1、第十八章 肿瘤遗传学 肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新 赘生物（赘生物（neoplasmneoplasm）。）。85%85%为癌为癌( (carcinoma)carcinoma)2%2%为肉瘤为肉瘤( (sarcoma)sarcoma)5%5%为淋巴瘤为淋巴瘤( (lymphoma) lymphoma) 3%3%为白血病为白血病( (leukemia) leukemia) 肿瘤遗传学（肿瘤遗传学（Cancer Genetics)Cancer Genetics) 应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传
2、流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系度探讨肿瘤发生与遗传的关系, ,肿瘤防治的新途径，肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。 通常在文献中见到：通常在文献中见到：Tumor：泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。CancerCancer：恶性肿瘤的总称恶性肿瘤的总称 ，癌肿。，癌肿。SarcomaSarcoma：源于间叶组织（肌肉、骨、软骨、源于间叶组织（肌肉、骨、软骨、 纤维）的恶性肿瘤，如骨肉瘤、纤维）的恶性肿瘤，如骨肉瘤、 纤维肉瘤。纤维肉瘤。
3、CarcinomaCarcinoma： 来源于上皮的恶性肿瘤来源于上皮的恶性肿瘤癌。癌。 来源于鳞状上皮来源于鳞状上皮鳞癌。鳞癌。 来源于腺上皮来源于腺上皮 腺癌。腺癌。例如：例如： 胃粘膜上皮恶变胃粘膜上皮恶变胃癌。胃癌。另外：另外： 肝癌、皮肤癌、肠癌等。肝癌、皮肤癌、肠癌等。 一一. .癌家族（癌家族（Cancer familyCancer family） 某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为 一个家系几代人多个成员、同一一个家系几代人多个成员、同一/ /不同器官不同器官 恶性肿瘤恶性肿瘤 许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生许多常见肿瘤如乳腺
4、癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一，一级亲属再发风险高于一般群体级亲属再发风险高于一般群体3 31010倍。倍。 如：如： LynchLynch癌家族综合征癌家族综合征 Li-Li-FraumeniFraumeni综合征综合征第二节第二节 肿瘤发生的遗传因素肿瘤发生的遗传因素Lynch癌家族综合征特点：特点：1.1.肿瘤发生率高；肿瘤发生率高； 2. 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；发病率高； 3.3.肿瘤有多发性（部位）；肿瘤有多发性（部位）； 4. 4.发病年龄早；发病年龄早； 5.5.符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。Li-Li-Fraumeni
5、Fraumeni综合征综合征（LFSLFS）是以乳腺癌为主的是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈癌家族综合征，呈ADAD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。皮质癌等。同卵双生子发病一致率研究同卵双生子发病一致率研究7777对白血病患者双生子调查对白血病患者双生子调查: : 同卵双生者发病一致率高同卵双生者发病一致率高 遗传因素遗传因素2020对同卵双生子发病部位调查对同卵双生子发病部位调查: : 患者患同一部位的同样肿瘤患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素遗传因素肿瘤发生率的种族差异肿瘤发生率的种族差异
6、不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如：不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如：鼻咽癌鼻咽癌 中国人中国人 马来人马来人 印度印度人人 13.3 : 3 : 0.4 13.3 : 3 : 0.4 移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高3434倍。倍。 松果体瘤松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。日本比其他民族高十余倍。 种族差异主要是遗传差异所致，种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。在肿瘤发生中也起作用。癌家族(cancer family)特点：（1）人体各部位均可发生 （2）家族中发病率高 （3）发病年龄早 （4）AD遗传第二节 遗传性恶性肿瘤一一. .视网膜母细胞
7、瘤（视网膜母细胞瘤（RetinoblastomaRetinoblastoma，RB)RB) 儿童儿童期（期（多在多在4 4岁以前）岁以前）发病的发病的一种眼内的恶性肿瘤一种眼内的恶性肿瘤 发生率约发生率约1/210001/210001/100001/10000 临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为发现，称为“猫眼猫眼”。 遗传型多为双侧发病，发病早，遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在非遗传型
