1、淀粉样变的最新进展淀粉样变的最新进展 徐 凌n淀粉样变为一组表现各异的疾病淀粉样变为一组表现各异的疾病n共同特点是受累组织的细胞外基质中有淀粉样共同特点是受累组织的细胞外基质中有淀粉样蛋白质沉积。蛋白质沉积。n沉积在组织中的蛋白聚集物为具有沉积在组织中的蛋白聚集物为具有片层结构片层结构的原纤维蛋白的原纤维蛋白n淀粉样物质可被过碘酸雪夫（淀粉样物质可被过碘酸雪夫（PAS）染色成染色成紫色，对刚果红有嗜染性，经刚果红染色后，紫色，对刚果红有嗜染性，经刚果红染色后，在偏光显微镜下呈黄、绿二色性双折光体。在偏光显微镜下呈黄、绿二色性双折光体。 淀粉样变的分类淀粉样变的分类n过去过去原发系统性、继发系统
2、性、家原发系统性、继发系统性、家族性、局限性淀粉样变族性、局限性淀粉样变n现在现在根据蛋白质性质的不同将淀粉根据蛋白质性质的不同将淀粉样变分类样变分类，命名方法为命名方法为A加一个后缀，加一个后缀，A代表淀粉样物质（代表淀粉样物质（amyloid），），后缀为特后缀为特异的蛋白质。异的蛋白质。类型类型 原纤维前体蛋白原纤维前体蛋白 临床综合征临床综合征 AA血清淀粉样血清淀粉样A蛋白蛋白与遗传或获得性慢性炎症性疾病相关的与遗传或获得性慢性炎症性疾病相关的继发性系统性淀粉样变继发性系统性淀粉样变AL单克隆免疫球蛋白的轻链单克隆免疫球蛋白的轻链系统性生成系统性生成与单克隆丙种球蛋白病、骨髓瘤等相关
3、与单克隆丙种球蛋白病、骨髓瘤等相关的系统性淀粉样变的系统性淀粉样变局部生成局部生成局限于泌尿生殖道、胃肠道、皮肤、眼、局限于泌尿生殖道、胃肠道、皮肤、眼、呼吸道等处的淀粉样变呼吸道等处的淀粉样变ATTR正常血浆甲状腺转载蛋白正常血浆甲状腺转载蛋白心脏显著受累的老年系统性淀粉样变心脏显著受累的老年系统性淀粉样变遗传性甲状腺转载蛋白变遗传性甲状腺转载蛋白变体体常染色体显性遗传淀粉样变；家族性淀常染色体显性遗传淀粉样变；家族性淀粉样多神经病，常有显著的心和或肾粉样多神经病，常有显著的心和或肾受累受累A2M2微球蛋白微球蛋白与肾衰和长期透析相关的系统性淀粉样与肾衰和长期透析相关的系统性淀粉样变，主要累
4、及关节周围。变，主要累及关节周围。A(-)淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白老年性痴呆（老年性痴呆（Alzheimer病病）AIAPP胰岛淀粉样多肽胰岛淀粉样多肽型糖尿病中胰岛的淀粉样物质型糖尿病中胰岛的淀粉样物质1型型2型型3型型4型型分解分解 前原纤维前原纤维初原纤维初原纤维原纤维原纤维GAGs SAP AL淀粉样变淀粉样变n原纤维来自于免疫球蛋白的轻链或轻链碎片。原纤维来自于免疫球蛋白的轻链或轻链碎片。n系统性系统性AL淀粉样变淀粉样变：n 单克隆轻链通常由髓内低度恶性的克隆性浆细胞产生，单克隆轻链通常由髓内低度恶性的克隆性浆细胞产生，可累及除脑以外的所有器官，主要为心、肾、肝、周围以可累及除
