1、动脉粥样硬化与卒中防治动脉粥样硬化与卒中防治从技术到理念十年变迁从技术到理念十年变迁讲者 单位十年间，卒中治疗观念的一个重要转变十年间，卒中治疗观念的一个重要转变十年前：十年前：只关注急性期治疗只关注急性期治疗今天：今天：关注急性期治疗同时关注急性期治疗同时关注二级预防关注二级预防十年前的卒中二级预防十年前的卒中二级预防观念观念缺乏足够重视缺乏足够重视技术技术缺乏完善的策略，常用中药、缺乏完善的策略，常用中药、活血化瘀、定期输液等活血化瘀、定期输液等今天的卒中二级预防今天的卒中二级预防Step 1所有非心源性缺血性卒中：所有非心源性缺血性卒中：ASA策略策略有条件的做血管学检查寻找动粥证据：有
2、条件的做血管学检查寻找动粥证据：强化治疗策略强化治疗策略有能力进行卒中分型者：有能力进行卒中分型者：个性化治疗策略个性化治疗策略Step 2Step 3完善的二级预防策略完善的二级预防策略“三步走三步走”策略策略“三步走三步走”第一步：第一步：ASA策略缘何而起？策略缘何而起？2008 ESC指南和指南和2011ESC/EAC指南均强调：指南均强调：非心源性缺血性卒中推荐使用他汀非心源性缺血性卒中推荐使用他汀2008 ESC卒中防治指南卒中防治指南2011 ESC/EAC血脂指南血脂指南非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀Cerebrovasc Dis 2008;2
3、5:457507European Heart Journal (2011) 32, 17691818I, A指南推荐他汀的机制基础：指南推荐他汀的机制基础：动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化在卒中发病中发挥重要作用动脉粥样硬化在卒中发病中发挥重要作用Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.单核细胞黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成斑块形成斑块形成炎症炎症/氧化氧化内皮功能受损内皮功能受损LDL-C升高升高斑块形成斑
4、块形成及破裂及破裂事件事件卒中卒中/TIA心绞痛心绞痛/MI外周动外周动脉疾病脉疾病稳定和不稳定斑块引起卒中的机制稳定和不稳定斑块引起卒中的机制厚厚纤维帽，纤维帽，小小脂质核，脂质核，动脉粥样动脉粥样硬化斑块硬化斑块斑块变大斑块变大堵塞血管堵塞血管薄薄纤维帽，纤维帽， 大脂质核大脂质核动脉粥样动脉粥样硬化斑块硬化斑块血栓形成血栓形成原位原位血栓栓塞血栓栓塞栓子脱落栓子脱落堵塞远端堵塞远端研究显示，研究显示，即使小血管性卒中很多也与动粥病变有关即使小血管性卒中很多也与动粥病变有关一项尸检研究：对一项尸检研究：对10个患者主要涉及内囊的个患者主要涉及内囊的11个梗塞灶进行病理切片学检个梗塞灶进行病
5、理切片学检查。并对受影响的穿支动脉跟踪解剖查。并对受影响的穿支动脉跟踪解剖9例例穿穿支支动动脉脉梗梗塞塞2例动粥斑块合并血栓例动粥斑块合并血栓4例动脉斑块引起狭窄例动脉斑块引起狭窄1例载体动脉动粥病变堵塞穿支动脉口例载体动脉动粥病变堵塞穿支动脉口1例纤维玻璃样变例纤维玻璃样变2例由栓子栓塞所致例由栓子栓塞所致1例梗阻性质不确定例梗阻性质不确定 Fisher CM. Arch Neurol. 1979;36(2):65-73针对非心源性卒中二级预防的核心针对非心源性卒中二级预防的核心: :管理斑块管理斑块 & & 预防血栓预防血栓预防血栓，预防血栓，阿司匹林应用广泛阿司匹林应用广泛管理斑块，管理
6、斑块，他汀备受关注他汀备受关注他汀可通过多种途径稳定斑块他汀可通过多种途径稳定斑块不稳定斑块不稳定斑块稳定斑块稳定斑块Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化降低降低LDL-C他汀作为抗动粥治疗的基石，他汀作为抗动粥治疗的基石，近十几年来广泛用于冠心病防治近十几年来广泛用于冠心病防治 针对特定的高危患者群，使他针对特定的高危患者群，使他汀应用范围汀应用范围更广泛更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照
7、 早期研究与安慰剂相比，证实早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死他汀可降低死亡率和心血管事件发生率亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了实了更积极的他汀治疗能进一步获益更积极的他汀治疗能进一步获益2008JUPITER为他汀用于心血管疾病为他汀用于心血管疾病一级预防一级预防提供了证据提供了证据2009ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE为为ACS-PCI围手术期围手术期他汀使用提供了证据他汀
8、使用提供了证据2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z对对他汀他汀研究的研究的Meta分析分析：他汀用于冠心病患者显著降低卒中风险他汀用于冠心病患者显著降低卒中风险ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALL TRIALS汇总分析汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85)试验试验1.0他汀更好他汀更好对照更好对照更好1.20