8、多为单侧发病，且在2 2岁以后才发病。岁以后才发病。视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 （RBRB） 遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型） ADAD遗传遗传 散发散发 家族史家族史 无无 双侧双侧 单侧单侧( (约约90%90%） 早发早发 晚发晚发 20 2025% 7525% 7580% 80% Kundson ( 1971 ) 以视网膜母细胞瘤的遗传分析为基础提出了著名的 “ 二次突变论二次突变论 ”。 无论是遗传性肿瘤还是非遗传性肿瘤的发生均需要经过二次或二次以上的突变才能使细胞癌变。所不同的是遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞，或者由亲代传来，第二次发生在体细胞中，从而使细
9、胞癌变。而散发的肿瘤两次突变都发生在体细胞。RB RBRB rbrbrb第一次第一次体细胞突变体细胞突变第二次体细胞突变散发型的散发型的 RB发生的二次突变图解发生的二次突变图解 该假说认为：一个细胞的恶性转化至少需要两次以上的遗传损伤的打击，对有的组织来说需要两次以上的遗传损伤的打击。正常的细胞以一种恰当的机制控制自身的生长，一次突变只能体引起细胞某种程度 的增殖，并不足以使细胞完全脱离正常的调控机制。三、肿瘤发生中的多步骤遗传损伤假说三、肿瘤发生中的多步骤遗传损伤假说 正常的细胞以一种恰当的机制控制自身的生长，一次突变只能体引起细胞某种程度 的增殖，并不足以使细胞完全脱离正常的调控机制。所
10、以这样说有着令人信服的理由：据估计人体细胞总量约为 1014，而每个基因在复制过程中的突变率为 10-6，如果一次突变足以引起细胞癌变的话，那么癌变将每天发生。 因此，带有单一突变的细胞将有完全正常的表型或者稍有一些生长优势。随着进一步遗传损伤的发展，细胞获得更大的自主性，其繁殖能力增强，最后再多次遗传性损伤影响下，细胞完全癌变，并侵犯邻近的组织，扩散到身体的其他部位。1st hit2nd hitMore hit正常细胞正常细胞可能促进生长可能促进生长单并非肿瘤单并非肿瘤进一步促进生进一步促进生长甚至为良长甚至为良 性性肿肿 瘤瘤完全恶变的完全恶变的细细 胞胞rbRBRB RBRB RBRB
11、RBRB rbRB RBrbRB第一次突变第一次突变（生殖细胞（生殖细胞）rbrb第二次突变第二次突变（视网膜母细胞）（视网膜母细胞）rb视网膜母细胞视网膜母细胞染色体缺失染色体缺失遗传型遗传型RB发生的二次突变图解发生的二次突变图解二次突变假说二次突变假说 （Two-hit) 1971年，年，Knudson在研究视网膜母细胞瘤在研究视网膜母细胞瘤时提出了时提出了“二次突变二次突变”假说。假说认为，在假说。假说认为，在有遗传倾向的的病人体内所有体细胞都存在有遗传倾向的的病人体内所有体细胞都存在一种突变，在此基础上，出生后任何环境的一种突变，在此基础上，出生后任何环境的变化使得基因的另一个等位基
12、因发生突变而变化使得基因的另一个等位基因发生突变而发生成肿瘤细胞。发生成肿瘤细胞。Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma.Proc Natl Acad Sci U S A. 1971 Apr;68(4):820-3. 二次突变假说 1971年，Knudson在研究视网膜母细胞瘤时提出了“二次突变”假说。假说认为，在有遗传倾向的的病人体内所有干细胞和体细胞都存在一种突变，在此基础上，任一视网膜母细胞若再出现第二次突变，即可导致肿瘤发生。1、为解决遗传性和体细胞突变通过何种机 制在肿瘤发生过程中
13、起作用提供了思路。2、肿瘤细胞发生过程中隐性遗传性决定因 素与体细胞表型连接起来。二二. .肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（ WilmsWilms瘤，瘤，WT)WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。患者腹部有无症状的肿块。发病率为发病率为1/100001/10000，3/43/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在4 4岁以前，岁以前，90%90%在在2020岁前发生。岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。 遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型） ADAD遗传遗传 散发散发 双侧双侧 单侧单侧 早发早发 晚发晚发 38% 62% 38% 62% W
14、ilmsWilms瘤如伴有无虹膜，瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为低下，则称为WAGRWAGR综合综合征。该综合征患者有征。该综合征患者有1111号染色体短臂的中间缺号染色体短臂的中间缺失，失，del(11)(p13),del(11)(p13),因因此认为此认为1111p13p13位点载有位点载有肿瘤抑制基因。肿瘤抑制基因。三三. .神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（ NeuroblatomaNeuroblatoma，NB)NB) 一种儿童常见一种儿童常见的恶性胚胎瘤，的恶性胚胎瘤， 起源于神经嵴，发病率约起源于神经嵴，发病率约1/100001/10000。 有的
