1、帕金森病的左旋多巴治疗帕金森病的左旋多巴治疗CN-STL-04-20180306-14759年龄年龄越越高，帕金森病患病率越高高，帕金森病患病率越高一项一项MetaMeta分析显示，分析显示，PDPD患病患病率率5050岁前较低，岁前较低，6060岁后呈上岁后呈上升升趋势趋势1 1中国中国6565岁以上岁以上人群总体人群总体患病率为患病率为1700/101700/10万万2 21.Pringsheim T,et al. Mov Disord.2014 Nov;29(13)1583-90.2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433PD患病率
2、（/100人）年龄（岁）各地区各年龄段人群PD患病率2022-7-122疾病的发生发展过程及关键目标疾病的发生发展过程及关键目标3如何延缓发病如何延缓发病如何提高生活质量如何提高生活质量如何延长蜜月期如何延长蜜月期2022-7-12锻炼、运动锻炼、运动+ +康复训练康复训练神经修复神经修复+ +个体化及个体化及手术治疗手术治疗+ +心理疏导心理疏导姑息治疗姑息治疗前躯期前躯期早期早期中晚期中晚期n 症状波动症状波动n 异动症异动症n 姿势平衡障碍姿势平衡障碍n 非运动症状非运动症状药物治疗药物治疗Coelho M, Ferreira JJ. Nat Rev Neurol, 2012, 8(8)
3、: 435-442. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志, 2014, 47（6）: 428-433.全程管理：满足帕金森病患者长期需求全程管理：满足帕金森病患者长期需求+ +早期预警早期预警综合干预综合干预2022-7-124如何用好帕金森病治疗金标准（最有效）左旋多巴是关键2022-7-125左旋多巴的发展历程左旋多巴的发展历程1.Schulz JB, et al. J Neurochem,2016,139Suppl 1:3-72.Hornykiewicz O. J Neurol,2010,257:S249-252LD：levodopa，左旋多巴 Birkmay
4、er、Hornykiewicz等首次将LD引入PD治疗的临床试验中，并获得了明显疗效2Cotzias等报道了慢性、大剂量口服LD方案，此方法迅速成为优于其他任何已知疗法的临床常规PD疗法4自此，PD治疗领域因LD的加入发生了革命性的改变1,3LDLD为主的为主的DADA替代疗法替代疗法逐渐成为逐渐成为PDPD治疗的治疗的“金标准金标准”19611961年年19671967年年现状现状18171817年年James Parkinson医生首次清楚描述PD11.陈海波. 中华老年医学杂志,2004,23:451-4523.OlehHornykiewicz. J Neurol (2010) 257
5、(Suppl 2):S249S2522022-7-126：LDLD治疗降低治疗降低PDPD患者的残疾和死亡率患者的残疾和死亡率随访随访1515年后严重残疾或死亡的患者高达年后严重残疾或死亡的患者高达83%83%，且与未接受治疗相比，且与未接受治疗相比，LDLD单药治疗可减少单药治疗可减少PDPD患者的残疾率及死亡率患者的残疾率及死亡率Poewe WH, et al, Neurology.1996 Dec;47(6 Suppl 3):S146-52.0204060801001-56-1011-15未接受左旋多巴治疗接受左旋多巴治疗确诊后时间（年）严重残疾或死亡百分比（%）严重残疾或死亡率比较（未
6、使用LD vs. LD治疗）一项队列研究随访了271例PD患者，调查残疾（H&Y IV-V级）及死亡的患者比例2022-7-127：复方复方LDLD制剂较制剂较LDLD单用显著改善单用显著改善PDPD症状症状Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.一项随机双盲对照研究，纳入94例PD患者，观察比较复方LD（LD+卞丝肼，4:1）和LD单用治疗4周的疗效WebsterWebster评分变化趋势评分变化趋势治疗两周起，复方治疗两周起，复方LDLD较单药较单药LDLD显著降低显著降低WebsterWebster评分（评分（p p0.050.0
7、5），），联联用苄丝肼后可明显改善用苄丝肼后可明显改善PDPD症状症状12.68.58.46.86.34.6512.31110.38.887.36.802468101214基线24681216LD+苄丝肼LD单药Webster评分周LD +苄丝肼评分平均改善60.3%LD单药评分平均改善44.7%2022-7-128复方复方LDLD制剂明显减少恶心和呕吐症状制剂明显减少恶心和呕吐症状出现恶心和呕吐的天数出现恶心和呕吐的天数Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.未出现恶心和呕吐的患者比例未出现恶心和呕吐的患者比例9.7150.32.20
