭时避免使用心功能衰竭时避免使用 TZDs ，心功能，心功能III-IV 级级时禁用.62