15、有的NBNB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。等。可分为遗传型和非遗传型。 遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型） ADAD遗传遗传 散发散发 早发早发 晚发晚发 多发多发 单发单发 20% 80% 20% 80% 致病基因定位于致病基因定位于1 1p36p36。该基因的第一次突变可能只该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。瘤的发生。 研究表明：研究表明： WilmsWilms瘤基因瘤基因( (WT)WT)是一种抑癌基因，是一种抑
16、癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（期生长反应基因（EGR-1)EGR-1)的的DNADNA相结合而抑制相结合而抑制其转录激活作用。其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有患者的肿瘤组织中有WTWT的纯合缺失，其正常的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。组织中则为杂合子。 WilmsWilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。相同。 第三节、遗传性癌前病变第三节、遗传性癌前病变 一些单基因遗传的疾病和综合征中，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为
17、癌前病变（变（precancerous lesion)precancerous lesion)。其遗传方式其遗传方式大部分为常染色体显性。大部分为常染色体显性。一一. .家族性结肠息肉综合征家族性结肠息肉综合征（Familial Familial PolyposisPolyposis Coli, FPC) Coli, FPC) 常染色体显性遗传常染色体显性遗传 特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性，特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性， 数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为 腺癌，腺癌，4040岁前多恶变为癌。岁前多恶变为癌。 致病基因：致病
18、基因：APCAPC是一种抑癌基因，位于是一种抑癌基因，位于5 5q21-q22q21-q22， 在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因KRAS2KRAS2、抑抑癌基因癌基因DCCDCC、p53p53等的多步变化，才形成结肠腺癌。等的多步变化，才形成结肠腺癌。二二. .神经纤维瘤（神经纤维瘤（Neurofibromatosis, NF)Neurofibromatosis, NF) 常染色体显性遗传，常染色体显性遗传， 患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如有有6 6个以上直径超过个以上直径超过1.51.5cmcm的牛
19、奶咖啡斑即可诊断的牛奶咖啡斑即可诊断为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。3%3%15%15%可可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。 致病基因致病基因NFNF位于位于1111q11.2q11.2，是一种抑癌基因，其是一种抑癌基因，其产物有特异的抑制产物有特异的抑制RASRAS癌基因癌基因的作用。的作用。三三. .基底细胞痣综合征基底细胞痣综合征（Basal Cell Nerves Syndrome, BCNS)Basal Cell Nerv
20、es Syndrome, BCNS) 是常染色体显性遗传，是常染色体显性遗传， 患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣，患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变，青春期增多，青年期即可发生恶变， 4040岁岁时时90%90%恶变为基底细胞癌，并有颌骨囊肿。恶变为基底细胞癌，并有颌骨囊肿。 致病基因致病基因BCNSBCNS位于位于9 9q22.3-q31q22.3-q31， 是一种抑癌基因。是一种抑癌基因。第四节 恶性肿瘤的遗传易感性一、染色体脆性部位与肿瘤 （一）罕见型脆性部位 （二）普通型脆性部位 （三）罕见型脆性部位与恶性肿瘤发生 的关系 （四）普通型脆性部位与恶
21、性肿瘤发生 的关系二、染色体不稳定综合征与肿瘤二、染色体不稳定综合征与肿瘤 一些疾病或综合征，由于一些疾病或综合征，由于DNADNA修复酶修复酶缺缺陷导致染色体不稳定，易发生断裂、缺失、陷导致染色体不稳定，易发生断裂、缺失、重排，这些现象称染色体不稳定综合征。在重排，这些现象称染色体不稳定综合征。在此基础上患者易患白血病或其他恶性肿瘤。此基础上患者易患白血病或其他恶性肿瘤。 染色体不稳定综合征染色体不稳定综合征（ChromsomeChromsome unstable syndrome unstable syndrome） Blooms Blooms 综合征综合征 FanconiFanconi
