1、糖尿病伴血脂异常患者糖尿病伴血脂异常患者 心血管疾病防治策略心血管疾病防治策略概概 述述 DMDM是最常见的代谢性疾病是最常见的代谢性疾病, ,其中其中90%90%以上为以上为DM2.DM2.WHOWHO统计统计19951995年全球平均患病率为年全球平均患病率为4%,4%,总患病人数总患病人数1.31.3亿亿 预计预计20252025年平均患病率为年平均患病率为5.4%,5.4%,总患病人数将达总患病人数将达3.03.0亿亿. .中国中国DMDM患病率逐年增加患病率逐年增加, ,近近10 10 年来患病率增加年来患病率增加3-43-4倍倍, ,总患病人数总患病人数30003000万万, ,居
2、世界第二位居世界第二位. .DMDM对健康的危害主要是心血管病对健康的危害主要是心血管病. .目前证据提示目前证据提示: :减少减少DMDM心血管病的发病率和死亡率不心血管病的发病率和死亡率不能能仅靠降糖治疗仅靠降糖治疗, ,而要综合地进行抗而要综合地进行抗ASAS治疗治疗, ,其中调节血其中调节血 脂也是重要治疗措施之一脂也是重要治疗措施之一. .缺血性缺血性心脏病心脏病 其其 他他心脏病心脏病糖尿病糖尿病癌症癌症中风中风其他其他感感染染死死亡亡百百分分率率(%)糖尿病脂质异常的特点2 2型糖尿病血脂异常的特点型糖尿病血脂异常的特点TG 3040，其中104.5mmol/L (400mg/d
3、l)HDLVLDL(TC)/磷脂比率显著增高LDL或，但微密小颗粒LDL 胰岛素胰岛素/ /脂蛋白相互反应脂蛋白相互反应甘油三酯甘油三酯小而密小而密 LDL胰岛素抵抗胰岛素抵抗残粒残粒HDL2Adapted from Taskinen M-R Diabetes Metab Rev 1997;13(2):93-98.小小而密（而密（B B型）型）LDLLDL氧化易感性增加氧化易感性增加 (2(2型糖尿病型糖尿病) )Chait A et al Am J Med 1993;94:350-356.大大而轻的而轻的 LDL小小而密的而密的 LDL(A型型)(B型型)P0.05延迟延迟时间时间 (min
4、)100806040200LDLLDL颗粒及颗粒及ApoB ApoB 对对CHDCHD的危险性的危险性*P0.001 vs. apoB 120 mg/dlAdapted from Lamarche B et al Circulation 1997;95:69-75.冠心病的比数比冠心病的比数比50LDL 高峰颗粒直径高峰颗粒直径rApoB 120 mg/dl61.025.64 nm25.64 nm43212.01.06.2*高水平小而密高水平小而密 LDLLDL颗粒颗粒增加心肌梗死的危险性增加心肌梗死的危险性LDL 颗粒大小心梗的危险性*小，稠密 的 LDL 3.18大，较轻的 LDL 1.0
5、0Krauss RM et al. Circulation. 1994; 90 (4, part 2): 1-460.根据总胆固醇根据总胆固醇 /HDL-C /HDL-C 比率；比率；apo B; BMI; apo B; BMI; 糖尿病；高血压；心绞痛；糖尿病；高血压；心绞痛； 运动调整运动调整 N = 624.N = 624.LDL 颗粒颗粒具有高度异质性具有高度异质性小而密小而密LDL，即，即B型型LDL，是引起，是引起CHD和动和动脉粥样硬化的重要危险因子脉粥样硬化的重要危险因子小小而密而密LDL升高的人群通常还伴有高甘油三升高的人群通常还伴有高甘油三酯和低酯和低 HDL 8-13年冠
6、心病死亡的危险度（年龄和性别校正）年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正）上海上海 19721986 总胆固醇总胆固醇(mmol/L)N=9021; 冠心病死亡冠心病死亡=43; Chi 2 for trend=8.35, p0.01Chen Z et al BMJ 1991; 303:276-82Treatment for dyslipidaemia:2001: 25% of patients, either with statin (12%)2003: 25% of patients, mostly with statin (13%)20032001 199801231.31.4 1.140
