1、v NSAIDs概述概述v NSAIDs的不良反应的不良反应v 消化道防御机制消化道防御机制v NSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制v NSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治 1898年，德国拜耳公司年，德国拜耳公司合成了阿司匹林，标志合成了阿司匹林，标志着着NSAIDs时代的开始时代的开始中国早期的阿司匹林广告中国早期的阿司匹林广告古希腊、罗马用柳树皮叶等古希腊、罗马用柳树皮叶等18601860年年 合成水杨酸合成水杨酸18981898年年 合成阿司匹林合成阿司匹林1950s 1950s 保泰松保泰松1960s 1960s 消炎痛消炎痛1970s 1970s 布洛芬、双氯芬
2、酸、萘普生、炎痛喜康布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 1980s 舒林酸、阿西美辛舒林酸、阿西美辛1990s 1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布v COXCOX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等量阿司匹林、尼美舒利等v COX-2COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸依托度酸v COX-2COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布
3、、伐地昔布、帕瑞昔布等伐地昔布、帕瑞昔布等v COX-1COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林特异性抑制剂：小剂量阿司匹林l 解热作用解热作用l 镇痛作用镇痛作用l 消炎作用消炎作用创伤创伤/ /过敏原过敏原细胞膜磷脂细胞膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸内过氧化物内过氧化物白三烯及相关化合物白三烯及相关化合物前列腺素及其他介质合成与释放前列腺素及其他介质合成与释放红肿红肿瘙痒瘙痒疼痛疼痛NSAIDsNSAIDs环氧化酶脂氧化酶磷脂酶A2抑制vNSAIDs广泛应用于临床各科室广泛应用于临床各科室 风湿性疾病风湿性疾病 预防心血管疾病预防心血管疾病 炎性疾病：骨关节炎炎性疾病：骨关节炎 软组织疾病和运动
4、性损伤软组织疾病和运动性损伤 止痛止痛vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治 消化道不良反应消化道不良反应 心血管系统不良反应心血管系统不良反应 肝脏不良反应肝脏不良反应 泌尿系统不良反应泌尿系统不良反应 血液系统不良反应血液系统不良反应 神经系统不良反应神经系统不良反应 过敏反应过敏反应 消化道损害的主要症状消化道损害的主要症状消化不良消化不良上腹疼痛上腹疼痛恶心恶心食欲减退食欲减退 消化道损害的主要表现消化道损害的主要表现黏膜炎症或糜烂黏膜炎症或糜
5、烂溃疡溃疡l 美国长期服用美国长期服用NSAIDs药物的人群中约药物的人群中约25%出现消化性溃疡，出现消化性溃疡，其中其中2-4%的患者发生溃疡穿孔。导致每年约的患者发生溃疡穿孔。导致每年约100000人次住院，人次住院，其中致死病例大于其中致死病例大于7000例例l 亚太地区亚太地区14个国家个国家1826例患者的内镜检查中证实：例患者的内镜检查中证实：NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向引起的胃肠损害有不同的倾向 - -长期使用长期使用NSAIDs约有约有37%的患者发现有胃十二指肠病损的患者发现有胃十二指肠病损 - -同时有同时有24%的患者有明显的溃疡的患者有明显的溃疡Lanza
6、FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38.蒋宗滨.非甾体抗炎药不良反应的临床研究.中国疼痛医学杂志. 2006 12(4) v西班牙西班牙26所医院所医院2001年资料，年资料，8010例严重消化道例严重消化道事件，死亡率为事件，死亡率为5.7% 尽管上消化道入院率是下消化道的尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）（下消化道损伤更加隐匿、危害更大） 由由NSAIDs引起的死亡率占总体：引起的死亡率占总体：36.3%