22、贫血贫血 毛细血管扩张性共济失调毛细血管扩张性共济失调 着色性干皮病着色性干皮病共同特征：共同特征：ARAR， DNA DNA修复系统异常修复系统异常 ，所以染色体，所以染色体DNA DNA 不不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。他恶性肿瘤。（一）（一）BloomBloom综合征综合征 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。，东欧犹太人的后裔中多见。 病因：患者病因：患者染色体不稳定染色体不稳定，有免疫功能缺陷。有免疫功能缺陷。 表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部
23、位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。纤维肉瘤。 致病基因致病基因BLMBLM位于位于1515q26.1q26.1（二）（二）FanconiFanconi贫血（贫血（FA)FA) 常染色体隐性遗传，常染色体隐性遗传， 儿童骨髓疾病。儿童骨髓疾病。 患者全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。患者全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。白血病的发生率比一般人高白血病的发生率比一般人高2020倍。倍。 常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些常伴发侏
24、儒，小眼球，心、肾畸形等。一些FAFA患者患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。鳞状上皮癌。 病因病因：缺少核酸外切酶（：缺少核酸外切酶（exonucleaseexonuclease），）， 非同源非同源染色体之间常交联、易位。染色体之间常交联、易位。致病基因定位于致病基因定位于2020q13q13。（三）毛细血管扩张性共济失调症（三）毛细血管扩张性共济失调症（AT)AT) 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。，常在儿童期发病。 患者患者1 1岁起进行性岁起进行性小脑共济失调小脑共济失调。 4-64-6岁时，眼
25、、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤瘤样样毛细血管扩张毛细血管扩张。 常伴发白血病，特别是常伴发白血病，特别是T T淋巴细胞白血病和乳腺癌。淋巴细胞白血病和乳腺癌。 染色体自发断裂率增高。染色体自发断裂率增高。1414q12q12为断裂热点，所以形为断裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有成的淋巴细胞白血病常有1414q+q+的易位。的易位。（四）着色性干皮病（四）着色性干皮病（XP)XP) 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 临床表现临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生照射后可发生色素沉着，红斑色素沉着
26、，红斑等病变，可恶变为等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。肿瘤，并死于癌转移。 病因病因：缺少核酸酶，：缺少核酸酶， DNADNA的切除修复系统有缺陷，的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。变率增高。三、免疫缺陷与肿瘤四、环境中致癌剂的代谢特征与肿瘤 肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分为直接作用和间接作用化合合成的化合物，分为直接作用和间接作用化合物或致癌物前体。前者自身为
27、致癌物，后者通物或致癌物前体。前者自身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变为致癌物。过体内代谢最终转变为致癌物。 在致癌物前体中主要的一类酶是在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素细胞色素P-P-450450依赖性单氧化酶的同工酶，依赖性单氧化酶的同工酶，在群体中，酶在群体中，酶的活性和诱导性的变异较大。的活性和诱导性的变异较大。当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂，这传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此，些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此，促进阶段促进阶段涉及涉及癌前病变细胞的增