8、.63.3LD+苄丝肼LD单药呕吐严重恶心+呕吐轻微恶性出现不良反应的时间（天）10.6天20.5天复方复方LDLD治疗显著增加未发生恶心呕吐的患者比例治疗显著增加未发生恶心呕吐的患者比例且且患者发生不良反应的时间更少患者发生不良反应的时间更少36%14.30%LD+苄丝肼LD单药P0.05患者比例（%）2022-7-129：运动并发症：症状波动运动并发症：症状波动 & & 异动症异动症u 运动运动并发症主要包括并发症主要包括两种两种1 1：1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-4332.Olanow CW, et al. Lancet N
9、eurol,2006,5:677-687u 调查显示，调查显示，PDPD患者运动并发症发生率较高患者运动并发症发生率较高2 2：LD治疗5-10年的运动并发症发生率年轻发病的患者运动并发症发生率剂末现象剂末现象“开开- -关关”现象现象“开开”期延迟期延迟冻结现象冻结现象剂峰异动剂峰异动肌张力障碍肌张力障碍双相异动双相异动症状波动异动症2022-7-1210DEEPDEEP研究：研究：剂未现象发生与剂未现象发生与LDLD日剂量和使用时间相关日剂量和使用时间相关Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:204-211一项多中心横断面研
10、究，纳入617例PD患者，旨在评估WO发生率及其影响与无与无WOWO的患者相比，的患者相比，WOWO患者患者LDLD日剂量明显更高，日剂量明显更高，而而LDLD使用时间无显著差异使用时间无显著差异WO：Wearing-Off，剂末现象患者LD使用时间比较3.73.42伴有WO无WOLD使用时间（年）患者LD日剂量比较439.4370.6伴有WO无WOLD日剂量（mg/天）P=0.00022022-7-1211长期使用长期使用LDLD与回避与回避LDLD的症状波动发生风险无显著差异的症状波动发生风险无显著差异对于症状波动发生风险：对于症状波动发生风险：长期使用长期使用LD vs LD vs 回避
11、回避LDLD的两种治疗方案孰优孰劣的两种治疗方案孰优孰劣目前仍存在争议目前仍存在争议Group PDMC. et al. Lancet,2014,384:1196-1205患者7年随访症状波动发生率比较症状波动发生率（%）时间（年）P=0.3HR=1.11，95%CI，0.90-1.37长期使用LD组回避LD组56%53%两组患者随访7年后症状波动发生风险并无显著差异2022-7-1212低剂量使用低剂量使用LDLD，运动并发症风险更低，运动并发症风险更低Warren Olanow C,et al. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-7112.1%无异动症患者比例
12、LD剂量对异动症的影响治疗时间（周）异动症总发生率36.8%45.3%55.8%无“开-关”现象患者比例LD剂量对“开-关”现象的影响治疗时间（周）“开-关”现象总发生率27.2%48.0%59.3%72.6%LDLD剂量剂量400mg400mg时，运动并发症风险均明显降低时，运动并发症风险均明显降低（p p0.0010.001）一项STRIDE-PD研究的后续研究，评估LD剂量对运动并发症的影响2022-7-1213推迟使用推迟使用LDLD并不能显著推迟运动并不能显著推迟运动并发症的发生并发症的发生Cilia R,et al.Brain. 2014 Oct;137(Pt 10)2731-42
13、.从发病到诊断的时间从诊断到LD治疗的时间LD治疗但无运动并发症的时间剂末现象异动症伴有症状波动的PD患者意大利PD患者（n=64）加纳PD患者（n=33）病程（年）LD（3.5年）剂末现象（5.5年）异动症（6.5年）诊断（4.9年）LD（5.9年）剂末现象（6.0年）异动症（7.0年）加纳加纳PDPD患者患者LDLD起始起始治疗治疗时间明显更晚时间明显更晚（4.24.2年年 vs. 2.4vs. 2.4年，年，P P0.0010.001），但但两类两类人群的症状人群的症状波动和异动波动和异动症发生时间症发生时间相似相似两人群中两人群中LDLD起始治疗起始治疗与与症状波动、异动症发生时间间症