7、, ,其中其中90%为为60岁以上岁以上的老年人的老年人 在西班牙在西班牙2001年由年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人数引起的消化道事件所致的死亡人数比比AIDS所致死亡人数高所致死亡人数高50%Angel LANAS et al. Chin J Dig Dis. 2006;7(3):127-33.vNSAIDs药物心血管不良反应多发生于药物心血管不良反应多发生于COX-2药物药物v2005年年APPROVE和和APC研究报道了研究报道了COX-2药物增药物增加心血管不良反应发生概率加心血管不良反应发生概率有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期服用罗非昔布有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期
8、服用罗非昔布增加发生血管栓塞的累患率增加发生血管栓塞的累患率两组间前两组间前18个月血管栓塞累患率无明显差异，后个月血管栓塞累患率无明显差异，后18个月罗非昔布组血个月罗非昔布组血管栓塞累患率明显高于对照组管栓塞累患率明显高于对照组Bresalier RS , Sandler RS et al. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1092 102 .塞来昔布增加心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关塞来昔布增加心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关三组年均发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每三组年均发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分别例每年）分
9、别为为11.4、7.8、3.4n=2035Solomon SD , McMurray JJV et al.N Engl J Med 2005 ; 352 : 1074 80 .vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治v胃粘液胃粘液- -黏膜屏障黏膜屏障粘液层粘液层上皮细胞上皮细胞pH2pH7胃腔胃腔v上皮细胞分泌上皮细胞分泌HCO3-, ,扩散入粘液扩散入粘液, ,中和胃腔中反中和胃腔中反弥散来的弥散来的H+, , 维持胃腔与黏膜间的维持胃腔与黏膜间的p
10、H阶差阶差v完整的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜完整的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上皮屏障上皮屏障v充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件v黏膜的血运循环和上皮细胞更新黏膜的血运循环和上皮细胞更新 胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏膜的完整所必须黏膜的完整所必须 正常胃、十二指肠黏膜细胞周转很快，正常胃、十二指肠黏膜细胞周转很快，3-5天就更新一次天就更新一次 在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环较大弯侧少，如胃
11、角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别发达，较大弯侧少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别发达，在收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，在收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可能是胃溃疡好发于胃角附近的原因之一可能是胃溃疡好发于胃角附近的原因之一v表皮生长因子表皮生长因子(EGF)促进损伤修复促进损伤修复表皮生长因表皮生长因子子EGFEGF上皮细胞移行上皮细胞移行分裂分裂, ,分化分化, ,增殖增殖v早期修复早期修复: : EGF促进损伤周边上皮细胞移行覆盖促进损伤周边上皮细胞移行覆盖损伤部位损伤部位, ,迅速恢复其完整性迅速恢复其完整性, ,又称整复又称整复(restitu