28、殖、恶性转癌前病变细胞的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。化及肿瘤的进展等。促进剂不致突变，是通过诱导细胞增殖机制促进剂不致突变，是通过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作用。如蛋白激酶而起到促进肿瘤的作用。如蛋白激酶C C是磷酸是磷酸肌醇信号传导通路的复合物，正常情况下受肌醇信号传导通路的复合物，正常情况下受控于第二信使乙酰甘油，控于第二信使乙酰甘油，TPATPA（纤维蛋白酶原纤维蛋白酶原激动子）激活蛋白激酶激动子）激活蛋白激酶C C，活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶C C引起靶蛋白的磷酸化，最终刺激细胞增殖。引起靶蛋白的磷酸化，最终刺激细胞增殖。第五节第五节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 数目异
29、常数目异常 结构异常结构异常 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 BoveriBoveri 1914 1914 每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂制细胞分裂， 假定存在一些抑制分裂确定的染假定存在一些抑制分裂确定的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长 ，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体， 当当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂受到某种刺激激活时，细
30、胞就发生分裂 ，由此，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。由于促进分裂的染色体的持久优势所致。 Theodor BoveriTheodor Boveri，1911 1911 今天，大量的科学证据表明：今天，大量的科学证据表明：抑制细胞生长的染色体抑制细胞生长的染色体 抑癌基因抑癌基因促进细胞生长的染色体促进细胞生长的染色体 癌基因癌基因 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞同一突变细胞 但由于各种因素影响，克
31、隆癌细胞核型有不同变化。但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。 克隆演化（克隆演化（clone evolution)clone evolution) 主导克隆主导克隆 - - 干系干系( (stem line)-stem line)-众数众数( (modal number)modal number) 非主导克隆非主导克隆 - - 旁系旁系( (side line)side line)一、数目异常一、数目异常多为非整倍体或异倍体多为非整倍体或异倍体 超二倍体超二倍体 （染色体（染色体4646条条) ) 非整倍体非整倍体 亚二倍体亚二倍体 （染色体（染色体4646条）条） 三倍体三倍体 多
32、倍体多倍体 四倍体四倍体 数目变化并不反映恶性程度。数目变化并不反映恶性程度。 染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体断裂、重排形成的结构异常的染染色体色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为为标记染色体标记染色体 染色体结构异常染色体结构异常易位、缺失，引起癌易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础。的重要分子基础。二、结构异常二、结构异常 （1 1） Ph1 Ph1 染色体染色体 1960 1960年首先在美国费城的年首先在美国费城的CMLCML患者骨髓和外周患者骨髓和外周血淋巴细胞中
33、，发现一个很小的近端着丝粒染色体，血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于小于G G组染色体。被称为组染色体。被称为PhPh1 1染色体。染色体。 原因：原因： t t（9 9；2222）（）（q34q34；q11q11）易位易位 结果导致结果导致9 9q+q+和和2222q-q-（ Ph Ph1 1）临床意义：临床意义： 1.1.作为作为CMLCML诊断依据，约诊断依据，约95%95%的的CMLCML病例中存病例中存在在Ph1 Ph1 染色体；染色体； 2.2.用于预后判断用于预后判断 Ph1Ph1阴性阴性CMLCML对治疗反对治疗反应差，预后不佳；应差，预后不佳； 3.3.用于早
34、期诊断用于早期诊断 Ph1Ph1染色体先于临床症染色体先于临床症状出现。状出现。2 2）1414q+q+染色体染色体: : BurkittBurkitt淋巴瘤（淋巴瘤（BLBL）患者的特异性标记患者的特异性标记 染色体，在染色体，在75%75%的的BLBL患者中存在。患者中存在。 t t（8 8；1414）（）（q24q24；q32q32） 8q- 8q- 和和1414q+q+ 结果结果 8 8q24 q24 转移至转移至1414q32 q32 mycmyc与与IgHIgH 结合结合 BCR1BCR1（22q1122q11） ABL ABL（9q349q34） 易位易位 癌基因激活癌基因激活
