1、抗结核药物抗结核药物概述和发展概述和发展结构类型结构类型o合成抗结核药合成抗结核药:o异烟肼异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇胺丁醇o抗结核抗生素抗结核抗生素:o硫酸链霉素、利福霉素、硫酸链霉素、利福霉素、利福定、利福定、利福平、利福平、利福喷丁利福喷丁一一. 合成抗结核药合成抗结核药o异烟肼异烟肼(Isoniazid):NNONH2H 4-吡啶甲酰肼（吡啶甲酰肼（ 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide)rimifon发现NHNNH2OOHOOHOOHOHOOHH2N代谢拮抗学说-NH-CH=SNNNHNH2S194419461952N
2、NNOR3R2R1NHCH3NNHNH2OS理化性质理化性质1. 性状性状:oIsoniazid为无色结晶或白色结晶为无色结晶或白色结晶性粉末性粉末,无臭无臭,味微甜后苦味微甜后苦.o易溶于水易溶于水, 在醇中微溶在醇中微溶.2. 稳定性稳定性: o肼基具强还原易被氧化肼基具强还原易被氧化.o遇光变质遇光变质.4. . 络合反应络合反应: :oIsoniazid可与铜离子铁离子锌离子可与铜离子铁离子锌离子等金属离子络合变色等金属离子络合变色.o配制注射剂时配制注射剂时, ,应避免与金属器皿接触应避免与金属器皿接触. .H+Cu2+pH7.5Cu2+一分子螯合物二分子螯合物(红色)5. 鉴别反应
3、鉴别反应:o在弱酸性条件下在弱酸性条件下, 与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等反应反应,生成异烟酸生成异烟酸,放出氮气放出氮气.o与硝酸银作用与硝酸银作用,被氧化成异烟酸被氧化成异烟酸,析出金属银析出金属银.OH+N2溴酸钾异烟酸KBrO氨制硝酸银异烟酸铵+N2Ag (银镜反应)体内代谢体内代谢oIsoniazid口服吸收迅速口服吸收迅速 .o但宜空腹服用但宜空腹服用.o食物和各种耐酸药物食物和各种耐酸药物,特别是含铝的耐酸药特别是含铝的耐酸药物物(氢氧化铝凝胶氢氧化铝凝胶),可干扰或延迟吸收可干扰或延迟吸收.oN-乙酰化乙酰化 (由乙酰化酶控制由乙酰化酶控制)o根据乙酰化速度差
4、异根据乙酰化速度差异,调节病人药量调节病人药量.代谢途径NHNNH2ONHNNOOHONHNNOOHOOHONHNNHOONO-ONH2NH2+NOHONH2NHONHNHOO+作用机制作用机制oIsoniazid可干扰细菌细胞壁的合成可干扰细菌细胞壁的合成,使结使结核杆菌失去耐酸性核杆菌失去耐酸性.临床用途临床用途oIsoniazid具有强抑制具有强抑制(非复制的非复制的)和杀灭和杀灭(复制的复制的)结核杆菌作用结核杆菌作用.o抗结核首选药之一抗结核首选药之一.o联合用药联合用药, 降低耐药性降低耐药性.合成合成:NO2, V2O5H2ONOHONH2NH2NNONH2H对氨基水杨酸钠对氨基
5、水杨酸钠 (Sodium Aminosalicylate)OHNH2ONaO.2H2O4-氨基氨基-2-羟基苯甲酸钠羟基苯甲酸钠作用特点作用特点oSodium Aminosalicylate能与对氨基能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,细菌蛋白质的细菌蛋白质的合成受阻合成受阻,抑制结核杆菌的生长抑制结核杆菌的生长.o体内体内N-乙酰化乙酰化.o主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用抗结核药不能耐受时使用.o联合用药联合用药, 降低耐药性降低耐药性.盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydroch
6、loride):HCl2.HHNNOHOH2个手性碳个手性碳, 3个异构体个异构体作用特点作用特点o活性活性: 右旋体右旋体 内消旋体内消旋体 左旋体左旋体o药用药用 ( R, R ) 右旋体右旋体.o盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核外结核.o可单用可单用, 多与异烟肼、链霉素合用多与异烟肼、链霉素合用. 二二. 抗结核抗生素抗结核抗生素o硫酸链霉素硫酸链霉素 (Streptomycin Sulfate):o临床用于治疗各种结核病临床用于治疗各种结核病.o常与常与Iso
7、niazid和和 Sodium Aminosalicylate合用合用,以克服其耐药性以克服其耐药性等缺点等缺点. OOOHOHOHOOO* 为手性碳萘环上都有取代醛环合时成烯醇醚四个甲基共轭双键环合后成酰胺四个羟基，其中乙酰化、甲醚化各一个ONHOOHOHOOHOHHHHOHHHOOHOHOHR利福霉素利福霉素B的结构剖析的结构剖析 利福平利福平(Rifampicin):OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNO大环内酰胺大环内酰胺, 1,4-萘二酚萘二酚8位位: N-甲基哌嗪亚氨基甲基甲基哌嗪亚氨基甲基作用特点作用特点o抑制分枝杆菌依赖抑制分枝杆菌依赖 DNA的的RNA聚合酶聚合酶, ,
8、对对结核杆菌产生抑制作用结核杆菌产生抑制作用. .o体内酯体内酯( 21( 21位位 ) )水解水解, , 药效药效. .o尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄, ,带红色带红色. .利福定利福定 (Rifandine):OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNON-异丁基哌嗪作用增强异丁基哌嗪作用增强利福喷汀利福喷汀(Rifapentine):OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNON-环戊基哌嗪作用增强环戊基哌嗪作用增强3. 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Syn