12、tion), ,发生于损伤后数分钟发生于损伤后数分钟v晚期修复晚期修复: :EGF强烈促进细胞分裂强烈促进细胞分裂, ,分化分化, ,增殖增殖, ,完完成最终修复成最终修复v前列腺素前列腺素（PG）对胃黏膜上皮细胞的保护作用对胃黏膜上皮细胞的保护作用促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和CHO3- 加强黏膜血运循环和蛋白质合成加强黏膜血运循环和蛋白质合成 因此前列腺素是增强黏膜细胞上皮更新、维持黏因此前列腺素是增强黏膜细胞上皮更新、维持黏膜完整性的一个重要保护因素膜完整性的一个重要保护因素vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制v
13、NSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治v胃黏膜直接毒性作用胃黏膜直接毒性作用v抑制前列腺素合成抑制前列腺素合成v促进炎性介质释放促进炎性介质释放vNSAIDs进入黏膜上皮细胞进入黏膜上皮细胞, , 使细胞渗透性增加使细胞渗透性增加vNSAIDs在细胞内产生大量的在细胞内产生大量的H+, , 产生细胞毒作用产生细胞毒作用vNSAIDs在胃腔内形成大量的在胃腔内形成大量的H+NSAIDs在胃腔酸性环境中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表面在胃腔酸性环境中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表面NSAIDs在胃黏膜表面电离，产生在胃黏膜表面电离
14、，产生H H+ +干扰胃黏膜上皮正常代谢和修复干扰胃黏膜上皮正常代谢和修复消化道损伤消化道损伤NSAIDs在胃腔内电离，产生在胃腔内电离，产生H H+ +消耗粘液消耗粘液- -碳酸氢盐屏障中的碳酸氢盐屏障中的HCO-COX-1COX-1( (生理性生理性) )COX-2COX-2（炎症诱导）（炎症诱导）NSAIDsNSAIDs细胞保护作用细胞保护作用血小板活性血小板活性前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素花生四烯酸花生四烯酸 COX-2 COX-2 选择性选择性NSAIDsNSAIDs Vane JR, Bottling RM.Thromb Res 2003; 110: 255-258. vPG合
15、成减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少合成减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少 胃黏膜上皮细胞缺乏粘液胃黏膜上皮细胞缺乏粘液- -碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀花生四烯酸花生四烯酸COX途径抑制途径抑制LOX途径增强途径增强白三烯生成增多白三烯生成增多NSAIDs抑制花生四烯酸环氧合酶抑制花生四烯酸环氧合酶（COX）代谢途径代谢途径脂加氧酶脂加氧酶（LOX）代谢途径代谢途径中性粒细胞趋化中性粒细胞趋化黏附血管内皮黏附血管内皮黏膜血流灌注减少黏膜血流灌注减少v白三烯引起细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌白三烯引起细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤产生大量超氧阴离子自由基呤
16、产生大量超氧阴离子自由基O O2-2- 对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整 栾好波，齐鲁要事，2007 26（5）：297-299黏膜防御屏障黏膜防御屏障NSAIDs损伤机制损伤机制粘液粘液碳酸氢盐层碳酸氢盐层 对细胞的毒性作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘对细胞的毒性作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘液碳酸氢盐屏障液碳酸氢盐屏障上皮细胞层上皮细胞层多重因素破坏上皮细胞及腺体多重因素破坏上皮细胞及腺体胃黏膜血流胃黏膜血流抑制抑制PG合成合成炎性介质释放炎性介质释放中性粒细胞
17、黏附中性粒细胞黏附vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治v评估患者评估患者NSAIDs致消化道损伤危险度致消化道损伤危险度v合理运用药物防治合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡相关溃疡v ACGNSAIDs相关溃疡指南指出：相关溃疡指南指出：NSAIDs相关溃疡相关溃疡高危人群有：高危人群有： 既往的溃疡病史既往的溃疡病史 高龄高龄( (65岁岁) ) 持续小剂量阿司匹林（展开）持续小剂量阿司匹林（展开） NSAIDs药物剂量使用过大药物剂量使用过大