5、脑以外的所有器官，主要为心、肾、肝、周围以及自主神经。及自主神经。n 美国年发病率为百万分之美国年发病率为百万分之5.1到到12.8，中位发病年龄，中位发病年龄64岁，无性别差异。未治疗的患者中位生存期为诊断后岁，无性别差异。未治疗的患者中位生存期为诊断后1213个月，有充血性心力衰竭的患者中位生存期为个月，有充血性心力衰竭的患者中位生存期为46个月。个月。n局限性局限性AL淀粉样变：淀粉样变：很少见，轻链由位于淀粉样沉积物附很少见，轻链由位于淀粉样沉积物附近的淋巴浆细胞克隆产生。近的淋巴浆细胞克隆产生。 AA 淀粉样变淀粉样变n原纤维由血清淀粉样原纤维由血清淀粉样A蛋白（蛋白（serum a
6、myloid A protein, SAA）分解而来。分解而来。n人人 SAA家族为高密度脂蛋白的载脂蛋白，分子量家族为高密度脂蛋白的载脂蛋白，分子量为为 12kD14kD。急性相急性相SAA由由SAA1和和SAA2组组成，主要由肝脏产生，炎症时可升高成，主要由肝脏产生，炎症时可升高1000倍。倍。nSAA与高密度脂蛋白分离并降解后，以与高密度脂蛋白分离并降解后，以AA淀粉样淀粉样原纤维的形式沉积在组织细胞外基质中，导致器官原纤维的形式沉积在组织细胞外基质中，导致器官功能紊乱，其中功能紊乱，其中SAA1在淀粉样变中起主要作用在淀粉样变中起主要作用。 AA 淀粉样变可见于：n慢性感染性炎症慢性感
7、染性炎症：结核病、骨髓炎、麻疯、支气管：结核病、骨髓炎、麻疯、支气管扩张等扩张等n慢性非感染性炎症慢性非感染性炎症：类风湿性关节炎、强直性脊柱：类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎、Reiter病、牛皮癣性关节炎、病、牛皮癣性关节炎、Crohn病、囊性病、囊性纤维化、纤维化、 Castleman病等病等n肿瘤肿瘤：霍奇金病、肾癌等：霍奇金病、肾癌等 称为继发性淀粉样变性。称为继发性淀粉样变性。AA淀粉样变淀粉样变n慢性炎症性疾病（包括肿瘤）患者中慢性炎症性疾病（包括肿瘤）患者中AA淀粉样变淀粉样变的发生率：美国：的发生率：美国： 1。欧洲：。欧洲：510。n受累部位：肾脏（受累部位：肾脏（91）、
8、胃肠道（）、胃肠道（22）、肝）、肝脏（脏（5）、神经（）、神经（3）、淋巴结（）、淋巴结（2），心脏），心脏受累罕见，肺脏受累少有报道。受累罕见，肺脏受累少有报道。n中位生存期为中位生存期为23年，生存时间的长短很大程度年，生存时间的长短很大程度上依赖于原发炎症的活动性以及受无肾脏受累上依赖于原发炎症的活动性以及受无肾脏受累 呼吸道淀粉样变综合征呼吸道淀粉样变综合征 淀粉样物淀粉样物质的类型质的类型淀粉样物质的分布淀粉样物质的分布临床意义临床意义AL喉喉结节或弥漫浸润型。通常为局限性，结节或弥漫浸润型。通常为局限性，有时可延伸到气管支气管树有时可延伸到气管支气管树气管支气管气管支气管结节或弥
9、漫浸润型。淀粉样沉积通常结节或弥漫浸润型。淀粉样沉积通常局限于呼吸道。局限于呼吸道。肺实质肺实质 结节型结节型单个或多发结节，通常局限于呼吸道。单个或多发结节，通常局限于呼吸道。 弥漫肺泡隔型弥漫肺泡隔型弥漫肺泡间隔受累，通常为系统性弥漫肺泡间隔受累，通常为系统性AL淀粉样变的表现淀粉样变的表现胸内淋巴结病胸内淋巴结病通常为系统性通常为系统性AL淀粉样变的表现淀粉样变的表现ATTR、AA、其其他他 肺实质肺实质 弥漫肺泡隔型弥漫肺泡隔型通常为组织学上的偶尔发现，明显的通常为组织学上的偶尔发现，明显的临床症状和放射学异常非常少见临床症状和放射学异常非常少见呼吸道淀粉样变呼吸道淀粉样变n喉喉是上呼
