1、腺病毒肺炎腺病毒肺炎(adenovirus pneumonia)1l腺病毒肺炎是腺病毒（腺病毒肺炎是腺病毒（ADV）感染所致的肺炎）感染所致的肺炎lADV是是19531953年年Rowe等从手术切除的儿童扁桃腺样组织的等从手术切除的儿童扁桃腺样组织的细胞培养液中首次发现细胞培养液中首次发现l19541954年年Hilleman等从美国新兵患急性呼吸道疾病的咽喉洗等从美国新兵患急性呼吸道疾病的咽喉洗液中分离到液中分离到ADV，证实证实其与其与呼吸系统疾病相关呼吸系统疾病相关l上世纪五、六十年代我国北方地区出现较大规模的上世纪五、六十年代我国北方地区出现较大规模的ADV肺肺炎流行，病情严重，死亡率
2、高，七十年代后期发病率下降炎流行，病情严重，死亡率高，七十年代后期发病率下降l我国我国南方地区发病率不高，相关报告也较少南方地区发病率不高，相关报告也较少概述概述认识认识不足不足2lADV颗粒为2020面体面体对称结构，直径7090nm，无包膜，无包膜，由由衣壳、核心蛋白和衣壳、核心蛋白和DNA组成组成，线状双链DNA全基因组大小约为3236kb，衣壳有252个壳粒，20面体12个顶角壳粒称五邻体五邻体（penton），五邻体上各有一条长度为1030nm纤突纤突（fiber），其末端膨大呈球状，其余240个壳粒为六邻体六邻体（hexon），六邻体、五邻体构成ADV的主要抗原病毒学3lHADV属
3、ADV科、哺乳动物ADV属，根据不同的免疫学、根据不同的免疫学、生物和生化特征分为生物和生化特征分为AG7 7个亚属个亚属l迄今为止，迄今为止，已发现已发现90种种型别，型别，其中的151型是根据血清中和试验确定的血清型，而5290型是根据全基因序列生物信息学分析确定的基因型病毒学病毒学4l不同型别的不同型别的ADV有不同的组织嗜性，有不同的组织嗜性，引起的疾病种类不一引起的疾病种类不一（主要有结膜炎、咽炎、膀胱炎、胃肠炎、肝炎、支气管炎、肺炎、脑炎等），同一型别也可引起多种疾病同一型别也可引起多种疾病l与呼吸系统疾病密切相关的主要型别有与呼吸系统疾病密切相关的主要型别有B组（组（3 3，7
4、7，1111，1414，1616，2121），），C组（组（1 1，2 2，5 5，6 6）及）及E组（组（4 4）l型别型别与疾病严重程度相关，与疾病严重程度相关，3 3、7 7型是儿童重症型是儿童重症ADV肺炎的肺炎的常见型常见型别别病毒学病毒学5lADV对理化因素抵抗力较强，对理化因素抵抗力较强，对酸和温度耐受范围较大，对胃酸以及胆汁具有抵抗力，对脂溶剂及胰酶等不敏感，在干燥环境下保持传染性可达数周时间l因其无包膜，故对多种消毒剂具有抵抗力因其无包膜，故对多种消毒剂具有抵抗力l85%95%酒精2分钟、次氯酸钠溶液10分钟、紫外线照射30分钟、56 30分钟可使其失去活性病毒学病毒学6l文
5、献报道文献报道ADV肺炎约占儿童肺炎的肺炎约占儿童肺炎的4%4%10%10%，占成人呼吸道感染的1%7%，在婴儿重症肺炎的病原中在婴儿重症肺炎的病原中ADV感染占感染占3232. .2 2% %，而且，而且死亡率高，死亡率高，14%14%60%60%的可遗留不同程度的肺的可遗留不同程度的肺部后遗症部后遗症流行病学流行病学7l传染源：传染源：患者和隐性感染或携带者患者和隐性感染或携带者（ADV在患者鼻咽分泌物中可持续排毒510天，1、2型可长达数周或数月，潜伏期末至急性期传染性最强）l传播途径：传播途径：经空气飞沫传播是呼吸系统感染的主要传播方经空气飞沫传播是呼吸系统感染的主要传播方式式，亦可通
