1、销声匿迹的白色幽灵销声匿迹的白色幽灵 结核又卷土重结核又卷土重来来 卫生部公布了全国肺结核疫情现状卫生部公布了全国肺结核疫情现状,我国结我国结核病年发病人数约核病年发病人数约130万万,占全球发病的占全球发病的14.3%,位居全球第位居全球第2位位,是全球是全球22个结核病流个结核病流行严重的国家之一行严重的国家之一,同时也是全球同时也是全球27个耐多药结个耐多药结核病流行严重的国家之一核病流行严重的国家之一,结核病被列为我国重结核病被列为我国重大传染病之一。大传染病之一。 2011-3-22v 艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升v 多药抗药性多药抗药性(
2、 (multiple drug resistance) ) -使治疗效果大大降低使治疗效果大大降低v 抗结核治疗的延误或不充分抗结核治疗的延误或不充分结核病再度流行的主要原因结核病再度流行的主要原因v 艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素 常人的常人的3030倍倍v 全球三分之一艾滋病的死亡全球三分之一艾滋病的死亡 - -合并结核病合并结核病v 我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病的病例报道的病例报道v 艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散 我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑
3、战我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战 詹姆斯詹姆斯纳希微（纳希微（James Nachtwey）用）用5个月的时间游历了个月的时间游历了7个个TB肆肆虐最为严重的国家和地区，虐最为严重的国家和地区，拍摄并记录这场古老瘟疫带拍摄并记录这场古老瘟疫带给人类的新灾难。给人类的新灾难。 TB的两种变体的两种变体多重多重耐药性结核病（耐药性结核病（MDR-TB）与极端耐药性结核病与极端耐药性结核病（XDR-TB）的出现与蔓延，）的出现与蔓延，使人类再次回到使人类再次回到“TB的前抗的前抗生素时代生素时代”，但世人对这种，但世人对这种潜在的全球性流行病威胁却潜在的全球性流行病威胁却茫然无知。茫然无知
4、。 结核分枝杆菌结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis “十痨九死十痨九死”v肺结核肺结核v淋巴腺结核淋巴腺结核v肾结核肾结核v骨结核骨结核v结核性脑膜炎结核性脑膜炎 Pulmonary disease (82%) Extrapulmonary disease (18%)第一线抗结核药第一线抗结核药：v 疗效好，毒性低；疗效好，毒性低；v 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。酰胺。第二线抗结核药第二线抗结核药：v 疗效较低；毒性较大疗效较低；毒性较大v 对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲
5、、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。1994年年WHO及国际防痨肺病联合会及国际防痨肺病联合会 抗结核药物耐药性监测（历时抗结核药物耐药性监测（历时3年）年）v 35个国家的监测发现双耐个国家的监测发现双耐HR 同时对异烟肼和利福平耐药的同时对异烟肼和利福平耐药的MDR结核杆菌占结核杆菌占 214 属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等 人为因素人为因素继发性多药耐药继发性多药耐药第一节第一节 抗结核药抗结核药一线药物：初治首选，疗效好、毒性低，价廉。一线药物：初治首选，疗效好、毒性低，价廉。如：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链
6、霉素。如：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素。二线药物：一线药无效的复治、疗效差、毒性大二线药物：一线药无效的复治、疗效差、毒性大如对氨基水杨酸、卡那霉素、氨硫脲、乙硫异烟胺、如对氨基水杨酸、卡那霉素、氨硫脲、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸等。卷曲霉素、环丝氨酸等。异烟肼（异烟肼（isoniazid）,雷米封雷米封药动学药动学1. 口服吸收快而完全，严重病人可口服吸收快而完全，严重病人可i.m或或i.v ；2. 分布：广泛、穿透力强分布：广泛、穿透力强- 渗入脑脊液渗入脑脊液 胸水、腹水胸水、腹水 关节腔关节腔 干酪化干酪化 纤维化病灶纤维化病灶 渗渗 入细胞内作用于其中的结核杆菌。入
7、细胞内作用于其中的结核杆菌。3. 肝内乙酰化代谢，分快、慢两型；肝内乙酰化代谢，分快、慢两型； 快乙酰化型：肝中乙酰化酶多、代谢快、快乙酰化型：肝中乙酰化酶多、代谢快、 原型药少，主要经肾排泄，原型药少，主要经肾排泄， 中国人占中国人占50%。 慢乙酰化型：缺少乙酰化酶、慢乙酰化型：缺少乙酰化酶、t1/2延长、显效慢，延长、显效慢， 中国人占中国人占26%.每天用药，二型的疗效、毒性无差异；每天用药，二型的疗效、毒性无差异；间歇用药快型疗效差，慢型毒性大。间歇用药快型疗效差，慢型毒性大。抗菌作用抗菌作用1. 对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大杀灭作用，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大杀灭作用，是
8、治疗活动性结核的首选药。是治疗活动性结核的首选药。2. 对静止期结核杆菌无杀灭作用而仅有抑菌作用。对静止期结核杆菌无杀灭作用而仅有抑菌作用。3. 低浓度抑菌、高浓度杀菌，用于各型结核病。低浓度抑菌、高浓度杀菌，用于各型结核病。机制机制抑制分枝菌酸合成酶，影响分支菌酸形成抑制分枝菌酸合成酶，影响分支菌酸形成 （结核杆菌独有，故对其它菌无效）。（结核杆菌独有，故对其它菌无效）。 应用应用 高效、低毒、治疗结核病首选。高效、低毒、治疗结核病首选。 对早期轻结核或预防用药可单独应用，对早期轻结核或预防用药可单独应用， 规范化治疗时必须联合用药。规范化治疗时必须联合用药。缺点缺点:单用易产生耐药性单用易
9、产生耐药性 常与其它药合用（耐药性常与其它药合用（耐药性疗效疗效不良反应不良反应）异烟肼（异烟肼（isoniazid）,雷米封雷米封不良反应不良反应1. 神经系统神经系统 周围周围N炎：四肢麻木、震颤、烧灼感、针刺样疼痛炎：四肢麻木、震颤、烧灼感、针刺样疼痛 （促（促VB6排泄，用维生素排泄，用维生素B6防治）。防治）。 CNS兴奋症状：兴奋、惊厥、精神失常兴奋症状：兴奋、惊厥、精神失常 （癫痫、嗜酒、精神病者慎用）。（癫痫、嗜酒、精神病者慎用）。2. 肝毒性：快代谢型患者及老年人多见肝毒性：快代谢型患者及老年人多见 （可能因代谢物乙酰化异烟肼的肝毒性所致）（可能因代谢物乙酰化异烟肼的肝毒性所