10、吸道淀粉样变最常累及的部位，约占呼吸是上呼吸道淀粉样变最常累及的部位，约占呼吸道淀粉样变的道淀粉样变的 1240。 n气管支气管气管支气管淀粉样变以弥漫浸润（多灶性粘膜下斑淀粉样变以弥漫浸润（多灶性粘膜下斑块）最常见，其次为单灶结节或肿瘤样肿物。块）最常见，其次为单灶结节或肿瘤样肿物。 CT ：气管支气管树局灶或弥漫狭窄、支气管壁环气管支气管树局灶或弥漫狭窄、支气管壁环形增厚及钙化，阻塞性肺炎、肺不张。形增厚及钙化，阻塞性肺炎、肺不张。 5年生存率在年生存率在3050 呼吸道淀粉样变呼吸道淀粉样变n肺实质淀粉样变肺实质淀粉样变 单发或多发结节型单发或多发结节型：孤立或多发结节影，多位于外：孤立
11、或多发结节影，多位于外周和胸膜下，常累及肺下叶，结节大小不等，小者周和胸膜下，常累及肺下叶，结节大小不等，小者直径直径0.4cm，大者大者15 cm，80边缘光滑，约边缘光滑，约1/4可见骨或软骨化生及钙化，约可见骨或软骨化生及钙化，约 5有空洞形成。有空洞形成。 弥漫肺泡隔型：弥漫肺泡隔型： 两肺弥漫性网状、网状结节影，两肺弥漫性网状、网状结节影，可伴肺门及纵隔淋巴结肿大可伴肺门及纵隔淋巴结肿大 呼吸道淀粉样变呼吸道淀粉样变n纵隔、肺门淋巴结增大纵隔、肺门淋巴结增大：很少为局限型肺淀：很少为局限型肺淀粉样变所致。淋巴结淀粉样变常有爆米花样粉样变所致。淋巴结淀粉样变常有爆米花样钙化，偶尔为蛋壳
12、样钙化。钙化，偶尔为蛋壳样钙化。 n胸腔积液胸腔积液 ：渗出液的发生率与漏出液相似，渗出液的发生率与漏出液相似，偶有乳糜性胸腔积液的报道。偶有乳糜性胸腔积液的报道。胸膜增厚见于胸膜增厚见于3系统性系统性AL淀粉样变患者淀粉样变患者。淀粉样变的诊断淀粉样变的诊断是否为淀粉样变是否为淀粉样变原纤维的类型原纤维的类型器官受累的部位及其功能器官受累的部位及其功能 淀粉样变的诊断淀粉样变的诊断 是否为淀粉样变是否为淀粉样变n腹壁皮下脂肪腹壁皮下脂肪：敏感性：敏感性5482，特异性，特异性100n直肠活检直肠活检：敏感性：敏感性7585n唇腺活检唇腺活检：敏感性：敏感性86n骨髓活检骨髓活检：敏感性：敏感
13、性5060n呼吸系统呼吸系统：纤支镜活检、经皮肺穿、外科手术切除、：纤支镜活检、经皮肺穿、外科手术切除、开胸或经胸腔镜肺活检获取标本。开胸或经胸腔镜肺活检获取标本。 淀粉样变的诊断淀粉样变的诊断 原纤维的类型的判定原纤维的类型的判定 组织样本的直接检测组织样本的直接检测高锰酸钾法高锰酸钾法：高锰酸钾处理后刚果红染色失去双折光特性见于：高锰酸钾处理后刚果红染色失去双折光特性见于AA和和A2M淀粉样变。淀粉样变。AL和和ATTR淀粉样变对高锰酸钾具有抵抗性。淀粉样变对高锰酸钾具有抵抗性。免疫组化法免疫组化法：应用针对：应用针对或或轻链、轻链、SAA、TTR的抗体进行免疫组化的抗体进行免疫组化染色。