35、融合基因融合基因 第六节 癌基因癌基因（癌基因（oncogeneoncogene） 使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。恶性转化的基因。癌基因的发现癌基因的发现 19101910年年Rous Rous 发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒( (RSV-RNARSV-RNA反转录反转录病毒）。病毒）。 19631963年年DulbecoDulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为发现正常细胞感染病毒可恶变为癌细胞。癌细胞。 19701970年年BaltimoreBaltimore发现病毒感染宿主时，发现病毒感染宿主时，RNARNA经逆经逆转录酶合成转录酶合成
36、DNADNA并整合到宿主并整合到宿主DNADNA，从而导致宿主从而导致宿主细胞的恶性转化。细胞的恶性转化。 19701970年年MareinMarein证明细胞恶性转化证明细胞恶性转化与与RSVRSV基因组中基因组中一个特定的基因一个特定的基因srcsrc相关，该基因被命名为病毒相关，该基因被命名为病毒癌基因（癌基因（viral viral oncogeneoncogene, v-, v-onconc）, ,即即v-v-srcsrc。l 1976 1976年年BishopBishop证明证明正常细胞正常细胞中存在与中存在与v-v-oncogeneoncogene同源序列同源序列细胞癌基因细胞癌
37、基因( (cellular cellular oncogeneoncogene, c-, c-onconc) )。与与v-v-srcsrc对应者名为对应者名为c-c-srcsrc。l 80 80年代初年代初Weinberg Weinberg 等几个实验室通过等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因转染实验证明人体细胞中的癌基因H-H-rasras。l 现已发现现已发现100100多种的多种的oncsoncs。 在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中发现的可以导致细胞恶性转化的核酸片断。称为癌基因癌基因。根据其来源可以分为两类。 病毒癌基因、原癌基因（或者细胞癌基因） 无论病毒癌基因还是细胞癌基因被
38、激活后均有诱导肿瘤发生的作用，所以有时候我们又将肿瘤细胞中的癌基因称为肿瘤癌基因肿瘤癌基因。病毒癌基因病毒癌基因 ( virus-oncogene；v-onco ) 指病毒核酸能够使细胞恶性转化的片断。原癌基因原癌基因 ( proto-oncogene，pro-onco ) 在人类、哺乳动物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蝇中发现的与肿瘤病毒癌基因的同源顺序。这种基因是正常的细胞基因，其表达产物的功能在于维持细胞的正常生长发育。但是，这种基因一旦被某些因素激活酒会转变成有转化能力的癌基因。一、细胞癌基因的功能一、细胞癌基因的功能依其编码产物依其编码产物（分布于细胞的不同部位）（分布于细胞的不同部位）
39、功能功能分类：分类： 1 1 生长因子：生长因子： sis sis 、PDGFPDGF 2 2 生长因子受体：生长因子受体： erbB1erbB1，EGFREGFR 3 3 细胞周期素、细胞周期素、CDKCDK网络成分和激酶抑制子网络成分和激酶抑制子 4 4 信号传递因子：信号传递因子：srcsrc、Ras Ras 5 5 核转录因子：核转录因子：RafRaf（细胞质）细胞质） mycmyc， fosfos， junjun等。等。 二、癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活被激活, ,导致基因表达或过表达导致基因表达或过表达, ,从从而使细胞癌变而
40、使细胞癌变, ,不同的癌基因激活不同的癌基因激活的机制与途径不同的机制与途径不同, ,一般分为一般分为4 4类类: :癌基因的激活机制：癌基因的激活机制：点突变（点突变（point mutation）病毒诱导与启动子插入激活病毒诱导与启动子插入激活基因扩增（基因扩增（gene amplification）染色体易位或重排染色体易位或重排 (chromosome translocation or recombination)癌基因的激活机制癌基因的激活机制1 1 点突变（点突变（point mutationpoint mutation） 单个碱基突单个碱基突变而改变了编变而改变了编码蛋白质的功码
41、蛋白质的功能使癌基因激能使癌基因激活活. . K-K-rasras， N- N-rasras， H- H-rasras，1212、1313、61 61 codoncodon突变突变 突变原理：突变原理： 在一些化学诱变剂，如亚硝胺甲脲 ( NMU ) 诱发乳腺癌细胞基因组，活化 Ha-ras 基因，推测 NMU 能够引起鸟嘌呤 O6 为甲基化。如不能被修复，则在复制时，鸟嘌呤被腺嘌呤取代，则其 p21 蛋白的序列发生点突变，导致甘氨酸 天冬氨酸。12 位甘氨酸天门冬氨 酸GC GC GCGC AC ATCG CG CG O6 甲基化 复制DNA扩增与癌基因细胞内一些基因通过不明原因的复制成多拷
42、贝，这些DNA以游离的形式存在称双微体（DMS）或再次整合入染色体形成均染区（HSR），它一般表示染色体结构破坏和不稳定性。基因拷贝数增多往往导致基因表达增多。因此，可以认为基因扩增和过量表达均可影响细胞正常生理功能。 染色体的易位类似于启动子的插入。 染色体的易位导致癌基因的重排，从而激活癌基因。 最为典型的是 t ( 9q34；22q11 ) t ( 8q24；9q32 ) 4 . 易位激活易位激活染色体重排与癌基因最初研究发现在淋巴瘤和淋巴细胞白血病中存在免疫球蛋白或T细胞受体基因与未知染色体基因易位。导致一些未知基因易位到免疫球蛋白或T细胞受体。这种排列方式可以导致只在神经组织或胚胎细
