1、抗血管抗血管生成生成治疗与乳腺癌探索治疗与乳腺癌探索艾坦学术 王丽丽2016.7.251.目录目录血管生成与肿瘤血管生成与肿瘤1抗血管生成在乳腺癌探索抗血管生成在乳腺癌探索2阿帕替尼作用机制阿帕替尼作用机制3阿帕替尼在乳腺癌中的探索阿帕替尼在乳腺癌中的探索42.血管生成是肿瘤生长的关键机制血管生成是肿瘤生长的关键机制Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑
2、制持续持续血管血管生成生成肿瘤血肿瘤血管生成管生成保证肿瘤保证肿瘤细胞的细胞的增殖增殖与与肿瘤肿瘤的的预后预后和和转移转移有潜在的联系有潜在的联系随着肿瘤血管的生成，病变从原位癌进展为浸润性癌随着肿瘤血管的生成，病变从原位癌进展为浸润性癌肿瘤血管生成是肿瘤进展的基本肿瘤血管生成是肿瘤进展的基本过程过程1、Sullivan LA, et al. The VEGF family in cancer and antibody-based strategies for their inhibition. Mabs 2010(2): 165-1752、Michael J. Cross, et al. V
3、EGF-receptor signal transduction. TRENDS in Biochemical Sciences. Vol.28, No.9, September 2003: 488-494持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关Clin Oncol,2001;19:1207-1225肿瘤前期肿瘤前期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段恶性肿瘤恶性肿瘤肿瘤生长肿瘤生长明显明显转移灶转移灶静息静息微转移微转移血管侵犯血管侵犯无血管期Anna-Kar
4、in Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)l VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2在血管生成中起首要作用在血管生成中起首要作用目录目录血管生成与肿瘤血管生成与肿瘤1抗血管生成在乳腺癌探索抗血管生成在乳腺癌探索2阿帕替尼作用机制阿帕替尼作用机制3阿帕替尼在乳腺癌中的探
5、索阿帕替尼在乳腺癌中的探索47.抗血管生成在乳腺癌的探索抗血管生成在乳腺癌的探索2007年年晚期乳腺癌：化疗晚期乳腺癌：化疗+贝伐单贝伐单抗抗化疗化疗+贝伐单抗：显著延长贝伐单抗：显著延长PFS,未显著延长未显著延长OSKathy Miller,N Engl J Med 2007;357:2666-26762012年年RIBBON-2研究研究：贝贝伐单抗联合二线化疗治疗伐单抗联合二线化疗治疗HER2阴性的疗效阴性的疗效2012年年RIBBON-2研究的亚组分析研究的亚组分析：159例例(23%)TNBC患者，中位生存患者，中位生存延长延长2013-2014年晚期乳腺癌：化疗年晚期乳腺癌：化疗+
6、贝伐单抗贝伐单抗目录目录血管生成与肿瘤血管生成与肿瘤1抗血管生成在乳腺癌探索抗血管生成在乳腺癌探索2阿帕替尼作用机制阿帕替尼作用机制3阿帕替尼在乳腺癌中的探索阿帕替尼在乳腺癌中的探索414.阿帕替阿帕替尼高选择性作用于胞内尼高选择性作用于胞内VEGFR-2 胞内与胞外抑制VEGF-VEGFR通路作用是否相同？贝伐单贝伐单抗抗阿帕替阿帕替尼尼前期研究：前期研究：1VEGF处理处理HCC细胞可导致活化的细胞可导致活化的VEGFR1/R2受体核移位，并在转录水平上调受体核移位，并在转录水平上调VEGF和和VEGFR1/R2表达表达(自分泌正反馈环路自分泌正反馈环路)是否存在自分泌是否存在自分泌VEG
7、F-VEGFR细胞内细胞内环路？环路？肿瘤细胞中发现肿瘤细胞中发现VEGF及其受体的共及其受体的共表达表达VEGF信号信号维持血管生成维持血管生成VEGFR1/2VEGF肿瘤细胞肿瘤细胞内皮细胞内皮细胞肿瘤细胞肿瘤细胞VEGFVEGF自分泌自分泌VEGF胞内自分泌阿帕替尼机制研究（胆管癌细胞）阿帕替尼机制研究（胆管癌细胞）胞外胞外/胞内胞内VEGF-VEGFR抑制对肿瘤细胞的作用抑制对肿瘤细胞的作用Peng S, Zhang Y, Peng H, Ke Z, Xu L, Su T, Tsung A, Tohme S, Huang H, Zhang Q,Lencioni R, Zeng Z, P
8、eng B, Chen M, Kuang M. Intracellular autocrine VEGF signaling promotes EBDC cell proliferation, which can be inhibited by Apatinib. Cancer Lett. 2016 Jan 19. pii: S0304-3835(16)00027-6. 目录目录血管生成与肿瘤血管生成与肿瘤1抗血管生成在乳腺癌探索抗血管生成在乳腺癌探索2阿帕替尼作用机制阿帕替尼作用机制3阿帕替尼在乳腺癌中的探索阿帕替尼在乳腺癌中的探索419.阿帕替尼单药治疗晚期三阴乳腺癌阿帕替尼单药治疗晚期三