9、ergistso一一. 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药:o发现及发展发现及发展磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制oWood-Fields学说学说:o抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶o与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生产生竞争性拮抗竞争性拮抗, 取代取代PABA的位置的位置, 生产无功能的化生产无功能的化合物合物, 妨碍了细菌的妨碍了细菌的DNA合成合成, 影响细菌的生长繁影响细菌的生长繁殖殖对氨基磺胺类药物二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸甲氧苄啶苯甲酸合成酶四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制HNNNNHOH2
10、NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸” 假的” 类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶代谢拮抗代谢拮抗o设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物似的化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用谢物的利用,或掺入生物大分子的合成中形成伪生或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子物大分子,导致致死合
11、成导致致死合成,从而影响细胞的生长从而影响细胞的生长.oWood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径途径,这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献大贡献.o抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理.o代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中物的设计中.o抗代谢抗肿瘤药抗代谢抗肿瘤药: 5-FU 、MTX构效关系构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互
12、成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失磺胺嘧啶磺胺嘧啶(Sulfadiazine): SDHNNNH2NSOON-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺临床用途临床用途oSulfadiazine在脑脊液中的浓度高在脑脊液中的浓度高.o预防和治疗流行性脑膜炎预防和治疗流行性脑膜炎.o静脉注射静脉注射.o用用SD-Na盐盐.o属于中效磺胺属于中效磺胺.磺胺磺胺(sulfanilamide):NH2H2NSOO对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺磺胺醋酰磺胺醋酰(Sulfacetamide):NO
13、H2NSOOH磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银 (Sulfadiazinum Argenticum):NNNAgH2NSOO具有抗菌作用和收敛作用具有抗菌作用和收敛作用, 可抑制绿脓杆菌感染可抑制绿脓杆菌感染.用于烧伤和烫伤创面的抗感染用于烧伤和烫伤创面的抗感染.磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):HNONH2NSOOSMZ与甲氧苄啶与甲氧苄啶(TMP)合用合用:复方制剂复方制剂: 复方新诺复方新诺明明.作用作用, 应用范围应用范围.临床用于泌尿道、呼吸道感染、临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病等伤寒、布氏杆菌病等二二. 抗菌增效剂抗菌增效剂:NNNH2H2NOOOo5-(3
14、,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)甲基甲基-2,4-嘧啶二胺嘧啶二胺甲氧苄啶甲氧苄啶(Trimethoprim):增效的机制增效的机制对氨基磺胺类药物二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸甲氧苄啶苯甲酸合成酶体内代谢体内代谢o口服可完全吸收口服可完全吸收o分布于全身组织和体液分布于全身组织和体液o在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度于血药浓度o本品本品1020%的药量在肝中代谢，大部分的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄以原药由尿中排泄o可通过胎盘，并分泌于乳汁可通过胎盘，并分泌于乳汁临床用途临床用途o与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合
15、用增效与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效o治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症败血症o对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林o与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治o 复方新诺明复方新诺明o磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶）与甲氧苄啶(TMP)合用的复合用的复方制剂方制剂 合成合成:OHOHOHOHOOOOOHOCH3OHH2SO4OOOOOOOOOH2NHNK3Fe(CN)6NH4OHOOOOOOONONNNH2H2NOOONaOH(CH3)2SO4H2O.