6、过手、污染的物品传播亦可通过手、污染的物品传播；直接黏膜接触、粪-口途径是结膜炎、胃肠炎的主要传播方式流行病学流行病学8l易感人群易感人群：作为作为常见机会性感染病原体，常见机会性感染病原体，人群普遍易感人群普遍易感，感染后可获得对同型病毒的免疫力，常常发生在常常发生在6 6个月至个月至5 5岁的儿童、老年人，以及免疫缺陷或功能低下的人群岁的儿童、老年人，以及免疫缺陷或功能低下的人群l拥挤的环境和较低的社会经济条件增加ADV感染的风险，不良的卫生习惯更易引起流行l托儿所、学校、医院、部队时有爆发流行病学流行病学9l流行特征：流行特征：世界各地都有发生，四季均可发病；不同的不同的地地域、人群和域
7、、人群和年份引起呼吸道感染暴发或流行的年份引起呼吸道感染暴发或流行的ADV的型别的型别可能不同，也可能出现新的型别，呈现复杂、多变的分子可能不同，也可能出现新的型别，呈现复杂、多变的分子流行病学特征流行病学特征流行病学流行病学10l临床上最常见的血清型是临床上最常见的血清型是C组的组的1 1、2 2、5 5型，以及型，以及B组的组的3 3型和型和7 7型；型；分子流行病学监测显示：美国2004年2006年3型34.6%，2型24.3%，1型17.7%，7型3%；韩国1991年2007年3型37.7%，7型23.9%；我国的北京、重庆均以3、7型为主，苏州是3型，广州是4型l同一血清型内，几个基
8、因型平行传播，主要基因型随时间同一血清型内，几个基因型平行传播，主要基因型随时间变化而改变，且地理分布上也有差异变化而改变，且地理分布上也有差异流行病学流行病学11l上世纪五、六十年代我国北方地区出现较大规模的上世纪五、六十年代我国北方地区出现较大规模的ADV肺肺炎流行，七十年代后期发病率下降；南方地区发病率不高炎流行，七十年代后期发病率下降；南方地区发病率不高l因型因型别别多，易重组变异；近年来各地有散在暴发的报告多，易重组变异；近年来各地有散在暴发的报告流行病学流行病学12l有研究显示，有研究显示，ADV流行时间较长流行时间较长(2(23 3年年) )，而其他呼吸道病毒流行仅持续数月l全年
9、均可见，不同地区流行季节存在差异全年均可见，不同地区流行季节存在差异l我国北方地区我国北方地区ADV引起的呼吸系统疾病好发于冬春季引起的呼吸系统疾病好发于冬春季l湖南地区（单中心）夏初多见湖南地区（单中心）夏初多见流行病学流行病学133.77%3.77%3.83%3.83%6.88%6.88%15.63%15.63%12.80%12.80%13.50%13.50%11.50%11.50%0.00%0.00%2.00%2.00%4.00%4.00%6.00%6.00%8.00%8.00%10.00%10.00%12.00%12.00%14.00%14.00%16.00%16.00%18.00%1
10、8.00%20.00%20.00%2007.9-2008.82007.9-2008.82008.9-2009.82008.9-2009.82009.9-2010.82009.9-2010.82010.9-2011.82010.9-2011.82011.9-2012.82011.9-2012.82012.9-2013.82012.9-2013.82013.9-2014.32013.9-2014.3腺病毒检出率腺病毒检出率20072007年年20142014年湖南地区年湖南地区ALRTI住院儿童住院儿童ADV的的检出检出状况状况1420072007年年20142014年腺病毒型别分布年腺病毒型别分