9、阴乳腺癌开放性单臂开放性单臂期临床期临床研究研究（IIa 单中心单中心， IIb 多多中心中心）治治疗疗直至直至PD或不可耐受或不可耐受的毒性的毒性转移性三阴转移性三阴乳腺乳腺癌癌患者患者（N=84）Apatinib 750mg 每日每日1次次， 28天天/周期（周期（n=25）主要入组标准：主要入组标准：至少经历过三种化疗方案失败（蒽环霉素和/或紫杉醇）存活期3个月至少1处可检测病灶（RECIST1.0）ECOG标准0或1血液、肝肾、心脏功能检测血压 140/90 mmHg（可用药）未接受过TKI和贝伐单抗治疗Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19
10、611969主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点： DCR、ORR、 OS、 安全性目的：目的：考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性，并探索最佳剂量IIaIIbApatinib 500mg 每日每日1次次， 28天天/周期（周期（n=59）20.患者基线特征患者基线特征Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 1961196921.阿帕替尼治疗阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效患者的临床疗效可评估患者可评估患者mPFSmOSCRPRSD (8week)DCRORRIIa（n=22）4.6m8.3m08513(59.1%)8(16.7
11、%)IIb（n=56）3.3m10.6m06814(25.0%)6(10.7%)Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 1961196922.阿帕替尼治疗转移性阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析的安全性分析IIa750mg给药剂量表现出更加严重的不良反应，超过给药剂量表现出更加严重的不良反应，超过1/3患者达到患者达到3级高血压，级高血压，24%的患者为的患者为3级手足皮肤反应。级手足皮肤反应。Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 1961196923.PR患者其血浆患者其血浆药浓度（阿帕替药浓度（阿帕替尼尼+M
12、1）更高）更高n 取样时间为第3用药周期第1次用药前，血浆样本取自于15例处于稳定状态的患者Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 1961196924.pVEGFR2表达水平可作为临床疗效预测指标表达水平可作为临床疗效预测指标患者患者PFSP值值OSP值值DCRP值值pVEGFR2高表达高表达vspVEGFR2低表达低表达6.44m vs 1.97m0.014-0.0581.8% vs 38.5%0.047Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:82025.阿帕替阿帕替尼治疗转移性尼治疗转移性TNBC的安全性分析的安全性
13、分析Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820n 不良反应多为1-2级，3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高，5例4级不良 反应均为血液毒性26.研究结论研究结论n阿帕替尼治疗难治性TNBC，使患者PFS与OS分别达到 (IIa: 4.6m和8.3m；IIb:3.3m和10.6m)nPR患者血浆总药浓度显著高于SD、PD患者n癌组织pVEGFR2表达水平可作为阿帕替尼治疗TNBC疗效预测指标n本研究中不良反应多为1-2级，5例4级不良反应均为血液毒性n对于TNBC 患者的单药阿帕替尼治疗，推荐初始剂量为500mg27.阿帕替尼单药治疗晚期非三阴性乳腺癌
14、阿帕替尼单药治疗晚期非三阴性乳腺癌Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:82028.入组患者的临床特征入组患者的临床特征Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820大部分入组的晚期乳腺癌患者发生远处转移大部分入组的晚期乳腺癌患者发生远处转移29.阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:82030.阿帕替尼治疗的安全性分析阿帕替尼治疗的安全性分析Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14
15、:82031.研究研究结论结论Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820n 阿帕替尼单药治疗转移性晚期非三阴乳腺癌，可使患者PFS与OS分别达到4.0m和10m n 阿帕替尼治疗转移性非三阴乳腺癌，未观察到4级不良反反应，患者的耐受性好 n 后续试验可在血管生成高度依赖的乳腺癌患者中开展 32.总结总结n肿瘤血管生成是肿瘤进展的重要进程，抗血管生成药物在MBC中先获得适应症，又因效价比被撤销n阿帕替尼高选择性作用于VEGFR-2，在机制研究中显示出与贝伐不同的效果，值得进一步探索n阿帕替尼在TNBC和晚期非三阴性乳腺癌的研究中显示出良好的疗效和安全性，值得在血管生成高度依赖的乳腺癌患者中探索33.