9、.80.60.40.2Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.26项实验，包括项实验，包括90,000病人的荟萃分析病人的荟萃分析21%P0.0001他汀用于卒中二级预防能否获益？他汀用于卒中二级预防能否获益？指南推荐他汀的循证基础：指南推荐他汀的循证基础：SPARCL及其亚组分析及其亚组分析阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/ 天天安慰剂安慰剂540个主要终点事件个主要终点事件平均随访平均随访5年年入选患者入选患者(n=4732) 全球全球200多个中心多个中心 6个月内发生过卒个月内发生过卒中或中或TIA（除外心（除外心源性）源性） 无无CHD
10、史史 LDL-C100mg/dl且且190mg/dlSPARCL：首次专门针对：首次专门针对有卒中有卒中/TIA但但无冠心病人群无冠心病人群评估他汀疗效评估他汀疗效双盲阶段双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中主要终点：致死或非致死卒中The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395SPARCL：阿托伐他汀使卒中患者：阿托伐他汀使卒中患者心脑血管事件风险显著降低心脑血管事件风险显著降低Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.卒中卒中卒中卒中/TIA主要冠脉事件主要冠脉事件
11、16%P=0.0323%P0.00135%P=0.003SPARCL卒中亚型分析：卒中亚型分析：各缺血性卒中亚型各缺血性卒中亚型的再发卒中风险一致性降低的再发卒中风险一致性降低Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9所有卒中所有卒中/TIA大血管亚组大血管亚组TIA亚组亚组小血管亚组小血管亚组不明原因组不明原因组1630191513不同卒中亚型之间不同卒中亚型之间的再发卒中风险降低无显著差异，的再发卒中风险降低无显著差异，P = 0.421SPARCL使他汀防治卒中不再依附冠心病使他汀防治卒中不再依附冠心病uSPARCL是第一个专门针对卒中患者进行的他汀
12、类药物是第一个专门针对卒中患者进行的他汀类药物研究，是他汀防治卒中的里程碑研究，是他汀防治卒中的里程碑uSPARCL研究中他汀治疗的获益是在积极降压研究中他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板抗血小板治疗基础上获得的治疗基础上获得的uSPARCL提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，不要再像以往那样总是跟着心内科的证据和指南使用，不要再像以往那样总是跟着心内科的证据和指南2011 AHA/ASA卒中指南强调：卒中指南强调：即使无冠心病即使无冠心病也推荐强化他汀治疗也推荐强化他汀治疗有动脉粥样硬化证据、有动脉粥样硬化证据、LDL-C100 mg/
13、dL,即使无冠心病史即使无冠心病史也推荐用强化降脂效果的他汀治疗也推荐用强化降脂效果的他汀治疗I, BFurie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-002011 2011 最新研究：最新研究：原因不明原因不明的缺血性卒中使用他汀依然获益的缺血性卒中使用他汀依然获益依据依据TOAST分型为原因不明的缺血性卒中，分型为原因不明的缺血性卒中，n=215，年龄，年龄15-49岁，平均随访岁，平均随访9年，评估他汀年，评估他汀使用情况与发生血管事件（卒中、心梗、其他动脉栓塞、血管重建或血管性死亡）的关系使用情况与发生血管事件（卒中、心梗、其他动脉栓塞、血管重建或血管性死亡）的关
14、系平均事件率平均事件率20%11%0%使用使用Cox比例风险分比例风险分析，调整年龄、性别、析，调整年龄、性别、脂质异常、高血压、脂质异常、高血压、抗高血压药物、卒中抗高血压药物、卒中年限和倾向得分，卒年限和倾向得分，卒中后使用他汀者发生中后使用他汀者发生血管事件的风险更低血管事件的风险更低（HR：0.23, 0.08-0.66; P=0.006)从未他汀治疗从未他汀治疗未持续他汀治疗未持续他汀治疗持续他汀治疗持续他汀治疗累积事件风险（累积事件风险（%）随访时间（年）随访时间（年）Neurology 2011;77;426-430HeartHeart网站述评：无网站述评：无明显动粥证据明显动粥
15、证据的卒中患者也应考虑处方他汀的卒中患者也应考虑处方他汀据我所知，这一研究是目前唯一一项他汀用于年轻的据我所知，这一研究是目前唯一一项他汀用于年轻的不明原因缺血性卒中患者的研究。不明原因缺血性卒中患者的研究。所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀，包括年轻的无所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀，包括年轻的无明显动脉粥样硬化证据的卒中患者明显动脉粥样硬化证据的卒中患者。Dr Howard S Kirshner (田纳西州田纳西州Vanderbilt 医学中心医学中心)http:/www.theheart.org/article/1259737.do历经十年变迁，他汀和抗血小板、历经十年变迁，他汀和抗血小
16、板、降压药物一起成为卒中二级预防的基石降压药物一起成为卒中二级预防的基石Antiplatelet抗血小板药抗血小板药Statins 他汀他汀Antihypertensive降压药降压药ASA策略：揭开了卒中二级预防新篇章！策略：揭开了卒中二级预防新篇章！Stroke. 2007;38:1110-1112三步走第二步：三步走第二步：为何寻找动粥证据给予强化治疗？为何寻找动粥证据给予强化治疗？2010 对强化治疗干预动粥进程的探索对强化治疗干预动粥进程的探索1997.1.12007.12.30在卒中预防在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者就诊的患者(包括卒中