7、%40%48%HDL Cholesterol1.3mmol/L20032001 1998012341.92.01.5 59%59%57%Triglyerides1.920032001 1998024681012145.15.14.5 72%69%68%Total Cholesterol5.0Mean lipids levels in Chinese type 2 Mean lipids levels in Chinese type 2 patients( 3 national Surveys)patients( 3 national Surveys)胆固醇与冠心病胆固醇与冠心病 胆固醇胆固醇(
8、mmol/L)冠心病冠心病发病率发病率/1000HDLHDL与冠心病与冠心病HDL胆固醇胆固醇(mmol/L)冠心病冠心病发病率发病率/1000Castelli WP et al. JAMA 1986;256:2835-849-8249-82岁男女性岁男女性4 4年冠心病发病率（年冠心病发病率（TC5.175.92) FraminghamTC5.175.92) Framingham研究研究UKPDS:UKPDS:糖尿病与非糖尿病的血脂谱糖尿病与非糖尿病的血脂谱p0.001p0.001no DMDMDMno DM男性男性女性女性DMno DMno DMDMDMDMno DMno DMp0.001
9、p0.001男性男性女性女性男性男性男性男性DMno DM DMPROCAM:PROCAM:危险因子的组合对危险因子的组合对MIMI发病的影响发病的影响NoneHypertension onlyDiabetes onlyHypertens + diabetesDyslipidaemiaDyslipidaemia + hypertens +/- diabetesPrevalence (%): 54.9 22.9 2.6 2.3 9.4 8.0Adapted from Assman G, Schulte H. Am Heart J 1988;116:17131724糖尿病是冠心病的等危症糖尿病是冠
10、心病的等危症( (East West Study)East West Study)p0.001p0.001 (n=1373)(n=1059)Adapted from Malmberg K et al. Circulation 2000;102:10141019OASIS:OASIS:糖尿病与非糖尿病的糖尿病与非糖尿病的CVDCVD病的险危程度类似病的险危程度类似MRFITMRFIT心心血管病血管病( (CVD)CVD)死亡率死亡率 Stamler J et al. Diabetes Care 1993; 16:434-444血清总胆固醇血清总胆固醇非糖尿病非糖尿病糖尿病糖尿病死亡数死亡数/10
11、,000人人年年糖尿病心脏介人预后较非糖尿病差糖尿病心脏介人预后较非糖尿病差( (BARI)BARI)051015202530355-year mortality (%)CABGPTCAAdapted from BARI Investigators. N Engl J Med 1996:335:217225* * 这这 些些 患患 者者 并并 无无 心心 梗梗 病病 史史.051015202530354045507 7年期间发生心梗年期间发生心梗 事件数事件数 无心梗病史无心梗病史* * 心心 梗梗 无心梗病史无心梗病史* * 心心 梗梗 非非 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 糖糖 尿尿 病病
12、患患 者者 n = 1373n = 1059P 0.001P 0.0014%19%20%45%7-年年 期期 间间 致致 死死 性性 /非非 致致 死死 性性 心心 梗梗 发发 生生 率率(East West Study)Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229234糖尿病血脂干预治疗的必要性及效果糖尿病血脂干预治疗的必要性糖尿病血脂干预治疗的必要性在无心血管疾病病史的糖尿病中患心血管疾病危险性与巳有心血管疾病病史的非糖尿病患者相等仅仅血糖控制未能完全地消除糖尿病患者过高的冠心病危险性 血脂治疗对降低糖尿病及非糖尿病患者的心血管危险性同样有效