11、布20072007年年20142014年年湖南地湖南地区区ALRTI住院儿童住院儿童ADV常见型常见型别别为为1 17 7型，以型，以3 3、7 7型为优势型为优势20072007年年20142014年年型别变化型别变化15流行病学流行病学12.52%9.95%11.00%12.97%21.20%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%2014.5-2015.42015.5-2016.42016.5-2017.42017.5-2018.42018.4-2019.5腺病毒检出率腺病毒检出率20142014年年20192019年湖南省人民医院社区获得性肺炎年湖南省人民医
12、院社区获得性肺炎住院儿童住院儿童ADV检出率检出率l20192019年湖南省人民医院年湖南省人民医院PICU重症重症ADV肺炎的型别检测（肺炎的型别检测（n n5656），以），以7 7型为主（型为主（5151），），1414型型2 2例，例，5555型型和和2 2型型各各1 1例例16lADV对对机体机体的致病作用的致病作用，有，有病毒的直接损伤和机体病毒的直接损伤和机体的的免疫免疫病理反应两个方面病理反应两个方面，常因常因型别型别、机体免疫状态不同而产生、机体免疫状态不同而产生轻重不一轻重不一的表现的表现lADV吸附吸附于呼吸道黏膜于呼吸道黏膜纤毛纤毛上皮细胞，纤突上皮细胞，纤突（fibe
13、r）的球的球部与靶细胞受体结合部与靶细胞受体结合、启动内吞启动内吞，在宿主细胞核内增殖成在宿主细胞核内增殖成熟后，短时间熟后，短时间内内释放大量子代病毒造成细胞破坏而死亡释放大量子代病毒造成细胞破坏而死亡，同时，招募炎症细胞浸润，诱导产生大量的细胞因子，从同时，招募炎症细胞浸润，诱导产生大量的细胞因子，从而导致组织器官的而导致组织器官的损伤损伤发病机制和病发病机制和病理改变理改变17lADV在支气管和肺泡上皮细胞以及支气管黏液腺上皮细胞在支气管和肺泡上皮细胞以及支气管黏液腺上皮细胞内繁殖，造成气管与支气管上皮等组织的损伤，黏膜明显内繁殖，造成气管与支气管上皮等组织的损伤，黏膜明显充血充血、水肿
14、，管腔内有大量坏死物和分泌物水肿，管腔内有大量坏死物和分泌物，炎症浸润从炎症浸润从支气管、细支气管沿间质扩展，可引起间质性肺炎支气管、细支气管沿间质扩展，可引起间质性肺炎l表现为呼吸道管壁、小叶间隔、肺泡壁等间质充血水肿、表现为呼吸道管壁、小叶间隔、肺泡壁等间质充血水肿、淋巴细胞和单核细胞浸润，肺泡间隔增宽淋巴细胞和单核细胞浸润，肺泡间隔增宽，肺泡腔内出现肺泡腔内出现由浆液、纤维蛋白、红细胞及巨噬细胞组成的炎性渗出物由浆液、纤维蛋白、红细胞及巨噬细胞组成的炎性渗出物发病机制和病发病机制和病理改变理改变18l病变进一步病变进一步进进展，可出现坏死性支气管炎和坏死性支气管展，可出现坏死性支气管炎和
