1、青海省人民医院糖尿病科1LADA的诊断要点的诊断要点与治疗方式与治疗方式 青海省人民医院糖尿病科青海省人民医院糖尿病科.青海省人民医院糖尿病科2l997年美国糖尿病协会(ADA)和1999年WHO根据病因学将糖尿病主要分为1型和2型两大类型,而成人隐匿性自身免疫糖尿病( latent autoimmune diabetes in adults, LADA)属于其中免疫介导性1型糖尿病的亚型。.青海省人民医院糖尿病科3lLADA约占临床初诊2型糖尿病患者的10% ,其早期临床表现貌似2型糖尿病,而以胰岛细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征。早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能、延缓慢性并发
2、症具有现实意义。.青海省人民医院糖尿病科4一、诊断要点l.诊断标准: LADA尚无统一诊断标准。仅依靠临床特征如年龄、三多一少症状等几乎不可能识别LADA,而根据体重指数(BM I)和C肽水平进行诊断的准确性亦很差。胰岛自身抗体是目前诊断LADA必不可少的指标。.青海省人民医院糖尿病科5l国外文献常将谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)和(或)胰岛细胞抗体( ICA)阳性的成年起病的非胰岛素依赖者视为LADA。目前对LADA的诊断基于三条标准: (1)成年人起病; (2)诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗; ( 3 ) 胰岛自身抗体阳性。.青海省人民医院糖尿病科6l胰岛自身抗体是将LADA从初诊2型
3、糖尿病患者中识别出来的重要免疫学标志物,而诊断糖尿病后相当一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1型糖尿病区别。.青海省人民医院糖尿病科7l2. 起病年龄:关于LADA的起病年龄,报道不一,从1569岁不等,其中以30岁最为常见。笔者从1 296例初诊2型糖尿病患者中筛选出112例GADA阳性的LADA患者,其平均发病年龄48. 7岁(2982岁) ,亦以30岁以后多见。 .青海省人民医院糖尿病科8l事实上,儿童青少年亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病,称为“年轻人隐匿性自身免疫糖尿病”( latent autoimmune diabetes in the young, LADY)。故从严格意义上讲
4、,发病年龄的界定应以前瞻性观察临床前期LADA的自然病程为宜。.青海省人民医院糖尿病科9l3. 病程: LADA的发病过程在临床上分为两个阶段: (1)非胰岛素依赖期:临床表现貌似2型糖尿病,而发病6个月内无酮症,血糖短期内可用饮食和(或)口服降糖药控制; .青海省人民医院糖尿病科10l(2)胰岛素依赖期:自起病后经半年数年左右胰岛细胞功能进行性损伤,患者出现口服降糖药继发失效,最终需依赖胰岛素治疗。各研究观察LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一,平均为35年。 .青海省人民医院糖尿病科11l英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)对3 672例新诊断的2型糖尿病患者随访发现, 45岁组中GA
5、DA阳性者仅2年余就有50%的患者需要胰岛素治疗, 5年后该比例升至100% ,而抗体阴性组6年后尚只有14%的患者转为胰岛素治疗。 .青海省人民医院糖尿病科12l杨琳等对16例LADA的随访研究显示,依赖胰岛素治疗的患者从入组时56. 3% (9 /16)上升至6年时的90% ( 9 /10例) 。亦有资料表明患者在10 余年后才发展为胰岛素依赖。对LADA发展至胰岛素依赖的时间的判定有一定的主观性,其至少受三个因素的影响: (1)糖尿病的自然病程; ( 2)相对于自然病程的诊断时间; .青海省人民医院糖尿病科13l( 3)临床医师在治疗上的偏倚(与目前医师对LADA患者选用何种治疗方式的决
6、定缺乏客观依据有关)。而这些因素在患者与患者间必然存在差异。这无疑增加了LADA诊断的假阳性率或假阴性率。因此,深入揭示LADA的自然病程及发病机制对完善其诊断标准十分必要。 .青海省人民医院糖尿病科14l4. 体重指数(BM I) :既往研究多认为, LADA患者较2型糖尿病消瘦,而与青少年1型糖尿病患者类似;且国内学者有将BM I25 kg/m2或 25. 0 kg/m2 ) ,与2型糖尿病患者差异无统计学意义。推测可能系生活方式的改变而使肥胖者增多所致。.青海省人民医院糖尿病科16l5. 胰岛细胞功能: LADA 患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤,故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型糖尿