16、NH2NH2CH3OCH2CH2CNCH3ONaHNO3.H2NCNHNH24. 抗真菌药物抗真菌药物Antifungal Drugso抗真菌抗生素类抗真菌抗生素类o多烯类多烯类o非多烯类非多烯类o唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物o其他类抗真菌药物其他类抗真菌药物抗真菌抗生素类抗真菌抗生素类o多烯类多烯类o制霉菌素制霉菌素o两性霉素两性霉素o主要用于深部真菌感染主要用于深部真菌感染o非多烯类非多烯类o灰黄霉素灰黄霉素o主要用于浅表真菌感染主要用于浅表真菌感染抗真菌抗生素结构特点抗真菌抗生素结构特点 抗真菌抗生素作用机制抗真菌抗生素作用机制o两性霉素两性霉素B (Amphotericin B):NH
17、2OOOHOHOHOHOHOHOHHOOOHOOOHOH两性霉素两性霉素B:o七个共轭双键七个共轭双键NH2OOOHOHOHOHOHOHOHHOOOHO OH HOOOHOH内酯内酯羧基羧基氨基氨基制霉菌素制霉菌素(Nystatin A1):OOOHOHOHOHOHOOOHOHOOHOHOOHNH2OH制霉菌素制霉菌素:o六个双键六个双键OOOHOHOHOHOHOOOHOHOOHOHOOHNH2OH内酯内酯羧基羧基氨基氨基灰黄霉素灰黄霉素 (Griseofulvin):OOOClOOO多烯类多烯类对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用唑类抗真菌药物唑类
18、抗真菌药物:唑类结构特点构效唑类结构特点构效: 1. 分子中至少含一个唑环 ( 咪唑或三氮唑) 2. 唑环的1-位 N 原子 通过中心碳原子与芳烃基相连. 3. 芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环.氟康唑氟康唑 (Fluconazole):NNNHONNNFF -(2,4-二氟苯基二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑三唑- 1-基甲基基甲基)-1H-1,2,4-三唑三唑-1-基乙醇基乙醇合成合成:NNNMgCl+FFOONNNHONNNFFo理化性质理化性质o作用机制作用机制o对真菌细胞色素P450有高选择性，使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积o临床用途临床用途o新
19、型隐球菌、白色念珠菌、黄曲菌等有作用 克霉唑克霉唑 (Clotrimazole):o外用; 口服吸收无规律.NNCl硝酸益康唑硝酸益康唑 (Econazole nitrate):ClOHNNClCl.HNO3咪康唑咪康唑 (Miconazole):o深部感染和浅部感染, 广谱.ClOHNNClClCl酮康唑酮康唑 (Ketoconazole):NNOOOOHNNClCl其他类其他类:萘替芬萘替芬Naftifineo具有较高的抗真菌的活性具有较高的抗真菌的活性o局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑与益康唑唑与益康唑 N烯丙胺烯丙胺1981进临床进临床5. 抗
20、病毒药物抗病毒药物 Antiviral Agentso抗病毒治疗o抗病毒药物o干扰素(interferon,IFN)o基因治疗(genetherapy)o疫苗o微生态制剂o中医药 1影响病毒核酸复制的药物影响病毒核酸复制的药物 2 3盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺 (AmantadineHydrochloride):NH2.HCl结构特点结构特点对称的三环状胺临床用途临床用途抑制病毒颗粒穿入宿主细胞,也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳,用于预防和治疗所有A型流感毒株1.三环胺类三环胺类 o利巴韦林利巴韦林 (Ribavirin):1- -D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-