15、坏死性支气管肺炎的改变，广泛坏死脱落的支气管上皮和渗出物造成支肺炎的改变，广泛坏死脱落的支气管上皮和渗出物造成支气管气管的的堵塞，加上肺组织的炎性病变及坏死，严重影响了堵塞，加上肺组织的炎性病变及坏死，严重影响了肺的通气和换气功能肺的通气和换气功能l同时，同时，产生的大量细胞因子可导致脓毒症、甚至多器官功产生的大量细胞因子可导致脓毒症、甚至多器官功能衰竭能衰竭l侵犯呼吸系统的侵犯呼吸系统的ADV可从局部经血流感染全身各组织脏器可从局部经血流感染全身各组织脏器发病机制和病发病机制和病理改变理改变19l潜伏期潜伏期 2 221 21 天，天，平均平均 3 38 8 天天（时间长短与型别及感染的途径
16、相关）l起病多急骤，先有上感样症状起病多急骤，先有上感样症状l高热（高热（3939以上），热型不一，可持续以上），热型不一，可持续 2 23 3 周周l面色苍白或发灰，精神不振，嗜睡与烦躁交替面色苍白或发灰，精神不振，嗜睡与烦躁交替l咳嗽频繁，阵发性喘憋，呼吸困难，发绀咳嗽频繁，阵发性喘憋，呼吸困难，发绀l腹泻，呕吐，腹胀，消化道出血腹泻，呕吐，腹胀，消化道出血l惊厥，昏迷惊厥，昏迷临床表现临床表现20l肺部啰音（出现较迟，多在发热肺部啰音（出现较迟，多在发热 37 天后）天后）l肺实变体征肺实变体征l肝肿大肝肿大l心率快、心音低钝心率快、心音低钝l其他（皮疹，结膜炎，扁桃体分泌物，脑膜刺激征
17、等）其他（皮疹，结膜炎，扁桃体分泌物，脑膜刺激征等）临床表现临床表现21l血常规血常规lC反应蛋白反应蛋白l降钙素原降钙素原l血气分析、血气分析、电解质电解质、肝肾功能肝肾功能、心肌酶心肌酶、凝血功能、血清凝血功能、血清铁铁蛋白蛋白等等实验室检查实验室检查22l病原学检查病原学检查l病原体：观察形态（电镜），病原体：观察形态（电镜），分离分离培养（金标准，无早期培养（金标准，无早期诊断价值）诊断价值）l病原体成分：抗原（病原体成分：抗原（有早期诊断价值有早期诊断价值），核酸（），核酸（有早期诊有早期诊断价值断价值），其他生物标记物），其他生物标记物l机体反应物：抗体（回顾性诊断，无早期诊断价值
18、）机体反应物：抗体（回顾性诊断，无早期诊断价值）实验室检查实验室检查23l病原学检查病原学检查标本采集（最好在发病后标本采集（最好在发病后1 1周内收集）周内收集）l口咽拭子，鼻咽拭子，鼻咽抽吸物口咽拭子，鼻咽拭子，鼻咽抽吸物l痰或诱导痰，肺泡灌洗液，气管抽吸物，肺组织痰或诱导痰，肺泡灌洗液，气管抽吸物，肺组织l血液血液l脑脊液脑脊液l尿液尿液l呼出气呼出气l活体标本等活体标本等实验室检查实验室检查24l重症重症ADV肺炎患儿肺炎患儿鼻咽抽吸物鼻咽抽吸物与气管深部抽吸物标本的与气管深部抽吸物标本的ADV拷贝数呈直线相关（拷贝数呈直线相关（R2 = 0.799）鼻咽抽吸物和气管深部抽吸物标本腺病
19、毒拷贝数的相关性25l较肺部啰音出现早（强调早期摄片）较肺部啰音出现早（强调早期摄片）l大小不等的片状阴影或融合成大片、甚至大叶大小不等的片状阴影或融合成大片、甚至大叶l病灶吸收较慢（需数周病灶吸收较慢（需数周数月）数月）胸部胸部X线改变线改变26l镜下镜下可见灰白色粘液栓、塑可见灰白色粘液栓、塑型型物物堵塞气道堵塞气道，粘膜糜烂、剥脱，粘膜糜烂、剥脱l剥脱上皮部分与管壁相连，部分漂浮在支气管内，可堵塞气道，剥脱上皮部分与管壁相连，部分漂浮在支气管内，可堵塞气道，造成喘憋重、平喘效果不佳造成喘憋重、平喘效果不佳l小气道粘膜剥脱机械性堵塞或形成活瓣，易出现难以纠正的低小气道粘膜剥脱机械性堵塞或形
