1、诊断和筛查试验研究诊断和筛查试验研究分析与设计分析与设计医学统计与流行病学系诊断和筛查的区别诊断和筛查的区别患者主动向医生求询，医生根据病人的信息肯定或排除某种诊断。因为患者非常痛苦，主动求询，。诊断和筛查的区别诊断和筛查的区别在无症状的人群中辨认出有某种疾病的高危人群。筛查的对象往往是不需要医学帮助的健康人群（他们更乐于不被打扰）。筛查可能导致昂贵的费用和并不确切的结果；与筛查相关的费用、损失和抱怨是极其重要的，因而医学和伦理学标准更加严格。基本概念基本概念诊断试验和筛查试验的研究目的：诊断试验和筛查试验的研究目的：寻找一种实用的诊断或筛查方法寻找一种实用的诊断或筛查方法是否对病人的利大于弊
2、是否对病人的利大于弊在应用上的鉴别能力在应用上的鉴别能力基本概念基本概念试验预测指标：定性、半定量和定量试验预测指标：定性、半定量和定量定量定量: 血压、血糖血压、血糖半定量：尿蛋白半定量：尿蛋白 -、+、+、+定性：阴性、阳性，正常、异常定性：阴性、阳性，正常、异常诊断或筛查试验的研究设计与分析诊断或筛查试验的评价基于诊断或筛查试验的决策分析 (decision analysis)诊断或筛查试验的评价金标准金标准指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法可以是单一方法、多种方法组合、随访选择如果有金标准，使用金标准并估计敏感度和特异度如果金标准使用受限，尽可能用并估计校正敏感度和特异度如果无
3、金标准，建立金标准并估计敏感度和特异度如果无金标准也无法建立，使用对比标准并估计一致率诊断或筛查试验的评价准确 (Accuracy)精确 (Precision)11诊断或筛查试验的评估准确准确 (Accuracy)灵敏度/特异度 (sensitivity/specificity)阳性预测值/阴性预测值 (positive predictive value, PV+/negative predictive value)阳性似然比/阴性似然比 (positive likelihood ratio, LR+/negative likelihood ratio, LR-)Youden指数ROC曲线 (
4、receiver operating characteristic curve)精确精确 (Precision)总一致率/Kappa值某试验的诊断结果某试验的诊断结果 真真 实实 情情 况况 诊诊 断断 结结 果果合计合计 T+T-患者患者 (D+) ABA+B非患者非患者 (D-) CDC+D合计合计 A+CB+D N常用诊断试验的评价指标常用诊断试验的评价指标例：前列腺酸性磷酸酯酶放免检定法（RIA-PAP）诊断前列腺癌真 实 情 况RIA-PAP结果 合计+患者79 34113非患者13204217合计92238330诊断或筛查试验的评估准确 (Accuracy)阳性预测值/阴性预测值
5、(positive predictive value, PV+/negative predictive value)阳性似然比/阴性似然比 (positive likelihood ratio, LR+/negative likelihood ratio, LR-)Youden指数ROC曲线 (receiver operating characteristic curve)精确 (Precision)总一致率/Kappa值诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标灵敏度灵敏度 (Sensitivity) 患病者被诊断出来的概率，也称真阳性率SeP(T+|D+) A/(AB)其标准误为本例79/113
6、0.6991, 前列腺癌患者诊断结果为阳性；其标准误为 =0.0431=4.31%漏诊率= B/(AB) = 1- Sen)/()1 ()/(3BAseseBAABSEse 113/ )6991. 01(6991. 0 seSE诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标特异度特异度 (Specificity) 未患病者被诊断为无病的概率 Sp P(T-D-) D/(CD)其标准误为本例204/217=0.9401, 即非前列腺癌患者诊断结果为阴性。其标准误为 =0.0161=1.61%假阳性率（误诊率, FPR）= 1- Sp )/()1()/(3DCspspDCCDSEsp 217/ )9401.