18、与抗凝剂的联合使用与抗凝剂的联合使用 与糖皮质激素的联合使用与糖皮质激素的联合使用 心血管系统疾病史心血管系统疾病史 嗜烟酒史嗜烟酒史Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38. ACG指南指出指南指出 布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤风险较小伤风险较小 舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大高危因素高危因素相对危险度相对危险度年龄年龄6075岁岁2.05.5有上消化道疾病史有上消化道疾病史1
19、.25.3有消化性溃疡病史有消化性溃疡病史2.33.1有过消化道出血史有过消化道出血史2.613.5大剂量大剂量NSAIDs7.0中等剂量中等剂量NSAIDs9.0持续小剂量阿司匹林持续小剂量阿司匹林1.512.7持续抗凝治疗持续抗凝治疗6.419.3长期服用皮质类固醇激素长期服用皮质类固醇激素1.62.2长期服用选择性长期服用选择性5羟色胺再吸收抑制剂（羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）6.3严重的类风湿性关节炎严重的类风湿性关节炎2.3心脏病史心脏病史1.31.8幽门螺杆菌阳性幽门螺杆菌阳性1.82.4Rostom A, Moayyedi P et al. Aliment Pharmacol
20、Ther. 2009 Mar 1;29(5):481-96.v一项包括一项包括2,747名类风关患者及名类风关患者及1,091名骨关节炎名骨关节炎患者的研究显示患者的研究显示治疗期间，每年类风关患者因服用治疗期间，每年类风关患者因服用NSAIDs药物而住院药物而住院的比率约为的比率约为1.58%服用服用NSAIDs药物的患者较之未服用的患者，发生不良药物的患者较之未服用的患者，发生不良反应的比率高出反应的比率高出5.2倍倍Fries JF, Williams CA et al.Am J Med. 1991 Sep;91(3):213-22.v高危高危 History of a previous
21、ly complicated ulcer, especially recent 大于大于2个危险因素个危险因素v中等危险中等危险 (1 2 危险因素危险因素) 年龄年龄 65岁岁 大剂量大剂量NSAIDs治疗治疗 有溃疡病史有溃疡病史 长期服用阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药长期服用阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药v低位低位 无危险因素无危险因素ACG指南指出指南指出- - 幽门螺杆菌幽门螺杆菌H. pylori是是NSAIDs致致消化道损伤独立危险因素消化道损伤独立危险因素v该研究包括了该研究包括了2002年前年前16项病例对照研究，结果项病例对照研究，结果发现发现 NSAIDs是致消化道损
22、伤风险最高的因素，其比值比是致消化道损伤风险最高的因素，其比值比（OR）为为4.85 HP感染轻微增加消化道损伤概率，其比值比感染轻微增加消化道损伤概率，其比值比（OR）为为1.79 但但NSAIDs与与HP感染同时存在时，其比值比感染同时存在时，其比值比（OR）为为6.13，几乎是两者单独比值比之和，几乎是两者单独比值比之和Huang JQ , Sridhar S. Lancet 2002 ; 359 : 14 22 .v消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008 黄山）黄山）指出指出 胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用，对NSAIDs溃疡有治
23、疗作用中华消化杂志编委会，2008 28(7) 447-450 v达喜作为胃黏膜保护剂的代表药物，形成保护层达喜作为胃黏膜保护剂的代表药物，形成保护层并上调防御修复因子，多种机制对抗并上调防御修复因子，多种机制对抗NSAIDs所致所致消化道损伤消化道损伤v 达喜胃黏膜表面形成保护层，即刻中和胃酸，维持胃腔达喜胃黏膜表面形成保护层，即刻中和胃酸，维持胃腔ph3-5正常范围正常范围Miederer SE ,et al. 2003 4(3): 140-146(7)v机制一：达喜保护胃黏膜免受机制一：达喜保护胃黏膜免受NSAIDs直接侵袭，直接侵袭，与与PPI协同保护胃黏膜协同保护胃黏膜v机制二：达喜