20、成活瓣，易出现难以纠正的低氧血症和高碳酸血症，有时出现气胸、纵膈气肿氧血症和高碳酸血症，有时出现气胸、纵膈气肿纤维支气管镜检查纤维支气管镜检查27l起病急骤起病急骤l高热持续时间长高热持续时间长l中毒症状重中毒症状重l肺部啰音出现较晚肺部啰音出现较晚l肺部肺部X线改变较肺部体征出现早线改变较肺部体征出现早l易出现多器官功能障碍易出现多器官功能障碍l抗生素治疗无效抗生素治疗无效临床特点临床特点28l脓毒症，脓毒性休克，多器官功能障碍，中毒性脑病，脑脓毒症，脓毒性休克，多器官功能障碍，中毒性脑病，脑炎，急性呼吸窘迫综合征，呼吸功能衰竭，心肌炎，心功炎，急性呼吸窘迫综合征，呼吸功能衰竭，心肌炎，心功
21、能衰竭，胸腔积液，气胸，纵隔气肿，中毒性肠麻痹，应能衰竭，胸腔积液，气胸，纵隔气肿，中毒性肠麻痹，应激性溃疡，消化道出血，肾功能衰竭，中毒性肝炎，继发激性溃疡，消化道出血，肾功能衰竭，中毒性肝炎，继发性粒细胞减少或缺乏，噬血细胞综合征，弥散性血管内凝性粒细胞减少或缺乏，噬血细胞综合征，弥散性血管内凝血，血栓症，渗漏综合征，水电解质、酸碱平衡紊乱，继血，血栓症，渗漏综合征，水电解质、酸碱平衡紊乱，继发细菌感染等发细菌感染等并发症并发症29l持续高热不退、症状恶化或一度好转又恶化持续高热不退、症状恶化或一度好转又恶化l痰液由白色转为黄色脓样痰液由白色转为黄色脓样l身体其他部位有化脓灶身体其他部位有
22、化脓灶l出现脓胸出现脓胸l外周血白细胞明显升高、核左移外周血白细胞明显升高、核左移l胸部胸部X线检査见病变增多或发现新的病灶线检査见病变增多或发现新的病灶继发细菌感染继发细菌感染30l与与ADV型别、型别、病毒拷贝数、宿主和环境因素相关病毒拷贝数、宿主和环境因素相关l文献报道，文献报道，ADV3 3、7 7、1414、5555型可导致致命的型可导致致命的ADV肺炎肺炎l美国发现美国发现ADV2121、5 5型型感染与疾病严重程度相关感染与疾病严重程度相关疾病严重程度的高危因素疾病严重程度的高危因素31lADV拷贝数与疾病严重程度相关性的研究不多拷贝数与疾病严重程度相关性的研究不多l文献报道，造
23、血干细胞移植儿童血中文献报道，造血干细胞移植儿童血中ADV载量和持续时间载量和持续时间是评估预后（死亡）的强预测因子是评估预后（死亡）的强预测因子l北京朝阳医院对北京朝阳医院对5 5名成人名成人ADV5555型感染的肺炎患者进行分型感染的肺炎患者进行分析，发现析，发现4 4名死亡患者的病毒拷贝数均高名死亡患者的病毒拷贝数均高l谢乐云等人谢乐云等人发现重发现重症症ADV肺炎患儿鼻咽抽吸物中的病毒载肺炎患儿鼻咽抽吸物中的病毒载量明显高于量明显高于轻症患轻症患儿儿疾病严重程度的高危因素疾病严重程度的高危因素32l病毒载量对病毒载量对ADV肺炎疾病严重程度的评价肺炎疾病严重程度的评价分析分析lROC分
24、析结果：分析结果： 曲线下面积：曲线下面积：0.7820.782 95% CI 95% CI：0.713-0.8410.713-0.841 截断值：截断值：3.59663.5966 ( (拷贝数拷贝数 = 3.95= 3.9510103 3) ) 灵敏度：灵敏度：62.12%62.12% 特异度：特异度：80.56%80.56%0204060801000204060801001-SpecificitySensitivity病毒载量病毒载量评估评估ADV肺炎疾病严重程度的肺炎疾病严重程度的ROC曲线曲线患儿鼻咽抽吸物患儿鼻咽抽吸物病毒病毒载量载量对早期对早期评估评估ADV肺炎的疾病严重程度有参考