14、状波动、异动症发生时间间的关系的关系2022-7-1214运动并发症的发生机制运动并发症的发生机制正常情况下，黑质DA神经元连续放电，纹状体内DA浓度处于相对稳定的水平，形成对DA受体的连续连续稳定刺激稳定刺激，但对于PD患者：1.Espay AJ. Neurol Clin,2010,28:913-9252.牛轶碹. 国外医学物理医学与康复学分册,2005,25:46-48避免非生理性“脉冲样”刺激可能是运动并发症的治疗关键2022-7-1215多巴胺神经元变性死亡多巴胺神经元变性死亡背侧壳核到纹状体的神经纤维数量在背侧壳核到纹状体的神经纤维数量在1-41-4年已经消失殆尽年已经消失殆尽Bra
15、in 2013: 136; 24192431.2022-7-12162022-7-1217尽早、长期使用相对较低剂量左旋多巴是维持较好生活质量、避免异动症发生的关键2022-7-1218持续性多巴胺能持续性多巴胺能刺激（刺激（CDSCDS）治疗）治疗1.孙圣刚. 等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-3202.Nyholm D. Clin Pharmacokinet,2006,45:109-1363.Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord,2007,13 Suppl:S13-17CDS： continuous dopaminergicstimulatio
16、n，持续性多巴胺能刺激为了克服非生理“脉冲样”刺激，需对纹状体DA受体提供更持久的刺激，以在产生良好疗效的同时降低运动并发症的发生风险，即PD治疗新理念CDS1,2：2022-7-1219PDPD影响的神经通路及治疗药物的作用部位影响的神经通路及治疗药物的作用部位Connolly BS, et al. JAMA. 2014;311(16):1670-1683.2022-7-1220血脑屏障脑DA受体DDCCOMTLDLD单用单用LDLD治疗治疗约约95%LD95%LD在外周在外周通过通过DDCDDC和和COMTCOMT进行代谢进行代谢3 3仅仅1%1%左右左右LDLD能进入脑内能进入脑内3 3
17、恩他卡朋双多巴片恩他卡朋双多巴片( (达灵复）双酶抑制作用，达灵复）双酶抑制作用，延长延长LDLD半衰期至半衰期至2.4h2.4h恩他卡朋双多巴片对LD外周代谢过程中的双酶抑制双酶抑制作用作用，能使LD半衰期延长至2.4h，生物利用度提高35%。稳定LD血药浓度，增加LD入脑，减少LD剂量，降低运动并发症风险1,21.Kuoppamki M, et al. Int J ClinPharmacol Ther,2010,48:756-7602.Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31延长LD半衰期多巴胺 LD 3-
18、OMD3.叶迎安,等. 中国实用神经疾病杂志,2008,11(1):101-103.4.孙圣刚. 等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320血脑屏障脑DA受体DDCCOMTLDDDCILD标准LD治疗（LD/DDCI）COMT代谢增强，同时其代谢产物3-OMD与LD竞争入脑4可将LD血浆半衰期从50分钟延长至1.5 h2血脑屏障脑DA受体DDCCOMTLDDDCICOMTI恩他卡朋双多巴片（LD/DDCI/COMTI）由于COMT代谢途径被抑制3-OMD竞争入脑也减少1双酶抑制作用，延长LD半衰期至2.4h1LD入脑量增加DDC：Dopa decarboxylase ,多巴脱羧酶；C
19、OMT：Catechol O-methyl Transferase , 儿茶酚-氧位-甲基转移酶；3-OMD：3-氧位-甲基多巴2022-7-1221恩他卡朋双多巴恩他卡朋双多巴片可维持较高片可维持较高LDLD血浆浓度血浆浓度Kuoppamki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者，旨在评估比较LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，
20、左旋多巴/卡比多巴片LD血浆浓度（ng/ml）LD血浆浓度（ng/ml）LDLD血浆浓度水平变化比较血浆浓度水平变化比较时间（h）时间（h）100/150mg LCE100/150mg LCE治疗均可维持较治疗均可维持较LCLC治疗更高的治疗更高的LDLD血浆浓度血浆浓度2022-7-1222一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者（其中8例有症状波动），旨在评估比较LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效LCELCE可提高可提高LDLD生物利用度，稳定生物利用度，稳定LDLD血浆水平血浆水平LCELCE组曲线下面积（组曲线下面积（AUCAUC）显著高于）显著高于LC