24、促进前列腺素生成，多重机制对抗机制二：达喜促进前列腺素生成，多重机制对抗NSAIDs所致消化道损伤所致消化道损伤v机制三：达喜促进机制三：达喜促进EGF生成，促进胃黏膜上皮细生成，促进胃黏膜上皮细胞更新，加速胞更新，加速NSAIDs所致消化道损伤修复所致消化道损伤修复PPIPPI抑制胃壁细胞抑制胃壁细胞Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶活性酶活性胃酸分泌胃酸分泌减少减少保护胃黏膜免受保护胃黏膜免受H H+ +侵袭侵袭达喜于胃黏膜表面达喜于胃黏膜表面层状网络晶格沉积层状网络晶格沉积及时中及时中和胃酸和胃酸形成保护膜及形成保护膜及HCO3-HCO3-储池储池中和中和NSAIDsNSAIDs
25、电离出的电离出的H H+ +，减少，减少NSAIDsNSAIDs对胃黏膜的直接刺激对胃黏膜的直接刺激孙波 李兆申,世界华人消化杂志, 2000 8(3)NSAIDsNSAIDs减少内源性前列腺素生成减少内源性前列腺素生成改善胃黏膜血流改善胃黏膜血流胃黏膜血供不足胃黏膜血供不足胃黏膜上皮细胞胃黏膜上皮细胞保护保护损伤损伤促碳酸氢盐分泌促碳酸氢盐分泌保护保护达喜促进前列腺素合成达喜促进前列腺素合成张金章，黄裕新世界华人消化杂志，1999，7(5)：410411达喜促进胃黏膜上皮细胞达喜促进胃黏膜上皮细胞EGF与与EGFR表达表达胃黏膜上皮细胞胃黏膜上皮细胞修复修复NSAIDs致胃黏膜上皮致胃黏膜上
26、皮细胞膜凋亡细胞膜凋亡PPI诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡Tarnanski AS, et al.JPhysiol Paris 2000; 94: 93-98G1期期G2期期S期期对照组49.518.429.4奥美拉唑组45.3*27.4#30.3奥美拉唑致胃奥美拉唑致胃SGC-7901细胞株细胞周期改变细胞株细胞周期改变()与对照组比较，与对照组比较，*:P0.05，#:P0.05。表明奥美拉唑早期致细。表明奥美拉唑早期致细胞周期改变，后出现细胞凋亡胞周期改变，后出现细胞凋亡朱永良、杜勤，中华消化杂志2001 21(4)：212-214v 对这些细胞进行对这些细胞进行p53、GADD45、p15，
27、16，18，19和和bcl-2测定结果均无显著改变，提示奥美拉唑不影响这测定结果均无显著改变，提示奥美拉唑不影响这些基因的活性状态些基因的活性状态v 奥美拉唑作用前胞内奥美拉唑作用前胞内ATP合酶活性为合酶活性为0.326-0.387，而，而在奥美拉唑作用在奥美拉唑作用72 h后降为后降为0.054-0.103。ATP合酶活合酶活性出现显著下降，提示奥美拉唑可能通过影响线粒体性出现显著下降，提示奥美拉唑可能通过影响线粒体而致细胞调亡而致细胞调亡多项临床及基础研究表明多项临床及基础研究表明- - 达喜有效防治达喜有效防治NSAIDsNSAIDs所致消化道损伤所致消化道损伤v分别以萘丁美酮分别以萘
28、丁美酮( (瑞力芬瑞力芬) )、吲哚美辛、吲哚美辛( (消炎痛消炎痛) )、乙酰水杨酸乙酰水杨酸( (阿斯匹林阿斯匹林) )复制大鼠复制大鼠NSAIDs所致胃所致胃粘膜损伤模型粘膜损伤模型( (n=56) )v以光镜和扫描电镜观察损伤及预防应用西咪替丁、以光镜和扫描电镜观察损伤及预防应用西咪替丁、铝碳酸镁及硫糖铝后胃粘膜形态学改变，同时测铝碳酸镁及硫糖铝后胃粘膜形态学改变，同时测定胃粘膜血流定胃粘膜血流( (GMBF) )、6- -酮酮- -前列环素前列环素F1(6-keto-PGF1)、胃粘膜损伤指数胃粘膜损伤指数（LI）水平水平孙波 李兆申，世界华人消化杂志，2000 8（3）v预先服胃达
29、喜能显著增加胃黏膜血流量预先服胃达喜能显著增加胃黏膜血流量GMBF（2.890.80V），），显著提高胃黏膜显著提高胃黏膜6-ketoPGF1水平（水平（9447ng/g），显著降低黏膜损伤指数），显著降低黏膜损伤指数LI（1.040.76），），与吲哚与吲哚美辛组相比均美辛组相比均P0.01vTarnanski的研究比较了达喜、奥美拉唑促胃黏的研究比较了达喜、奥美拉唑促胃黏膜膜EGF、EGF-R作用作用v将将64只老鼠随机分为三组，分别给予达喜、奥美只老鼠随机分为三组，分别给予达喜、奥美拉唑、生理盐水，比较拉唑、生理盐水，比较EGF及及EGF-R表达水平表达水平Tarnanski AS,To