25、价值肺炎的疾病严重程度有参考价值33l6 6个月个月2 2岁的婴幼儿是重症岁的婴幼儿是重症ADV肺炎的高危人群肺炎的高危人群l若为早产儿、体重若为早产儿、体重第第3 3百分数、存在气道异常或慢性心肺百分数、存在气道异常或慢性心肺疾病、干细胞或实体器官移植、先天性免疫缺陷或后天免疾病、干细胞或实体器官移植、先天性免疫缺陷或后天免疫功能低下、神经系统疾病或代谢疾病的患者，则更易患疫功能低下、神经系统疾病或代谢疾病的患者，则更易患严重的严重的ADV肺炎肺炎l拥挤的环境，社会经济、营养条件差均是高危因素拥挤的环境，社会经济、营养条件差均是高危因素疾病严重程度的高危因素疾病严重程度的高危因素34l对抗生
26、素无反应的持续、难以控制的高热，且热程长对抗生素无反应的持续、难以控制的高热，且热程长l中毒症状重，面色苍白，精神萎靡或烦躁、食欲差等中毒症状重，面色苍白，精神萎靡或烦躁、食欲差等l肝脏明显肿大肝脏明显肿大l极期外周血白细胞和极期外周血白细胞和/ /或血红蛋白和或血红蛋白和/ /或血小板迅速下降或血小板迅速下降l肺部影像改变由早期斑片状影迅速融合成大片影肺部影像改变由早期斑片状影迅速融合成大片影l纤支镜镜下有粘膜糜烂、剥脱改变纤支镜镜下有粘膜糜烂、剥脱改变l出现呼吸功能不全等多器官功能受损表现出现呼吸功能不全等多器官功能受损表现重症病例的特点重症病例的特点35l般治疗般治疗l抗病毒治疗（西多福
27、韦）抗病毒治疗（西多福韦）l对症支持治疗对症支持治疗 氧疗与呼吸支持、抗炎症因子治疗、抗凝治疗、糖皮质激氧疗与呼吸支持、抗炎症因子治疗、抗凝治疗、糖皮质激素、丙种球蛋白、素、丙种球蛋白、血液净化、血液净化、纤支镜肺泡纤支镜肺泡灌洗、体外膜灌洗、体外膜肺等肺等，其中部分治疗的时机、剂量、效果有待进一步评价，其中部分治疗的时机、剂量、效果有待进一步评价l防止和治疗并发症防止和治疗并发症治疗治疗36l隔离隔离l呼吸道隔离（未必有效）呼吸道隔离（未必有效）l与患者接触前后认真洗手，但是肥皂水无法完全去除病毒，与患者接触前后认真洗手，但是肥皂水无法完全去除病毒，60%60%乙醇洗手液可减少乙醇洗手液可减
28、少ADV的滴度；使用一次性手套；注的滴度；使用一次性手套；注意不要揉眼睛，也不要用纸巾搽拭意不要揉眼睛，也不要用纸巾搽拭l医学隔离观察期医学隔离观察期8 8天天l疫苗疫苗l目前国内暂无该疫苗目前国内暂无该疫苗预防预防37l重症重症ADV肺炎预后不良，应充分认识其严重性肺炎预后不良，应充分认识其严重性l提高警惕，及时诊断，早期评估提高警惕，及时诊断，早期评估l针对有高热或稽留热、咳嗽、但肺部无罗音的患儿，应早针对有高热或稽留热、咳嗽、但肺部无罗音的患儿，应早期摄胸片；如有肺炎，应高度警惕期摄胸片；如有肺炎，应高度警惕ADV感染，应尽早行感染，应尽早行ADV抗原或核酸检测来明确诊断抗原或核酸检测来明确诊断l诊断明确后应告知家属病情可能的发展趋势及不良后果诊断明确后应告知家属病情可能的发展趋势及不良后果l动态复查胸片，必要时行肺部动态复查胸片，必要时行肺部CT检查检查l密切观察病情变化，早期发现重症病例密切观察病情变化，早期发现重症病例3839