17、、包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等或症状性颈动脉狭窄等)，n 4378入选患者入选患者控制危险因素达标控制危险因素达标强化治疗稳定强化治疗稳定/逆转斑块逆转斑块1997年年2003年年2007年年干预方法干预方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量）测量TCD监测颈动脉斑块微栓子监测颈动脉斑块微栓子J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.n不管不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量n如斑块依然进展，加用依折麦布如斑块依然进展，加用依折麦布10m
18、g；n如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案强化治疗方案降脂降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：针对斑块依然进展的患者进行强化：n有血管性疾病的患者确保使用有血管性疾病的患者确保使用ACEI或或ARB(除非有禁忌症）除非有禁忌症）n血压不能达标者，依据其肾素血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗醛固酮特点给予个体化治疗降压降压n有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖降糖n所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血
19、抗血小板小板J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.以动粥斑块为靶目标进行以动粥斑块为靶目标进行强化治疗强化治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转斑块进展率迅速降低甚至逆转J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.控制危险因素为目的控制危险因素为目的治疗斑块为目的治疗斑块为目的颈动脉斑块进展（cm2）+-SE以动粥斑块为靶目标进行以动粥斑块为靶目标进行强化治疗强化治疗，斑块进展患者大幅减少斑块进展患者大幅减少控制危险因素为目的控制危险因素为目的治疗斑块为目的治疗斑块为目的斑块进展患者百分比（斑块进展
20、患者百分比（%）J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.以治疗动粥为目标以治疗动粥为目标强化治疗强化治疗后后TCD检测到微栓子的患者比例显著减少检测到微栓子的患者比例显著减少治疗斑块为目的治疗斑块为目的2003年年控制危险因素为目的控制危险因素为目的TCD检测到微栓子的患者比例检测到微栓子的患者比例P0.00112.6%3.7%Arch Neurol. 2010;67(2):180-1862000年年2007年年以治疗斑块为目的以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率显著提高无事件存活概率Arch Neurol. 2010;67(2):180-
21、186事件包括：卒中、事件包括：卒中、MI、死亡、死亡、CEA0200400600800P0.00120032003年后以治疗年后以治疗斑块为目的斑块为目的2003年前以控制年前以控制危险因素为目的危险因素为目的时间时间(天天)1.000.950.900.850.800.750.70患者无事件存活概率患者无事件存活概率研究结论和启示研究结论和启示u卒中治疗从干预危险因素达标到强化治疗干预动粥卒中治疗从干预危险因素达标到强化治疗干预动粥进程可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改进程可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后善预后u积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大积极检测斑块对诊治
22、动脉粥样硬化疾病意义重大l 临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据找斑块证据l 以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗启启示示SPARCL-LDL亚组：亚组：LDL-C降幅降幅50%进一步降低卒中风险进一步降低卒中风险卒中卒中 HR(95% CI)*P值值全部卒中全部卒中 LDL-C没有变化没有变化* (作为参考值作为参考值) 下降幅度下降幅度 50% 下降幅度下降幅度 50%1.000.89 (0.73, 1.08)0.69 (0.55, 0.87) 0.220.002缺血性卒中缺血
23、性卒中 LDL-C没变化没变化* (作为参考值作为参考值) 降低幅度降低幅度 50% 降低幅度降低幅度 50%1.000.90 (0.73, 1.12)0.67 (0.52, 0.86) 0.340.002LDL-C降幅降幅50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自阿托伐他汀组，个测量数据来自阿托伐他汀组，12959个测量数据来自安慰剂）个测量数据来自安慰剂）Stroke. 2007;38:3198-3204* 自基线变化百分比；* 对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化