10、致） -转氨酶转氨酶。3过敏：皮疹、药热。过敏：皮疹、药热。药物间相互作用药物间相互作用 1、抑制肝药酶；、抑制肝药酶； 2、饮酒或与利福平合用、饮酒或与利福平合用肝毒性增加；肝毒性增加； 3、与肾上腺皮质激素合用、与肾上腺皮质激素合用血药浓度降低；血药浓度降低； 与肼屈嗪合用与肼屈嗪合用血药浓度增加。血药浓度增加。 利福平利福平 （rifampicin） 是链丝菌中提取的利福霉素的衍生物，是链丝菌中提取的利福霉素的衍生物，为广谱抗生素，抗结核菌突出。为广谱抗生素，抗结核菌突出。抗菌作用抗菌作用（1）抗结核：作用强大，与异烟肼类似，杀）抗结核：作用强大，与异烟肼类似，杀 菌。渗透性好，杀细胞内
11、外结核菌，治疗各种菌。渗透性好，杀细胞内外结核菌，治疗各种结核病，单用易耐药，常合用乙胺丁醇、异烟结核病，单用易耐药，常合用乙胺丁醇、异烟肼。肼。（2）抗麻风杆菌：快速杀菌，近期疗效好，）抗麻风杆菌：快速杀菌，近期疗效好，与氨苯砜合用，作用协同。与氨苯砜合用，作用协同。（3）广谱抗菌）广谱抗菌 球菌：金葡菌、链球菌、肺炎、脑膜炎球菌球菌：金葡菌、链球菌、肺炎、脑膜炎球菌 杆菌：大肠、变形、流感杆菌等杆菌：大肠、变形、流感杆菌等 衣原体：沙眼衣原体衣原体：沙眼衣原体机制机制 抑制抑制DNA依赖性的依赖性的RNA聚合酶，影聚合酶，影响响mRNA合成。合成。药动学药动学 口服吸收好，食物、对氨基水杨
12、酸影响吸收口服吸收好，食物、对氨基水杨酸影响吸收 分布广泛，渗透性好，进入各种病灶及细胞分布广泛，渗透性好，进入各种病灶及细胞内（纤维空洞、痰液、胸腹腔，脑脊液）。内（纤维空洞、痰液、胸腹腔，脑脊液）。 肝内乙酰化代谢，经胆汁（为主，有利治疗肝内乙酰化代谢，经胆汁（为主，有利治疗胆道感染）、肾排泄。药物呈砖红色，使粪便、胆道感染）、肾排泄。药物呈砖红色，使粪便、尿、泪、痰呈橘红色等。尿、泪、痰呈橘红色等。 应用应用 （1）治疗各种结核病）治疗各种结核病 （2）治疗麻风病）治疗麻风病 （3）用于耐药金葡菌感染）用于耐药金葡菌感染 （4）滴眼，眼部感染）滴眼，眼部感染不良反应不良反应1. 胃肠道反
13、应。胃肠道反应。2. 肝肾功能损害（肝病或与异烟肼合用时易发生）：肝肾功能损害（肝病或与异烟肼合用时易发生）： 出现黄疸等。出现黄疸等。3. “流感综合征流感综合征”：与剂量大小和间隔时间有关。：与剂量大小和间隔时间有关。4. 其他：肝药酶诱导剂：其他：肝药酶诱导剂： 加速皮质激素、雌激素、双香豆素的代谢。加速皮质激素、雌激素、双香豆素的代谢。 动物致畸作用：孕妇禁用。动物致畸作用：孕妇禁用。 利福定、利福喷汀利福定、利福喷汀v抗菌谱和利福平相同抗菌谱和利福平相同v对结核杆菌作用比利福平强，与其它抗结核药对结核杆菌作用比利福平强，与其它抗结核药有协同作用有协同作用v对革兰氏阳性和阴性菌有较强作
14、用对革兰氏阳性和阴性菌有较强作用v利福喷汀每周给药两次，不良反应少利福喷汀每周给药两次，不良反应少v疗效需进一步研究总结疗效需进一步研究总结乙胺丁醇乙胺丁醇 v 优点：优点：毒性小，抗药性产生慢。毒性小，抗药性产生慢。v 抗菌作用：抗菌作用： 1 1）繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌）繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌 2）对链霉素、）对链霉素、INH耐药的结核仍有效。耐药的结核仍有效。 3）细胞内、外均有抗菌作用。）细胞内、外均有抗菌作用。v 应用：应用：与利福平或与利福平或INH等合用于抗结核，等合用于抗结核， 单用也产生耐药性。单用也产生耐药性。 不良反应：不良反应：球后视神经炎。球后视神