13、在在2 2型糖尿病患者中，以磺脲类药物或胰岛素型糖尿病患者中，以磺脲类药物或胰岛素控制血糖，均可降低微血管病的危险性，但对控制血糖，均可降低微血管病的危险性，但对大血管并发症的效果大血管并发症的效果, ,还有其他致病因素还有其他致病因素. .研究中没有任何一个药物对心血管系统产生不研究中没有任何一个药物对心血管系统产生不良作用良作用所有强化降糖治所有强化降糖治疗均增加了低血糖的危险性疗均增加了低血糖的危险性UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837-8531.1.LDL LDL 胆胆固醇固醇2.2.舒舒张压张压3.3.吸烟吸烟4.4.HDL HDL 胆胆固醇固醇5.5
14、.糖基化血红蛋白糖基化血红蛋白(HbA1C)(HbA1C)Turner RC et al. BMJ 1998; 316: 823-828糖尿病血脂异常主要研究糖尿病血脂异常主要研究研究研究药物及剂量药物及剂量糖尿病糖尿病患者数患者数随访时随访时糖尿病患者糖尿病患者CVD危险降低危险降低二级预防二级预防4SCARELIPIDVA-HIT辛伐他汀辛伐他汀20-40mg/日日普伐他汀普伐他汀40mg/日日普伐他汀普伐他汀40mg/日日吉非罗齐吉非罗齐1200 mg/日日2025867826275.4年年5.0年年6.0年年7.0年年主要冠心病事件降主要冠心病事件降55%主要冠心病事件降主要冠心病事件
15、降25% 冠心病事件降低冠心病事件降低19% 24%一级预防一级预防WOSCOPSAFCAPS/TexCAPSSENDCAP DAISCARDS普伐他汀普伐他汀40mg/日日洛伐他汀洛伐他汀20-40 mg/日日苯扎贝特苯扎贝特 400mg/日日非诺贝特非诺贝特400mg/日日立普妥立普妥 10mg/日日76155541828384.9年年2.0年年3.0年年3年多年多2.0年年31% 显著降低显著降低不能肯定不能肯定统计学效能不够分析临床统计学效能不够分析临床 终点终点显著降低显著降低一级一级/二级预防二级预防HPS 辛伐他汀辛伐他汀40mg/日日59635.0年年22%4 4S:S:根据血
16、糖水平各治疗组主要心血管事件根据血糖水平各治疗组主要心血管事件相对危险性下降率相对危险性下降率 Haffner SM, et al. Arch Intern Med. 1999;159:26612667.26.230.437.518.619.523.505101520253035404550空空 腹腹 血血 糖糖 正正 常常 糖糖 尿尿 病病 -32%P .001-38% P = .003-42%P = .001患患者者(%) 安安 慰慰 剂剂 舒降之舒降之(辛辛 伐伐 他他 汀汀 )空空 腹腹 血血 糖糖 受受 损损 危险性比值危险性比值和和95%可信区间可信区间他汀他汀安慰剂安慰剂基线特征
17、基线特征(10,269)(10,267)他汀更好他汀更好他汀更差他汀更差糖尿病糖尿病Hetc c21= 0.0HbA1c 7.0%297365HbA1c 7.0%298374非糖尿病非糖尿病Hetc c21= 0.1代谢综合征代谢综合征271359其它其它11621487所有患者所有患者20422606(19.9%)(25.4%)24%SE 2.6 reduction(2P0.00001)0.40.60.81.01.21.4辛伐他汀辛伐他汀 安慰剂安慰剂(n=1455) (n=1457) 133 197(9.1%) (13.5%)危险性下降率危险性下降率:34% (95% CI: 19-47%
18、), P0.0001既往他汀类药物在既往他汀类药物在2 2型糖尿病患者中的研究型糖尿病患者中的研究既往他汀类在2型糖尿病患者治疗的益处仅来源于他汀类药物一级预防和二级预防试验的亚组分析除心脏保护试验(HPS)外,在其它试验中只有极少数糖尿病患者的数据用于分析评估需要专门在大范围糖尿病患者中进行降脂治疗试验，来更好地评估他汀类药物对糖尿病病人的益处CARDSCARDS：第一个专门针对第一个专门针对2 2型糖尿病患者的他汀治疗研究型糖尿病患者的他汀治疗研究n入选2838名无明确临床心血管疾病的2型糖尿病患者（+1个以上其它危险因素）n基线时平均LDL-C为3.1mmol/L（118mg/dL），其
19、中25%的患者LDL-C70mg/dLn99%以上的患者完成了随访n2003年6月，由于主要终点的降低已超过了预先设定的结束标准，独立的指导委员会提前2年结束了试验 Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.2838 患者患者随机分组前随机分组前6周安慰剂基线期周安慰剂基线期至少4年双盲治疗或304个主要终点事件 CARDSCARDS研究的终点降低研究的终点降低终点（致死性冠心病和非致死性MI）37% （P=0.001）脑卒中48% （P=0.001）总死亡率27% （P=0.059）主要心