14、染色。证明存在浆细胞恶液质或变体证明存在浆细胞恶液质或变体TTR免疫固定电泳免疫固定电泳：检测血清、尿液中有无：检测血清、尿液中有无或或轻链的过度产生，轻链的过度产生，10的患者可阴性。的患者可阴性。免疫球蛋白基因重排免疫球蛋白基因重排：识别骨髓内或局限型：识别骨髓内或局限型AL淀粉样变组织内微少淀粉样变组织内微少的克隆。的克隆。氨基酸测序或基因型分析氨基酸测序或基因型分析：检测变体：检测变体TTR。淀粉样变的诊断淀粉样变的诊断器官受累的部位及其功能器官受累的部位及其功能 n 胸片、胸片、CT、肺功能（可显示气管淀粉样变的典型上、肺功能（可显示气管淀粉样变的典型上气道阻塞图形）气道阻塞图形）、
15、纤维支气管镜检查。纤维支气管镜检查。n 123I-SAP闪烁扫描术闪烁扫描术：放射性标记的血清淀粉样放射性标记的血清淀粉样 P 成成分（分（SAP）可与体内淀粉样沉积物特异结合，并与沉可与体内淀粉样沉积物特异结合，并与沉积物的数量成正比，因此可用于诊断、定量和监测。积物的数量成正比，因此可用于诊断、定量和监测。 对实质脏器，如肝、肾和脾最敏感，对肺的敏感性对实质脏器，如肝、肾和脾最敏感，对肺的敏感性差，但可帮助判断是否有其他脏器受累。差，但可帮助判断是否有其他脏器受累。淀粉样变的治疗淀粉样变的治疗局限型呼吸道淀粉样变局限型呼吸道淀粉样变n有症状的喉淀粉样变有症状的喉淀粉样变：分期内镜下切除；二
16、氧化碳激光烧：分期内镜下切除；二氧化碳激光烧灼（对于小的复发性病变可能部分有效）。灼（对于小的复发性病变可能部分有效）。局部以及全身局部以及全身糖皮质激素无效糖皮质激素无效。n气管支气管淀粉样变气管支气管淀粉样变 ：间断支气管镜下切除、外科手术切：间断支气管镜下切除、外科手术切除、二氧化碳激光烧灼和除、二氧化碳激光烧灼和Nd:YAG（钕钕:钇铝石榴石）钇铝石榴石）激光治疗。激光治疗。 有低剂量外照射放疗成功的报道。有低剂量外照射放疗成功的报道。n肺淀粉样结节肺淀粉样结节：很少需要处理，如需要可手术切除，但部：很少需要处理，如需要可手术切除，但部分患者可于术后数年内复发。分患者可于术后数年内复发
17、。 淀粉样变的治疗淀粉样变的治疗 系统性淀粉样变呼吸道受累系统性淀粉样变呼吸道受累 nAL淀粉样变淀粉样变：化疗抑制浆细胞的增生。：化疗抑制浆细胞的增生。 VAD（长春新碱阿霉素地塞米松）：年龄小于长春新碱阿霉素地塞米松）：年龄小于79岁、无心力衰竭、无自主神经病或周围神经病的患者可岁、无心力衰竭、无自主神经病或周围神经病的患者可首选此方案。首选此方案。 VAD方案对干细胞无影响。方案对干细胞无影响。 临床反应率（受累器官功能改善）临床反应率（受累器官功能改善）54，中位生存，中位生存期期50个月，治疗相关的死亡率（治疗结束后个月，治疗相关的死亡率（治疗结束后100天内的天内的死亡率）死亡率）