21、LC组，组，LDLD生物利用度显著提高生物利用度显著提高LCELCE组组LDLD血浆血浆浓度峰谷差值更小，减小浓度峰谷差值更小，减小LDLD水平波动水平波动Kuoppamki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.LD血浆浓度峰谷差值（ng/ml）824135097814908009001000110012001300140015001600100mg150mgLCELCP0.05平均AUC（hg/ml）12000199008840141000500010000150002000025000100mg150mgLCELCP0.0
22、001P0.0001生物利用度和生物利用度和LDLD水平波动比较水平波动比较LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片2022-7-1223LCELCE显著改善早期显著改善早期PDPD患者的患者的UPDRSUPDRS评分评分LCELCE组组UPDRSUPDRS评分在第评分在第4 4周出现首次显著改善，并持续显著改善周出现首次显著改善，并持续显著改善LCELCE组平均降低组平均降低UPDRSUPDRS总分总分1.91.9分，较分，较LCLC组显著改善组显著改善PDPD症状症状一项随机双盲对
23、照试验，纳入无运动并发症的早期PD患者（H&Y分级为1-2.5）423例，随机接受LCE和LC治疗，旨在探究LCE的疗效及安全性UPDRS总分比较平均UPDRS总分时间（周）总分平均差值（LCE vs. LC）=-1.9P=0.023LCE组LC组Hauser RA, et al. Mov Disord. 2009 Mar 15;24(4)：541-50.2022-7-1224LCELCE显著改善患者的显著改善患者的“开开- -关关”现象现象Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31一项综述对四项前瞻性随机双盲对
24、照研究进行了合并分析，评估LCE和LC治疗对“开-关”现象的疗效时间（周）基线2481624停药“开”期时间（h）改善治疗对治疗对“开开/ /关关”期时间的疗效比较期时间的疗效比较121110980P P0.0010.001 P P0.0010.001LCE LC时间（月）“关”期时间（h）改善0123456* P0.05876543210*与与LCLC相比，相比，LCELCE治疗显著增加治疗显著增加1.01h1.01h“开开”期时间，期时间，显著减少显著减少41min41min“关关”期时间，且期时间，且LCELCE停药后停药后“开开”期时间明显减少期时间明显减少2022-7-1225恩他卡
25、朋双多巴片有利于实现恩他卡朋双多巴片有利于实现CDSCDS恩他卡朋双多巴片是实现CDS方便、较理想的药物，其可能代表了当前LD较为平衡、合理的给药模式Perez-Lloret S, et al. Parkinsonism Relat Disord,2012,18:501-505与标准左旋多巴治疗方案相比，恩他卡朋双多巴片治疗：与标准左旋多巴治疗方案相比，恩他卡朋双多巴片治疗：延长延长LDLD半衰期半衰期减少减少LDLD血药浓度波动血药浓度波动改善高剂量使用改善高剂量使用LDLD所所致的运动并发症致的运动并发症2022-7-1226无需调整无需调整LDLD剂量，剂量，LCELCE直接直接替换替换
26、LDLD，更多更多患者得到改善患者得到改善Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)：746-751.不调整不调整LDLD剂量换用剂量换用LCELCE，更多更多患者得到改善患者得到改善不减少剂量比减少不减少剂量比减少LDLD剂量组改善比例更高剂量组改善比例更高一项随机多中心双臂开放性研究，研究纳入LD治疗的患者，且均使用LCE替换LD，旨在评估换药期间LD剂量调整对患者的影响；随机分为LD维持剂量组（n=66）或LD减少剂量15%-25%组（n=41）两两组患者的组患者的PGI-CPGI-C评分较基线变化评分较基线变化明显改善16%部分改善4
27、8%无变化26%部分恶化8%明显恶化2%LD维持剂量组明显改善3.3%部分改善23.3%无变化50%部分恶化20%明显恶化3.3%LD减少剂量组PGI-C：Patient global impression of change，患者全面印象变化量表2022-7-1227LCELCE直接替换直接替换LDLD可改善可改善“开开- -关关”现象及现象及UPDRSUPDRS异动症评分异动症评分换用换用LCELCE后可后可增加开期时间，减少关期增加开期时间，减少关期时间，并降低时间，并降低UPDRSUPDRS运动并发症评分运动并发症评分且无需调整且无需调整LDLD剂量剂量Park J, et al. N