7、病患者,这已是公认的事实。在开展胰岛自身抗体检测前,有报道提出C肽水平有助于预测成年人糖尿病患者日后对胰岛素的依赖。.青海省人民医院糖尿病科17l在既往的LADA诊断标准中,有学者将患者的空腹和刺激后C肽值作为诊断依据之一。而新近提出的诊断标准中未再对患者的C肽值进行限定。首先,各种刺激试验的敏感性不同;其次,正常人群的参考值亦不相同;再者,LADA患者胰岛细胞功能的异质性较大。 .青海省人民医院糖尿病科18l多个前瞻性研究均显示抗体阳性的LADA患者,其细胞功能呈缓慢进行性减退的趋势,各例进展速度不一。且大多呈平缓下降,少数长期维持一定分泌水平,部分可在某阶段迅速衰竭。 .青海省人民医院糖尿
8、病科19l杨琳等随访LADA患者6年的资料显示其空腹C肽下降50%以上患者于随访第1. 5年时为25% ,第6年时达93. 8% ,而2型糖尿病组无此变化; LADA患者空腹C 肽水平平均每年下降15. 8%(4. 0%91. 0% ) , 其胰岛功能衰减速度为2型糖尿病的3倍 5. 2% ( - 3. 5% 35. 5% ) ; LADA在随访中8 /11例发生胰岛细胞功能衰竭,平均历时4. 4年(2. 06. 8年) ,而2型糖尿病患者6年中无一例发生衰竭。.青海省人民医院糖尿病科20l6. 慢性并发症: Isomaa等比较了长病程的LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并发症情况,发现L
9、ADA微血管并发症(视网膜、肾和神经病变)患病率与经典1型糖尿病相似,而视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义; .青海省人民医院糖尿病科21lLADA的血压、血脂虽较同病程的2型糖尿病患者低,但大血管并发症患病率却与2型糖尿病相似,而高于类似病程下的经典1型糖尿病。.青海省人民医院糖尿病科22l虽然作为大血管病变独立危险因素的高血压、高血脂和肥胖等在LADA 均低于2型糖尿病,而大血管病变却相似,考虑与二者的发病机制或治疗不同有关。LADA的血糖控制较差和全身性炎症较重,可加重血管的病理变化。.青海省人民医院糖尿病科23l糖尿病并发症的发生除与血糖等代谢因素有关外,还随着病程的延长而增
10、加。既往对LADA并发症的研究多集中于长病程患者,已知50%新诊断的2型糖尿病患者已存在并发症。.青海省人民医院糖尿病科24l据研究报道,初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型糖尿病,而大血管并发症则低于后者。 这可能与LADA 患者内源性C肽缺乏较重、糖代谢控制较差有关。所以,对于临床新发LADA患者,亦要注意微血管并发症的筛查。.青海省人民医院糖尿病科25l7. 易感基因标志:综合国内外研究发现,LADA具有较高的IDDM易感基因频率,如HLA-DR3 /DR4、BW54、DQB1* 0201 /0302、DRB1* 03-DQA1* 0501-DQB1* 0201
11、和DQB1 57 Non-Asp纯合子基因型等。LADA 的HLA 表型与经典1型糖尿病并不完全相同,且具有种族特异性,在正常人群亦有一定分布。 .青海省人民医院糖尿病科26lTuomi等研究发现1 型糖尿病高危基因HLADQB1* 0201 /0302的频率在携带高滴度GADA的经典1型糖尿病患者中最高,在GADA阳性的LADA中次之,无抗体的2型糖尿病中最低,提示该基因频率与GADA滴度呈正相关;而保护型基因-DQB1* 0602的频率在3组中的分布恰与易感基因相反,提示LADA易感性和保护性基因与经典1型DM的差异与缓慢进展的胰岛自身免疫破坏有关。 .青海省人民医院糖尿病科27l笔者新近
12、比较了145例LADA和113例经典1型糖尿病患者的HLA-DQ易感基因和易感单倍体型(未发表资料) ,并以发病年龄20岁为界将1型糖尿病组分为青少年急性起病和成人急性起病组, 还以GADA滴度0. 3为界将LADA分为LADA1型和LADA2型组,.青海省人民医院糖尿病科28l结果显示HLA-DQ 易感/保护性基因频率在青少年1 型糖尿病、成人1型糖尿病、LADA1型、LADA2型呈现为一个连续的谱,LADA1型与经典1型糖尿病患者的易感基因HLA-QB1*0303、*0401和易感单倍体型DQA1*03-QB1*0401、DQA1*05-QB1*0201频率相似,且均较正常对照显著增高,而