20、血管过去5年，有一种普遍的做法，就是在更低的LDL-C水平时就开始对2型糖尿病患者进行降脂治疗CARDSCARDS研究支持研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标目标目标欧洲指南欧洲指南ADA糖尿病患者目标糖尿病患者目标NCEP ATP III糖尿病患者糖尿病患者LDL-CHDL-CTC100 mg/dL(2.59 mmol/L) 175 mg/dL(4.5 mmol/L)40 mg/dL100 mg/dL(2.59mmol/L) Treat to target for type 2 diabetes China Guideline for diabetes
21、 prevention and Treatment (mmol/L) (mmol/L)GoodGoodFairFairPoorPoor TC TC4.51.11.11.11.10.90.9 0.90.9 TG TG1.51.52.22.22.22.2 LDL-C LDL-C2.64.04.0糖尿病血脂异常的防治策略目前临床上对于目前临床上对于2 2型糖尿病的治疗指南型糖尿病的治疗指南Joint European Task Forcen“.糖尿病患者的总CHD风险远高于其它情况相似的非糖尿病患者”n“糖尿病患者的血压和脂质紊乱的治疗目标通常都更严格” 美国糖尿病协会（ADA）n鼓励应用他汀治疗，
22、在 “40岁以上的糖尿病患者 不需考虑基线LDL水平”美国胆固醇教育计划（ NCEP ） ATP IIIn“糖尿病被认为是冠心病等危症，因为糖尿病有10年内新发冠心病的风险很高”n“由于发生过心梗的糖尿病患者，不论在近期还是远期，都具有非常高的死亡率，因此应用更积极的预防策略是合理的”对糖尿病人筛查和检测的新建议建议最好检测全套脂蛋白水平n空腹总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯次选n非空腹总胆固醇和HDLn若TC 200 mg/dL 或 HDL 40 mg/dL，则检测脂蛋白水平美国国家胆固醇教育计划美国国家胆固醇教育计划(NCEP)(NCEP)：ATP III 2001ATP III 200
23、1 冠心病或冠心病危险性等同患者冠心病或冠心病危险性等同患者(糖尿病糖尿病) 美国国家胆固醇教育计划美国国家胆固醇教育计划(NCEP)(NCEP): : ATP III 2001ATP III 2001突出多种危险因素糖尿病：与冠心病危险性等同Framingham 10年冠心病危险性预测n对多种危险因素的患者采取更强化的治疗多重代谢性危险因素(代谢综合征)n给予积极的治疗性生活方式改变成年糖尿病脂质紊乱的治疗选择成年糖尿病脂质紊乱的治疗选择(1)ADA(1)ADA1、降低LDL-c 首选HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类） 次选胆酸螯合剂（树脂）2、升高HDL-c 首先进行行为干预，如减肥，活
24、动，戒烟 可考虑贝特类或烟酸类，选择烟酸类应监 测对糖代谢相对不利的影响3、降低TG 首选控制血糖 纤维酸衍生物（贝特类） 同时伴有LDL增高者，大剂量他汀类有中等疗效。4、混合性高脂血症 首选控制血糖他汀类 次选控制血糖他汀类*贝特类* 再其次控制血糖他汀类*烟酸*(注意血糖) *合用时可增加肌炎的危险性成年糖尿病脂质紊乱的治疗选择成年糖尿病脂质紊乱的治疗选择(1)ADA(1)ADA ADA Diabetes Care 1998;21(1):179-182不同危险性分层的不同危险性分层的LDLDL L-C-C目标值目标值和和 治疗性生活方式改变的分隔界限治疗性生活方式改变的分隔界限 190
25、(160189: 可考虑降可考虑降LDL 药物药物) 16016001危险因素危险因素10-年危险性年危险性 1020%: 130 1301302+ 危险因素危险因素 (10-年危险性年危险性 20%) 130 (100129: 可考虑用可考虑用药药) 10020%)考虑药物治疗的考虑药物治疗的LDL 水平水平 (mg/dL)启用（启用（TLC）的的 LDL-C 水平水平 (mg/dL)LDL-C 目标值目标值（mg/dL）危险分层危险分层10-年危险性年危险性200mg/dL时n非HDL-C为次要目标n非HDL-C目标值应较LDL-C目标值高30mg/dLGrundy SM, et al.