24、LDL-C降至降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒中再发风险显著降低卒中再发风险显著降低28% (P=0.0018)卒中事件数卒中事件数危险比率危险比率HR(95CI)P值值2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8- 2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01 (0.81-1.27)0.90761.8mmol/L(70mg/dl)1360.72 (0.59-0.89)0.0018Stroke 2007;38:3198-3204不同不同LDL-C水平的卒中风险比率水平的卒中风险比率事件（事件（%）RR（CI） LDL-C每降低每降低1 mmol/L
25、他汀强化组他汀强化组他汀标准组他汀标准组他汀强化 vs. 标准(5项研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072010荟萃分析进一步支持荟萃分析进一步支持SPARCL的结果：的结果：强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险0.5 0.75 1 1.2
26、5 1.5Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 1670168131%入选入选5 5项强化他汀治疗研究，项强化他汀治疗研究，n n3961239612，平均随访，平均随访5.15.1年年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中26%LDL-C每降低每降低1mmol/L:缺血性卒中风险降低缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低，总卒中风险降低26%2011 AHA/ASA指南对动粥性卒中指南对动粥性卒中的他汀治疗推荐：强调了强化的他汀治疗推荐：强调了强化对无已知对无已知C
27、HD的动脉粥样硬化性缺血性卒中的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降下降50%或或LDL-C100 mg/dL、无无已知已知CHD的缺血性的缺血性卒中卒中/TIA患者患者使用具有强化降脂作用的他汀使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B）临床中，应积极寻找斑块证据临床中，应积极寻找斑块证据有动粥证据者给予足够强化的治疗有动粥证据者给予足够强化的治疗n 寻找斑块证据，应完善血管学检查寻找斑块证据，应完善血管学检查 Duplex TCD CTA MRA DSA n 即使不能做完善的血管学检查，基本的检查应该考虑：即使不能
28、做完善的血管学检查，基本的检查应该考虑：如：如：Duplex、TCDn 如果无法行任何血管学检查或未找到斑块证据，也不如果无法行任何血管学检查或未找到斑块证据，也不能除外动脉粥样硬化，因为这个过程伴随人的一生能除外动脉粥样硬化，因为这个过程伴随人的一生“三步走三步走”第三步：第三步：进行卒中分型，给予个性化治疗进行卒中分型，给予个性化治疗准确识别卒中亚型，准确识别卒中亚型，卒中分型方法不断完善卒中分型方法不断完善1993年年TOAST2005年年SSS-TOAST2007年年CCS-TOAST2007年年韩国韩国-TOAST2009年年ASCO2011年年中国中国CISS可进行卒中分型情况下，
29、可进行卒中分型情况下，依据分型给予个性化治疗依据分型给予个性化治疗Gao S, et al. Frontiers in Neurology 2011;2:1-5doi: 10.3389/fneur.2011.00006缺血性卒中缺血性卒中大动脉粥样大动脉粥样硬化硬化(LAA)心源性心源性(CS)穿支动脉穿支动脉病变病变(PAD)其他原因其他原因(OE)原因不明原因不明(UE)主动脉弓主动脉弓颅内颅内/外动脉外动脉载体动脉（狭窄或载体动脉（狭窄或血栓）堵塞穿支血栓）堵塞穿支动脉动脉-动脉动脉栓塞栓塞低灌注低灌注/栓子清栓子清除减少除减少混合机制混合机制2011 中国中国CISS分型分型41小小
30、结结所有非心源性缺血性卒中所有非心源性缺血性卒中-ASA策略策略第一步第一步有条件的做血管学检有条件的做血管学检查寻找动粥证据查寻找动粥证据-强化治疗策略强化治疗策略第二步第二步有能力进行卒中分型者有能力进行卒中分型者-个性化治疗策略个性化治疗策略第三步第三步历经十年变迁，卒中预防观念日益深入人心历经十年变迁，卒中预防观念日益深入人心历经十年变迁，卒中二级预防技术日益完善历经十年变迁，卒中二级预防技术日益完善卒中防治下一个十年：他汀探索不止卒中防治下一个十年：他汀探索不止卒中急性期他汀治疗卒中急性期他汀治疗研究显示，卒中后研究显示，卒中后72小时内尽早启动他汀，可显著小时内尽早启动他汀，可显著降低近远期死亡风险和改善功能预后降低近远期死亡风险和改善功能预后他汀的神经保护作用他汀的神经保护作用研究表明他汀的神经保护作用可以减少卒中发生时研究表明他汀的神经保护作用可以减少卒中发生时对神经系统的损害、降低死亡率和致残率，改善患对神经系统的损害、降低死亡率和致残率，改善患者结局者结局他汀对功能预后的改善他汀对功能预后的改善Stroke published online Mar 3, 2011; DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.596734Stroke. 2009;40:2581-2584谢 谢！