13、保护性等位基因HLA-QA1* 0101 /0104、* 0601、DQB1 * 0301和保护性单倍体型DQA1* 0601-DQB1* 0301频率较正常人下降,而LADA2型与正常组无显著性差异。 .青海省人民医院糖尿病科29l说明HLA-DQ介导的胰岛细胞自身免疫损害在LADA1 型的发病中起重要作用,在LADA2型为次要作用。Vauhkonen等对36名LADA患者的非糖尿病子女检测胰岛素分泌功能和遗传基因的调查显示其除存在急性相胰岛素分泌的下降外, HLA-DQB1型的频率亦高于健康对照,说明LADA后代在临床前期即出现的细胞功能异常与HLA存在相关性。 .青海省人民医院糖尿病科3
14、0l除HLA外,尚有胰岛素基因的类VNTR位点、CTLA-4基因外显子1 G等位基因、M ICA5等位基因及肿瘤坏死因子 ( TNF2) 、白细胞介素( IL ) 26、IL18等细胞因子基因多态性与LADA存在关联。.青海省人民医院糖尿病科31l总之,由于目前对LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相关基因,且与正常人群部分重叠,故不能作为LADA诊断的独立指标,仅起辅助作用。.青海省人民医院糖尿病科32l8. 体液免疫:胰岛自身抗体阳性对LADA的诊断起决定性作用。而LADA作为一种特殊类型的糖尿病,自身抗体参与的免疫反应与经典1型糖尿病不尽相同。 .青海省人民医院糖尿病科33l首先,在
15、自身免疫反应强度上,LADA要弱于经典1型糖尿病;其次,它的免疫破坏并非持续进行性发展,而可能是处于进行2停止两种状态的动态转化中,导致细胞的免疫损伤以波动、反复的方式进行。如LADA自身抗体阳性率及平均滴度均低于典型1型糖尿病,抗体又多以短暂、波动、低滴度等方式存在,这可能反映细胞损伤呈缓慢发展过程。.青海省人民医院糖尿病科34l目前研究较多的有GADA、ICA、胰岛素自身抗体( IAA)和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体( IA2-A)等胰岛自身抗体。其中GADA和ICA是诊断LADA主要指标。而IAA和IA2-A在成年糖尿病患者中阳性率低,且与GADA重叠几率大,很少用于LADA的筛查。.青海省人民
16、医院糖尿病科35lICA多采用间接免疫荧光法检测,该法由于操作复杂且难于标准化使应用受限。 相比之下, GADA具有敏感性高、长期稳定存在、检测方便且易于标准化等特点,现已成为诊断LADA的金标准。此外,还有很重要的一点是GADA对LADA胰岛功能衰减的预测价值优于其他抗体,这在许多前瞻性研究中已经证实。.青海省人民医院糖尿病科36l近年研究显示LADA与经典1型糖尿病在胰岛自身抗体数目、滴度、GADA亚类及识别的表位频率等体液免疫反应方面亦存在差异。.青海省人民医院糖尿病科37l虽然联合检测上述4种胰岛自身抗体可提高敏感性,但仍不能达到100% ,故从2型糖尿病中识别LADA的效率偏低,积极
17、探索其他胰岛自身抗体的诊断价值,有利于合理的诊断策略的制定。 .青海省人民医院糖尿病科38l笔者研究发现羧基肽酶-H抗体(CPH-Ab)是诊断LADA的新指标,与GADA联合检测可提高诊断LADA的敏感性。.青海省人民医院糖尿病科39l笔者在GADA、CPH-Ab、IA2-A和IAA联合检测后提出了临床筛查LADA的策略:若注重高敏感度的筛查结果,则可联合尽可能多的抗体检测;如侧重于高效价比,则可首先检测GADA,然后对GADA阴性者进一步检测CPH-Ab;对于经济条件较好的患者,则可同时联合检测GADA和CPH-Ab,简易而快捷,有利于及时诊断和治疗。 .青海省人民医院糖尿病科40l凡任一抗
18、体阳性者均可诊断为LADA,这一序贯或联合检测策略可显著提高LADA的诊断效率。而临床采用IA-2Ab和IAA检测筛查LADA的效益较低,不宜作为常规。 .青海省人民医院糖尿病科41l其他尚存争议的少见胰岛自身抗体,如SOX13抗体、ICA69抗体、CD38抗体等,对LADA诊断的价值有待研究。此外,非胰岛细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性检出率较高,但对LADA的诊断无特异性。.青海省人民医院糖尿病科42l9. 细胞免疫: LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病。故从理论上说,探讨LADA的发病机制及提高诊断效率,采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应要优