30、mikawa M. JPhysiol Paris 2000; 94: 93-98v显示：达喜与安慰剂比较显示：达喜与安慰剂比较, ,可显著增加可显著增加EGF和和EGFR水平水平( (P0.001) )v84只大鼠分别预防性给予铝碳酸镁、只大鼠分别预防性给予铝碳酸镁、0.9氯化氯化钠溶液鼻饲钠溶液鼻饲4天天v第第4天给药后用阿司匹林建造消化道损伤模型天给药后用阿司匹林建造消化道损伤模型v第第5天处死大鼠用透射电镜检测细胞间隙的变化天处死大鼠用透射电镜检测细胞间隙的变化张冬红 董秀云等，中华消化杂志， 2008，28（5）：328332v 研究显示：达喜预处理的阿司匹林损伤模型组中，胃黏膜研究显
31、示：达喜预处理的阿司匹林损伤模型组中，胃黏膜上皮细胞间隙显著小于生理盐水对照组（上皮细胞间隙显著小于生理盐水对照组（P0.05）v一项多中心随机双盲对照研究包括了一项多中心随机双盲对照研究包括了170名类风名类风关患者，均使用双氯酚酸、吡罗昔康治疗类风关关患者，均使用双氯酚酸、吡罗昔康治疗类风关1月以上，并出现上消化道不适或已内镜下确认月以上，并出现上消化道不适或已内镜下确认有消化道黏膜损伤的患者有消化道黏膜损伤的患者v随机分为两组，继续服用小剂量随机分为两组，继续服用小剂量NSAIDs药物药物111.2mmol/天，一组同时服用达喜天，一组同时服用达喜27.8mmol/天，天，另一组为对照组
32、另一组为对照组Dollinger HC, Liszkay M. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993; 5 (3): 133-137 v 类风湿性关节炎长期服用类风湿性关节炎长期服用NSAIDs患者服用达喜患者服用达喜3 3周周-6-6周后，治疗成功周后，治疗成功率达率达88%，而对照组为，而对照组为66.7%，达喜显著减轻长期服用，达喜显著减轻长期服用NSAIDs所致所致消化道损伤（消化道损伤（p0.001）平平均均黏黏膜膜损损伤伤指指数数胃黏膜损伤（胃黏膜损伤（n=150）v类风关患者长期服用小剂量类风关患者长期服用小剂量NSAIDsNSAIDs药物，很有可药物
33、，很有可能发生能发生NSAIDsNSAIDs所致消化道损伤，甚至内镜下可见所致消化道损伤，甚至内镜下可见的黏膜损伤的黏膜损伤v如果必须长期服用如果必须长期服用NSAIDsNSAIDs，加用胃粘膜保护剂能，加用胃粘膜保护剂能有效预防、治疗有效预防、治疗NSAIDsNSAIDs相关消化道损伤相关消化道损伤v 采用多中心、随机、平行对照研究，将采用多中心、随机、平行对照研究，将88例经胃镜证实伴例经胃镜证实伴幽门螺杆菌感染的成人活动期胃溃疡患者，随机分为试验幽门螺杆菌感染的成人活动期胃溃疡患者，随机分为试验组组( (45例例) )和对照组和对照组( (43例例) )v 治疗第治疗第1周两组均予幽门螺
34、杆菌根除三联疗法，试验组周两组均予幽门螺杆菌根除三联疗法，试验组同时给予铝碳酸镁咀嚼片联合奥美拉唑胶囊。对照组仅给同时给予铝碳酸镁咀嚼片联合奥美拉唑胶囊。对照组仅给予奥美拉唑胶囊予奥美拉唑胶囊v 比较两组患者比较两组患者组内镜下溃疡愈合总有效率及病理组织学检组内镜下溃疡愈合总有效率及病理组织学检查（腺体密度和腺管形态）查（腺体密度和腺管形态）铝碳酸镁研究协作组.中华消化杂志，2005，23（6）：740-743v 铝碳酸镁联合奥美拉唑治疗铝碳酸镁联合奥美拉唑治疗8周后周后,两组内镜下溃疡愈合总有效率差异无统计两组内镜下溃疡愈合总有效率差异无统计学意义学意义(P0.05).病理组织学检查显示试验
35、组腺体密度和腺管形态恢复显著病理组织学检查显示试验组腺体密度和腺管形态恢复显著优于对照组优于对照组(P0.05).好好转转例例数数vNSAIDs广泛用于临床各科室，消化科、风湿科、广泛用于临床各科室，消化科、风湿科、心内科等心内科等v虽然在抑制虽然在抑制COX选择性、剂型、用量用法上做了选择性、剂型、用量用法上做了改进，改进，NSAIDs的不良反应，尤其是消化道损伤，的不良反应，尤其是消化道损伤，无法消除无法消除vACG NSAIDs相关溃疡指南指出：大剂量相关溃疡指南指出：大剂量NSAIDs及持续小剂量阿司匹林、联合使用抗凝及持续小剂量阿司匹林、联合使用抗凝剂的患者均是剂的患者均是NSAID
36、s相关溃疡的高危人群，应相关溃疡的高危人群，应预防性用药，避免预防性用药，避免NSAIDs所致消化性溃疡所致消化性溃疡v消化性溃疡病诊断与治疗规范建议消化性溃疡病诊断与治疗规范建议( (2008，黄，黄山山) )：胃黏膜保护剂对治疗：胃黏膜保护剂对治疗NSAIDs溃疡有效溃疡有效v达喜作为一种胃黏膜保护剂，能减轻达喜作为一种胃黏膜保护剂，能减轻NSAIDs直接侵直接侵袭作用袭作用, ,上调防御修复因子，促进前列腺素合成，促上调防御修复因子，促进前列腺素合成，促进进EGF及其受体表达，促进黏膜上皮修复。与及其受体表达，促进黏膜上皮修复。与PPI联联用应用有效防治用应用有效防治NSAIDs所致消化道黏膜损伤，提高所致消化道黏膜损伤，提高溃疡愈合质量溃疡愈合质量