18、7。中等剂量的马法兰中等剂量的马法兰（25mg/m2）：）：不适合不适合VAD或或VAD治疗反应不佳的患者。治疗反应不佳的患者。 血液学反应率为血液学反应率为46，中位生存期尚无法评估。，中位生存期尚无法评估。 淀粉样变的治疗淀粉样变的治疗 系统性淀粉样变呼吸道受累系统性淀粉样变呼吸道受累 AL淀粉样变淀粉样变：不适合：不适合VAD和中剂量马法兰者：和中剂量马法兰者： 标准口服法马兰强的松标准口服法马兰强的松：反应率（指血浆单克隆：反应率（指血浆单克隆蛋白浓度下降至少蛋白浓度下降至少50和或受累器官功能改善）和或受累器官功能改善）为为2030，出现明显临床疗效的中位时间为，出现明显临床疗效的中
19、位时间为12个月，中位生存期为治疗后个月，中位生存期为治疗后1825个月。个月。 高剂量地塞米松高剂量地塞米松：临床反应率为：临床反应率为35，出现疗效所，出现疗效所需时间为需时间为26个月（中位时间个月（中位时间4个月），中位生存期个月），中位生存期为治疗后为治疗后20.6月。月。淀粉样变的治疗淀粉样变的治疗 系统性淀粉样变呼吸道受累系统性淀粉样变呼吸道受累 AL淀粉样变：淀粉样变：不适合不适合VAD和中剂量马法兰者和中剂量马法兰者 口服马法兰高剂量地塞米松口服马法兰高剂量地塞米松：血液学反应率为：血液学反应率为67，出现反应所需时间为，出现反应所需时间为2.310.1个月（中位时间个月（中
20、位时间4.5个月），个月）， 临床反应率为临床反应率为48。 烷化剂对干细胞的收获不利，因此如患者存在烷化剂对干细胞的收获不利，因此如患者存在可逆禁忌症、有可能接受干细胞移植时最好选用高可逆禁忌症、有可能接受干细胞移植时最好选用高剂量地塞米松治疗。剂量地塞米松治疗。淀粉样变的治疗淀粉样变的治疗n 系统性淀粉样变呼吸道受累系统性淀粉样变呼吸道受累AL淀粉样变：淀粉样变：不适合不适合VAD和中剂量马法兰者和中剂量马法兰者 高剂量马法兰（高剂量马法兰（200mg/m2）自体外周血干细胞移植自体外周血干细胞移植：临床反应率为临床反应率为4283，疗效多于治疗，疗效多于治疗36个月后出个月后出现，中位生
21、存期为治疗后现，中位生存期为治疗后7.8年，年，5年生存率为年生存率为61，与，与治疗相关的死亡率达治疗相关的死亡率达1339，尤其是心脏以及多器，尤其是心脏以及多器官受累的患者。官受累的患者。有下列情形之一者不适合此方案治疗有下列情形之一者不适合此方案治疗：有症状的心脏淀有症状的心脏淀粉样变；粉样变；有症状的自主神经病；有症状的自主神经病； 淀粉样变致胃肠淀粉样变致胃肠道出血史；道出血史； 需透析的肾衰；需透析的肾衰；年龄大于年龄大于70岁；岁； 两两个以上脏器受累。个以上脏器受累。 淀粉样变的治疗淀粉样变的治疗AA淀粉样变淀粉样变 :目标是降低血清目标是降低血清SAA水平，使水平，使SAA
22、浓度维持在浓度维持在10mg/L以下。以下。n控制原发炎症。控制原发炎症。n家族性地中海发热家族性地中海发热 （FMF）：）：秋水仙碱秋水仙碱ATTR淀粉样变淀粉样变：肝移植。肝移植可消除：肝移植。肝移植可消除99的致病蛋白，阻止神经症状的进展，但不能的致病蛋白，阻止神经症状的进展，但不能预防淀粉样心肌病的恶化。预防淀粉样心肌病的恶化。 淀粉样变的治疗进展淀粉样变的治疗进展 1型型2型型3型型4型型分解分解 前原纤维前原纤维初原纤维初原纤维原纤维原纤维GAGs SAP 淀粉样变的治疗进展淀粉样变的治疗进展 4 -碘碘-4 -脱氧阿霉素脱氧阿霉素（4 -iodo-4 -deoxy doxorub