21、3-羧酰胺羧酰胺病毒唑病毒唑 三氮唑核甘三氮唑核甘OHOOHOHNNNH2NO理化性质理化性质1.白色白色,无臭无臭,无味无味, 易溶于水易溶于水.2.两种晶型两种晶型用途用途广谱抗病毒广谱抗病毒.体内磷酸化后抑制病毒的聚合酶和体内磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA.抑制抑制HIV患者出现艾滋病前期症状患者出现艾滋病前期症状.合成NNNNOHOHOOHOHCaCl2Ac2O / HOAcOAcOOAcOAcOAcNNNH2NOH(p_NO2_C6H4O)2PO2HOAcOOAcOAcNNNH2NONH3 / CH3OHOHOOHOHNNNH2NO构效关系OHOOHOHNNNH2NO将1,2,4
22、-三氮唑变成1,2,3-三氮唑或进行取代 活性降低或消失进行取代或修饰活性降低或消失换成脒基 硫代氨甲酰基 活性保持毒性下降成磷酸酯有一定的活性齐多夫定齐多夫定 (Zidovudine):OHON3NNOOH1964年首次合成抗逆转录酶1984年上市用于艾滋病.拉米夫定拉米夫定 (Lamivudine):OSHONNONH2第一个上市的开环核苷类药物第一个上市的开环核苷类药物. 广谱广谱, 抗疱疹病毒首选药抗疱疹病毒首选药. 干扰病毒干扰病毒DNA合成合成.膦甲酸钠膦甲酸钠 (Foscarnet Sodium):o结构最简单的抗病毒药物。结构最简单的抗病毒药物。o抑制病毒的抑制病毒的DNA聚合
23、酶和逆转录酶。聚合酶和逆转录酶。o用于治疗巨细胞病毒用于治疗巨细胞病毒CMV感染，尤其是感染，尤其是AIDS患者的患者的CMV感染。感染。OPOOOO_3Na+ 。 1 2 33 。 青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗chloroquine株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相溶解度
24、小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青羰基还原得到的双氢青蒿素（蒿素（dihydroartemisinin），抗疟作用比），抗疟作用比artemisinin强强1倍，它也是倍，它也是artemisinin在体内的还原代谢物，在体内的还原代谢物，dihydroartemisinin经醚化后可得蒿经醚化后可得蒿甲醚（甲醚（artemether）、蒿乙醚（）、蒿乙醚（arteether），其构型均为），其构型均为-构型。蒿构型。蒿甲醚与甲醚与artemisinin的抗疟作用方式相似，与
25、的抗疟作用方式相似，与chloroquine几乎无交叉耐几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐药性。蒿乙醚对耐chloroquine原虫株的作用比原虫株的作用比artemisinin高。为解决高。为解决artemisinin水溶性低的缺点，将水溶性低的缺点，将dihydroartemisinin进行酯化后得进行酯化后得artemisinin的琥珀酸酯的琥珀酸酯青蒿琥酯青蒿琥酯青蒿琥酯（青蒿琥酯（artesunat），为），为-构型，其钠盐水溶液不稳定，可制成构型，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与chloroquine相当，但起效比相当，但起效比chloroquine快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾患者。疾患者。dihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性。性。