43、胞中表达的基因在有可能在B细胞或T细胞中表达，这种表达可导致细胞的增殖和分化异常。 每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂细胞分裂， 假定存在一些抑制分裂确定的染假定存在一些抑制分裂确定的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长 ，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体， 当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂 ，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。
44、是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。 TheodorTheodor Boveri Boveri，1911 1911 今天，大量的科学证据表明：今天，大量的科学证据表明： 抑制细胞生长的染色体抑制细胞生长的染色体 抑癌基因抑癌基因 促进细胞生长的染色体促进细胞生长的染色体 癌基因癌基因 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因/ /抑癌基因抑癌基因（Tumor Suppressor Gene Tumor Suppressor Gene ，TSGTSG） 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。 当其一对基
45、因拷贝失活、丧失功能后，形成当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。称隐性癌基因。肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 一类与细胞周期调控有关的基因，当这些基因正一类与细胞周期调控有关的基因，当这些基因正常表达时，具有抑制细胞分裂的功能。这些基因常表达时，具有抑制细胞分裂的功能。这些基因的失活或缺失，会导致细胞非正常的分裂，正常的失活或缺失，会导致细胞非正常的分裂，正常细胞有可能转化为肿瘤细胞。细胞有可能转化为肿瘤细胞。1968年年Harris实验：实验： 癌细胞系癌细胞系 X 正常细
46、胞正常细胞 无恶性表型细胞无恶性表型细胞 正常正常 癌细胞癌细胞 （染色体部分丢失）（染色体部分丢失） 肿瘤抑制基因( Tumor Suppressor Gene)又称为抗癌基因 ( anti-oncogene )抗癌基因的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化的基因，具体的功能有： 诱导终末分化； 维持基因的稳定。 触发衰老，诱导细胞程序化死亡 调节细胞的生长，抑制蛋白酶活性。 改变DNA甲基化酶的活性（甲基化酶可以打开、关闭、基因，甲基化酶也可以引起基因的突变） 促进细胞间的联系。原癌基因癌基因癌基因抗癌基因失去活性失去活性细胞生长失控细胞转化细胞生长分化失控增加细胞转化的可能性体内外各种因
47、素激活体内外各种因素染色体突变、丢失、等 13q14 ； 200kb； 27 个外显子； 948个氨基酸 改变方式：缺失、突变、甲基化。 生物学功能：转录因子； RB 基因被麟酸化后将失去活性，不能抑制细胞的生长。 G1 否 G1、S、M 是RB 基因基因认识上的三个阶段： 肿瘤抗原 癌基因 抗癌基因5个高度保守区： 1319；117142；171192 234258；270286。生物学功能：转录因子，为将G1 期 DNA 损坏的检查点。正常的 P53 在细胞中易水解，半衰期为 20 分钟突变的P53 在细胞中不易被水解，半衰期为 1.47 个小时。 P53 基因基因二抗癌基因二抗癌基因（a
48、ntioncogene） 又名抑癌基因 (tumor suppressor gene TSGs ) 、隐性癌基因隐性癌基因。是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。在生物 体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的稳定。 已发现10种抗癌基因抗癌基因,如如Rb (Retinoblastoma视网膜母细胞瘤),p53蛋白 许多TSGs产物是细胞周期调节因子或是生长相关基因的转录抑制子。它的非活性形式能促进肿瘤生长。 首先发现的肿瘤抑制基因 视网膜母细胞瘤 发现Rb基因缺失呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合体时细胞转化。显示该基因是纯合隐性致癌。Rb纯合缺失后致癌表明Rb基因存在时对肿瘤细胞有抑制作用，因此Rb是肿瘤抑制基因。 del(13) (q14)Metastatic gene and metastatic suppressor gene 转移和抑制转移基因浸润转移浸润转移：肿瘤细胞从原发肿瘤中脱落，进入细胞外基质和血管或淋巴管中，迁移到远处其它组织生长的现象。肿瘤转移抑制基因 小鼠黑色素瘤k-1735细胞系中发现，去转染正常小鼠，有高转移和低转移之分。消减杂交法寻找转移相关基因nm23nm23高表达，肿瘤低转移，反之，高转移。应用：可作转移预测；肿瘤转移抑制。