23、icin，IDOX）能与各种生化组成的淀粉能与各种生化组成的淀粉样原纤维特异地、高亲和力地结合。样原纤维特异地、高亲和力地结合。体外实验体外实验： IDOX能促进淀粉样原纤维的解体。能促进淀粉样原纤维的解体。动物实验动物实验：IDOX能减少小鼠能减少小鼠AA淀粉样沉积物的形成。淀粉样沉积物的形成。有限的临床试验有限的临床试验：单独应用：单独应用IDOX治疗治疗AL淀粉样变，淀粉样变，一小部分患者出现反应，治疗效应主要见于软组织一小部分患者出现反应，治疗效应主要见于软组织受累者。受累者。 淀粉样变的治疗进展淀粉样变的治疗进展CPHPC ：SAP结合抑制剂结合抑制剂，脯氨酸的一种回文衍生脯氨酸的一
24、种回文衍生物，能阻断物，能阻断SAP的结合位点，并能与的结合位点，并能与SAP交叉连接，交叉连接，有利于循环中有利于循环中SAP的清除。的清除。动物实验动物实验：CPHPC可使淀粉样沉积物减少。可使淀粉样沉积物减少。临床试验临床试验：19名外周淀粉样变患者的初步研究也显名外周淀粉样变患者的初步研究也显示组织淀粉样示组织淀粉样P物质负荷减少。物质负荷减少。淀粉样变的治疗进展淀粉样变的治疗进展GAGs结合抑制剂结合抑制剂：许多聚磺酸化许多聚磺酸化GAG 类似物正在研类似物正在研究之中，究之中，Fibrillex（钠钠1, 3丙烷二磺酸盐）丙烷二磺酸盐）是第一个进入临床的药物。是第一个进入临床的药物
25、。Fibrillex能竞争性地与能竞争性地与SAA结合，从而抑制结合，从而抑制SAA与组织中与组织中GAG的结合。的结合。动物实验动物实验：Fibrillex对对AA淀粉样物质的沉积有抑制淀粉样物质的沉积有抑制作用。作用。目前正在进行多中心的目前正在进行多中心的期试验，预计将在期试验，预计将在2005年夏天完成。年夏天完成。 淀粉样变的治疗进展淀粉样变的治疗进展免疫治疗免疫治疗：即应用针对淀粉样物质的抗体。这种单克：即应用针对淀粉样物质的抗体。这种单克隆抗体（隆抗体（111F4）能识别各种淀粉样蛋白共有的能识别各种淀粉样蛋白共有的片层结构。片层结构。动物试验动物试验：111F4能使能使AL淀粉
26、瘤快速消退，并能淀粉瘤快速消退，并能快速显著减少快速显著减少AA淀粉样变小鼠肝脏、脾脏原纤维淀粉样变小鼠肝脏、脾脏原纤维的沉积。的沉积。免疫组化免疫组化分析显示分析显示111F4还能识别其他类型的淀粉还能识别其他类型的淀粉样物质，如样物质，如ATTR、AlyS、AApoA1和和A。目前正在大规模的生产这种抗体以便进行目前正在大规模的生产这种抗体以便进行/期临期临床试验。床试验。淀粉样变的治疗进展淀粉样变的治疗进展IL6：在在AA淀粉样变中起重要作用。淀粉样变中起重要作用。n 载有人载有人IL-6基因的转基因小鼠在基因的转基因小鼠在3月龄大时脾、肝、月龄大时脾、肝、肾中有淀粉样物质沉积。肾中有淀粉样物质沉积。n IL-6受体抗体能显著抑制受体抗体能显著抑制SAA的产生，抑制淀粉样的产生，抑制淀粉样物质的沉积。物质的沉积。 因此因此IL-6受体抗体有望用于受体抗体有望用于AA淀粉样变的治疗。淀粉样变的治疗。