15、经炎。 （视力模糊、视野缩小、红绿色盲）。（视力模糊、视野缩小、红绿色盲）。v仅有抑菌作用，作用仅次于异烟肼和利福平。仅有抑菌作用，作用仅次于异烟肼和利福平。穿透力弱。穿透力弱。v与其它抗结核药合用于浸润性肺结核、与其它抗结核药合用于浸润性肺结核、 粟粒性结核等。粟粒性结核等。v易产生抗药性，严重的耳毒性。易产生抗药性，严重的耳毒性。v体内过程：体内过程：口服易吸收，分布广，口服易吸收，分布广， 穿透力强（细胞内，脑脊液）。穿透力强（细胞内，脑脊液）。v机制：机制：v进入吞噬细胞内，转化成吡嗪酸进入吞噬细胞内，转化成吡嗪酸杀菌杀菌v对静止期缓慢生长的结核菌有杀灭作用对静止期缓慢生长的结核菌有杀
16、灭作用v在酸性环境下抗菌增强。在酸性环境下抗菌增强。应用：应用：v 主要用于非典型的分支杆菌和结核病的复治。主要用于非典型的分支杆菌和结核病的复治。v 宜与其它第一线药合用。有明显协同作用。宜与其它第一线药合用。有明显协同作用。v 单用易产生抗药性，无交叉抗药性。单用易产生抗药性，无交叉抗药性。 不良反应：不良反应：v 高剂量、长疗程肝脏毒性（高剂量、长疗程肝脏毒性（33g g）、）、v 抑制尿酸盐排泄，可诱发痛风。抑制尿酸盐排泄，可诱发痛风。v抑菌作用和穿透力均弱，多不单用。抑菌作用和穿透力均弱，多不单用。v不易或很慢产生耐药性。不易或很慢产生耐药性。v机制：机制：影响叶酸代谢，类似磺胺。影
17、响叶酸代谢，类似磺胺。v应用：应用：v与链霉素，与链霉素，INH等合用，增强疗效，等合用，增强疗效，v延缓抗药性产生。延缓抗药性产生。v与与RFP不宜同时服用。不宜同时服用。v不良反应：不良反应：胃肠反应、过敏反应。胃肠反应、过敏反应。 毒性小，但发生率高。毒性小，但发生率高。早期。一旦确诊立即用药；早期。一旦确诊立即用药；联用联用 。 联合应用联合应用2种或种或2种以上抗结核药物以保证种以上抗结核药物以保证疗效和防止产生耐药性，减少毒副作用；疗效和防止产生耐药性，减少毒副作用；适量。适量。规律。切忌遗漏和中断规律。切忌遗漏和中断 ；全程。全程。 一般均需服药一年以上方可停药，目前我一般均需服
18、药一年以上方可停药，目前我国主要采用短期强化治疗，由医生全程督导，国主要采用短期强化治疗，由医生全程督导，疗程一般在疗程一般在6-8个月。个月。第二节第二节 抗麻风病药抗麻风病药 麻风为慢性传染病，病变侵犯皮肤粘膜、神经组麻风为慢性传染病，病变侵犯皮肤粘膜、神经组织，早期治疗效果好，最重要药物是砜类。织，早期治疗效果好，最重要药物是砜类。氨苯砜氨苯砜 (dapsone,DDS)（1）抗菌谱、机制与磺胺相同，抗麻风强。）抗菌谱、机制与磺胺相同，抗麻风强。（2）治疗麻风：首选用于各型麻风病）治疗麻风：首选用于各型麻风病 改善粘膜病变：快，改善粘膜病变：快，3-6月月 改善皮肤病变：需改善皮肤病变：
19、需1-3年年 改善神经病变：缓慢，瘤性需改善神经病变：缓慢，瘤性需5-10年年 毒性大：宜从小剂量开始，坚持用药。毒性大：宜从小剂量开始，坚持用药。 不良反应：不良反应： 溶贫、高铁血红蛋白血症：药物为氧化剂，溶贫、高铁血红蛋白血症：药物为氧化剂， 催化催化RBC死亡而贫血；氧化死亡而贫血；氧化Fe2+为为Fe3+而发绀。而发绀。 剂量大：恶心呕吐、剥脱性皮炎、精神症状剂量大：恶心呕吐、剥脱性皮炎、精神症状 “砜综合征砜综合征”见于治疗早期增量过快，症状加重见于治疗早期增量过快，症状加重 （各种红斑、神经炎）。（各种红斑、神经炎）。 处理：减量、皮质激素、反应停（为镇静催眠药，处理：减量、皮质激素、反应停（为镇静催眠药， 首选防治麻风样反应）。首选防治麻风样反应）。 其它药物：利福平、氯法齐明、苯丙砜。其它药物：利福平、氯法齐明、苯丙砜。