28、eurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)：746-751.1.03-0.970.9-1.25-1.5-1-0.500.511.5“开”期时间（h） “关”期时间（h）症状时间（与基线比）患者患者“开开- -关关”现象改善情况现象改善情况UPDRS-IVUPDRS-IV评分较基线变化值评分较基线变化值-0.34-0.12-0.33-0.2-0.4-0.3-0.2-0.10“开-关”现象异动症UPDRS-IV评分变化（与基线比）LD维持剂量组 LD减少剂量组2022-7-1228指南推荐指南推荐：恩他卡朋双多巴恩他卡朋双多巴片为片为早发型早发型PDPD患者初始患者初始治疗首选
29、治疗首选1.Chen S, et al. Transl Neurodegener,2016,5:122.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433中国帕金森病治疗指南（第三版）中国帕金森病和运动障碍管理专家共识（2016）指南建议指南建议无认知障碍的早发型无认知障碍的早发型PDPD患者患者，初始治疗首选初始治疗首选非麦角类非麦角类DADA受体激动剂、受体激动剂、MAO-BMAO-B抑制剂或抑制剂或恩他卡朋双多巴片恩他卡朋双多巴片指南指南建议建议不伴有智能减退的不伴有智能减退的早早发型患者发型患者，可可有有如下选择：非如下选择：非麦角类麦角类D
30、ADA受体激动受体激动剂剂、MAO-BMAO-B抑制剂、金刚烷胺、抑制剂、金刚烷胺、LCLC或或LCELCE首选药物需根据患者具体情况选择方案首选药物需根据患者具体情况选择方案，并非以上并非以上顺序顺序2022-7-1229左旋多巴新药研究左旋多巴新药研究针对脑内LD水平波动很可能与胃肠道吸收药物的不稳定性有关，绕开胃肠道给药方式或可实现CDS：新型药物给药方式治疗效果LD-卡比多巴肠凝胶剂经胃造瘘管直接送达空肠内多项研究证实其可减少PD患者运动并发症发生，改善UPDRS和HRQOL评分，提高患者生活质量，但受经皮内镜胃造口术的限制，目前推荐用于不宜口服用药的患者1,2LD贴剂经皮给药采用纳米
31、胶束系统实现了透皮给药吸收率的显著增加3LD吸入剂经鼻腔给药减少开期始动时间，可用于症状波动的PD患者抢救治疗4甲酯化-LD（CHF 1512）长效口服给药与常规LD相比，可显著减少开期延迟5乙酰左旋多巴乙酯（XP21279）长效口服给药显著改善LD血药浓度水平波动6LD-卡比多巴缓释剂型（IPX066）长效口服给药临床期或期研究已证实其改善症状波动的疗效7,8LY03003长效肌肉注射缓释微球绿叶制药罗替戈汀缓释微球临床III期试验1.Wirdefeldt K, et al. CNS Drugs,2016,30:381-4042.Fernandez HH, et al. Curr Med R
32、es Opin,2011,27:907-9193.Sintov AC, et al. Pharm Res,2017,34:1459-14684.Kim TK, et al. Eur J Pharm Sci,2009,38:525-5325.Stocchi F, et al. Clin Neuropharmacol,2007,30:18-246.LeWitt PA, et al. Mov Disord,2014,29:75-827.Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:1335-13408.Hsu A, et al. J Clin
33、 Pharmacol,2015,55:995-10032022-7-1230总结总结恩他卡朋双多巴恩他卡朋双多巴片（达灵复）是实现片（达灵复）是实现CDSCDS的理想药物，的理想药物，其或可代表当前其或可代表当前LDLD较为平衡、合理的给较为平衡、合理的给药模式药模式4321LDLD为主为主的的DADA替代疗法仍是替代疗法仍是PDPD治疗的治疗的“金标准金标准”长期高剂量使用长期高剂量使用LDLD及疾病进展所致的非及疾病进展所致的非生理性生理性“脉冲样脉冲样”刺激刺激是是运动并发症的运动并发症的主要病因主要病因CDSCDS可避免可避免非生理性非生理性“脉冲样脉冲样”刺激刺激，减少并改善运动并发症，减少并改善运动并发症2022-7-1231 THANK YOU THANK YOU ！2022-7-1233