7、 01(9401. 0 spSE诊断或筛查试验的评估准确 (Accuracy)灵敏度/特异度 (sensitivity/specificity)阳性似然比/阴性似然比 (positive likelihood ratio, LR+/negative likelihood ratio, LR-)Youden指数ROC曲线 (receiver operating characteristic curve)精确 (Precision)总一致率/Kappa值诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标阳性预测值阳性预测值/阴性预测值阴性预测值阳性预测价值诊断为阳性者中，实际为患者的概率 本例PV+79/92=
8、 85.9%阴性预测价值诊断为阴性者中，实际为非患者的概率 本例PV-=204/236= 86.4%)/()|(CAATDPPV )/()|(DBDTDPPV诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标这里要特别注意诊断试验的设计，如果是横断面设计，观察到的病例比例与人群患病率接近，可以用上式计算。但如果是病例对照设计，病例比例远高于人群患病率，则不能用上式计算。例如上例中，如果人群前列腺癌患病率为0.00035，则计算如下： 校正人群患病率的预测价值0041. 00599. 099965. 06991. 000035. 06991. 000035. 0)1)(1(000 SpPSePSePPV999
9、9. 09401. 099965. 03009. 000035. 09401. 099965. 0)1()1()1(000 SpPSePSpPPV校正后的阳性预测价值校正后的阳性预测价值校正后的阴性预测价值校正后的阴性预测价值可以看到预测价值与患病率密切相关可以看到预测价值与患病率密切相关P(D+)*P(T+/D+)P(D-)*P(T+/D-)P(D-)*P(T-/D-)P(D+)*P(T-/D+)诊断或筛查试验的评估准确 (Accuracy)灵敏度/特异度 (sensitivity/specificity)阳性预测值/阴性预测值 (positive predictive value, PV+
10、/negative predictive value)Youden指数ROC曲线 (receiver operating characteristic curve)精确 (Precision)总一致率/Kappa值敏感度与特异度结合的指标敏感度与特异度结合的指标似然比似然比(likelihood ratio LR)阳性似然比(LR+)=Se/(1-Sp)真阳性率比假阳性率 LR+=0.6991/(1-0.9401)=11.67 (0, )，越大越好阴性似然比(LR-)=(1-Se)/Sp假阴性率比真阴性率 LR-=(1-0.6991)/0.9401=0.32 (0, )，越小越好诊断或筛查试验
11、的评估准确 (Accuracy)灵敏度/特异度 (sensitivity/specificity)阳性预测值/阴性预测值 (positive predictive value, PV+/negative predictive value)阳性似然比/阴性似然比 (positive likelihood ratio, LR+/negative likelihood ratio, LR-)ROC曲线 (receiver operating characteristic curve)精确 (Precision)总一致率/Kappa值灵敏度与特异度结合的指标灵敏度与特异度结合的指标Youden指数指数
12、(Youden Index)J=Se-(1-Sp)=(Se+Sp-1)=0.6991+0.9401-1=0.6392反映病例与对照相比诊断为阳性的优势, (-1, 1)不受患病率影响敏感度与特异度权重相同Youden指数常为Meta分析效应指标0461. 0)/()/(33 DCCDBAABSEJ诊断或筛查试验的评估准确 (Accuracy)灵敏度/特异度 (sensitivity/specificity)阳性预测值/阴性预测值 (positive predictive value, PV+/negative predictive value)阳性似然比/阴性似然比 (positive lik