26、Circulation. 2004;110: 227-239降降LDL-CLDL-C的百分数与危险的关系的百分数与危险的关系: :对治疗的意义对治疗的意义ATP III重视达到目标LDL-C值近来临床试验显示降脂程度与危险下降程度有关：nLDL-C每下降1%，主要冠心病事件相对危险性下降约1%HPS显示此关系在LDL-C低于100mg/dL时仍存在临床试验中用的标准剂量他汀可使LDL-C下降30-40%，5年危险也降低30-40%由于已有较安全有效的治疗选择，合理的治疗使主要事件降低30-40%。用小剂量小幅度降脂达到目标值并非谨慎之道。用药至少要达到中度危险降低Grundy SM, et a
27、l. Circulation. 2004;110: 227-239ATPIIIATPIII对对LDL-CLDL-C的的治疗方案修改建议的一些注释治疗方案修改建议的一些注释治疗性生活方式改变(TLC) 仍是临床处理的必要方式，具有降脂以外的多种机制来减低心血管危险的能力 对高危者，推荐的 LDL-C目标值为 100mg/dLn70mg/dL为一种治疗选择，尤其为极高危病人n如 LDL-C 100mg/dL，适应药物治疗与 TLC同时应用n如基线 LDL-C 100mg/dL，用药物使LDL-C达到200mg/dL，非 HDL-C为次级目标，比LDL-C目标值高30mg/dL Grundy SM,
28、 et al. Circulation. 2004;110: 227-239ATPIIIATPIII对对LDL-CLDL-C的的治疗方案修改建议的一些注释治疗方案修改建议的一些注释对中度高危者，LDL-C目标值为 130mg/dL，而100mg/dL是一种可选择的目标。如基线或TLC时LDL-C为100-129mg/dL，启用药物使LDL-C达到100mg/dL是一种选择高危或中度高危者如有生活方式相关的危险因子如肥胖、体力活动少、高TG、低HDL-C或代谢综合征，不论LDL-C水平高低，均是TLC的考虑者高危或中度高危者已用药物治疗，建议治疗的强度应足以使LDL-C水平下降至少达30-40%
29、 对低危者，治疗的目标值和切点不作改变Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239药物药物剂量剂量mg/dLDL 降幅降幅%阿托伐他汀阿托伐他汀10 39洛伐他汀洛伐他汀40 31普伐他汀（美百乐镇）普伐他汀（美百乐镇）40 34辛伐他汀辛伐他汀20-40 35-41氟伐他汀氟伐他汀40-8025-35洛苏伐他汀洛苏伐他汀5-10 39-45* 所估计的所估计的LDL-C降低幅度是基于美国降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书批准的各产品的产品说明书 这些药物可用到最大剂量这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再
30、降低。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C 6% 对于罗苏伐他汀，最大剂量为对于罗苏伐他汀，最大剂量为40毫克；毫克；5毫克的疗效是在毫克的疗效是在FDA报告的报告的10毫克疗效基础上减去毫克疗效基础上减去6%估计的估计的Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239依折麦布依折麦布 + + 他汀他汀2 2型糖尿病血脂质紊乱的的治疗型糖尿病血脂质紊乱的的治疗I小小 结结糖尿病是AS的高危人群糖尿病合并血脂紊乱的频率高血脂紊乱会增加DM患者心血管的发病和死亡（DM首次心梗死亡率高）积极控制血脂紊乱可以有效地减少心血管事件发生的危险性在全面控制血糖、血压、体重及戒烟的同时，调整血脂尤应将LDL-C控制100mg/dl,对于已合并临床冠心病的极高危糖尿病患者, LDL-C控制70mg/dl是一种治疗选择对低HDL-C或高TG、低危LDL-C患者可采用贝特类药物治疗大型临床试验证明他汀类是有效安全的他汀与依折麦布 (Ezetimibe)合用,以提高疗效,顺立性和安全性己显示令人关注的苗头。