19、于测定针对同一抗原的自身抗体水平。 .青海省人民医院糖尿病科43l1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞( PBMC)可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应。随后,Brooks2-orrell等研究发现LADA患者的PBMC对人胰岛蛋白的反应较经典1型糖尿病弱且更具异质性。 .青海省人民医院糖尿病科44l现在越来越多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测。Shimada等比较了1B型糖尿病、经典1型、LADA和2型糖尿病患者及健康对照的GAD反应性CD +4 T细胞,发现前三者分泌IFN-的GAD反应性T细胞数量均高于2型糖尿病组和正常
20、对照。 .青海省人民医院糖尿病科45l作者提出评价胰岛相关抗原性T细胞反应将有助于自身免疫性糖尿病的诊断。而单以抗体检测诊断LADA,在一定程度上会漏诊。所以,应在抗体筛查的基础上,对临床疑诊LADA但又缺乏抗体证据者进行细胞免疫检测。 .青海省人民医院糖尿病科46l近年,倾向应用固相酶联免疫斑点( EL ISPOT) 技术检测PBMC 分泌的细胞因子。EL ISPOT较普通增殖试验更容易检测到1 型糖尿病体内的GAD反应性T细胞, 对于GAD65 和IA-2 抗体阴性者亦如此。故EL ISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率。 .青海省人民医院糖尿病科47l10. 组织病理学
21、:经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润。胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变,动物实验显示它可在临床发病前出现。.青海省人民医院糖尿病科48lShimada等报道了一例老年LADA女性患者的胰岛炎情况,证实LADA属于1型糖尿病。有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在,以早期诊断自身免疫糖尿病。.青海省人民医院糖尿病科49二、治疗方式二、治疗方式l何种治疗方式对LADA最有益,目前尚不清楚。因LADA以胰岛细胞遭受缓慢免疫破坏为特点,其治疗方式应以可预防和延缓细胞功能衰竭为宜。初步资料显示不同的治疗模式可能对LADA患者的胰岛功能和预后
22、产生不同的影响:.青海省人民医院糖尿病科50l( 1)磺脲类药物:因其促胰岛素分泌作用,持续刺激胰岛自身抗原的释放,激活针对细胞的免疫反应而可能加速细胞破坏。Kobayashi等的小样本研究显示磺脲类药物比胰岛素组LADA胰岛细胞功能的衰减较快。目前对临床确诊为LADA的患者主张避免使用磺脲类药物。 .青海省人民医院糖尿病科51l( 2 ) 双胍类药物: Beales等用二甲双胍干预NOD鼠发现,其对疾病进程和胰岛中淋巴细胞浸润均无影响,提示双胍类未影响细胞破坏机制。对于胰岛素抵抗明显的肥胖的LADA患者早期可考虑使用。 .青海省人民医院糖尿病科52l(3)格列酮类药物:具有改善胰岛素抵抗、抗
23、炎和免疫调节作用,尚可保存内源性胰岛素和促进胰岛素合成。Beales等用曲格列酮干预NOD鼠可阻止其糖尿病的发生,罗格列酮亦有类似效果。李霞等的初步研究提示罗格列酮单用或与胰岛素合用均可保护LADA患者的胰岛细胞功能。.青海省人民医院糖尿病科53l( 4)胰岛素:不仅使细胞得到休息、减少自身抗原的异常表达、促进残存细胞修复,还可诱导免疫耐受、提高Th2细胞功能及抑制细胞凋亡等。Kobayashi等对LADA患者进行小剂量胰岛素治疗发现, 4 /5的患者ICA转阴伴C肽值不同程度的提高,证实胰岛素可防止LADA患者细胞进一步损害。目前强调LADA患者应尽早使用胰岛素保护残存细胞。.青海省人民医院
24、糖尿病科54l(5)免疫调节剂:新近一项随机、双盲、对照试验表明,分别予LADA患者第1周和第4周皮下注射20g GAD疫苗两次,在第24周时即可获得改善LADA患者的细胞功能的效果,且能保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久,而且临床应用安全可靠。但常规应用于临床尚需研究。 .青海省人民医院糖尿病科55l(6)免疫抑制剂:欧阳玲莉等曾试用中药雷公藤多甙干预LADA患者,发现雷公藤多甙有调节细胞免疫和保护胰岛功能的趋势。目前已达成共识的是LADA患者在确诊后应尽早使用胰岛素治疗以保留残存的胰岛细胞。.青海省人民医院糖尿病科56lLADA患者较长的“治疗窗口”时间为免疫干预试验提供了机会。在临床实践中,主张早期诊断并进行有效干预,旨在保护LADA患者的胰岛细胞功能,改善其预后。值得开展大规模、多中心的LADA临床试验以探讨不同治疗方式的有效性和可行性。.