13、elihood ratio, LR+/negative likelihood ratio, LR-)Youden指数精确 (Precision)总一致率/Kappa值灵敏度与特异度结合的指标灵敏度与特异度结合的指标ROC曲线曲线(Receiver operating characteristic curve)灵敏度(TPR)为y轴,1-特异度(FPR)为x轴定量和半定量诊断指标不同阈值得到图中的点采用线段连接图中所有点获得经验曲线对角直线为参照线ROC曲线下面积(AUC)反映诊断试验的综合准确度不同ROC曲线比较 横轴与纵轴长度相等； 一定通过 (0,0) 和(1, 1); TPR=FPR,
14、对角线，机会线; AUC (area under the curve) =1 最佳诊断； 无价值诊断 AUC=0.5; AUC= (0.5, 0.7) 诊断价值较低; AUC= (0.7, 0.9) 诊断价值中等； AUC 0.9 诊断价值较高同一同一ROC曲线中曲线中界值的设定界值的设定ROC曲线的最佳阈值点经济与健康的平均影响(成本)最小的点假阴性的健康损失假阳性的经济和健康损失C=C0+P(TP)CTP+P(FP) CFP+P(TN)CTN+P(FN) CFNC指成本,0表示诊断试验基本成本,TP,FP,TN和FN分别表示真阳性、假阳性、真阴性和假阴性的经济和健康成本诊断或筛查试验的评估
15、准确 (Accuracy)灵敏度/特异度 (sensitivity/specificity)阳性预测值/阴性预测值 (positive predictive value, PV+/negative predictive value)阳性似然比/阴性似然比 (positive likelihood ratio, LR+/negative likelihood ratio, LR-)Youden指数ROC曲线 (receiver operating characteristic curve)精确 (Precision)灵敏度与特异度结合的指标灵敏度与特异度结合的指标符合率(agreement)P(
16、T+/D+或T-/D-)=(A+D)/(A+B+C+D)100%续上例符合率=( 79+204)/330=86.67%反映试验结果正确的比例敏感度和特异度权重相等Kappa值及假设检验Kappa=(实际符合率-随机符合率)/非随机符合率 =(p0-pc)/(1-pc)pc=p1p2+(1-p1)(1-p2)Kappa=2(ad+bc)/p1(1-p2)+p2(1-p1) (0,1); 0代表随机，1代表完全一致Kappa值及假设检验实例P0=(a+d)/N= (实际符合率)Pc=+= (随机符合率)Kappa=/(1-0.603)=0.547 (总一致率) 0.00.20极低的一致性(slig
17、ht)、0.210.40一般的一致性(fair)、0.410.60 中等的一致性(moderate)、0.610.80 高度的一致性(substantial)和0.811几乎完全一致(almost perfect)。基于诊断或筛查试验的决策分析举例受检对象为头部外伤来医院急诊者，共5850例。用患者失去知觉时间、头部表面外伤程度和神经检查结果作为的标准；所有患者最终。筛查阳性者筛查阳性者进行拍片诊断 VS 直接对所有受检者所有受检者进行拍片诊断真实情况筛查阳性筛查阴性合计颅骨骨折9923 122无颅骨骨折242333055728 合 计252233285850定义Lost: 筛查=1，拍片=9
18、，颅内血肿=1,000， 死亡=50,000Lost 1= 1+ 9+ 1,000+50,000= 51010 * pi(3/5850)ipiciicpLost planA= Lost 1+ Lost 2+Lost 12= 36.16Lost planB= Lost 1+ Lost 2+Lost 8= 40.28基于诊断或筛查试验的决策分析步骤：画出决策树 (Decision tree);确定每个分支的概率 (Determining probabilities);确定每个结局的价值 (Deciding the Value of the Outcomes)诊断试验的设计步骤诊断试验的设计步骤决定
19、是否需要新的诊断试验决定选择对象的方法定义金标准测量的标准化和盲法的实施估计样本量了解病人来源及可行性统计指标和分析计划选择对象的方法初级: 病例对照设计,典型病例和健康人中级: 同上设计,代表性病例, 需鉴别的健康人或病人高级: 队列设计,目标总体有代表性样本样本量估计根据敏感度和特异度估计样本设敏感度或特异度为p, 显著性水平为,容许误差为样本量估计公式如下:22)1 (ppZn样本量估计例如：假设某诊断试验的Sen=80%，Spe=90%，容许区间为5%，该诊断试验需要的病例数= 246（人）对照数= 138（人）05. 02 . 08 . 096. 122 05. 01 . 09 . 096. 122 46
