1、李国锋李国锋吴亦菲吴亦菲王洪王洪双双王晨旭王晨旭OUTLINE抗癌药物的特性及靶向优势抗癌药物的特性及靶向优势靶向药物的设计模式靶向药物的设计模式抗癌靶向药物的应用实例抗癌靶向药物的应用实例结论结论抗癌药物的特性靶向优势抗癌药物的特性靶向优势l 用量大用量大，缺乏专一性缺乏专一性，对正常组织毒副作用强毒副作用强l 易产生多重耐药性多重耐药性和变态反应变态反应l 药物外渗引起皮肤或血管腐蚀皮肤或血管腐蚀l 化疗后会引起恶心、呕吐和腹恶心、呕吐和腹泻泻；脱发脱发；肾功能紊乱肾功能紊乱癌症治疗主要手段癌症治疗主要手段化疗缺陷：化疗缺陷：靶向优势靶向优势 定义定义：在特定的导向机制导向机制作用下，将药
2、物输送到特定靶器官特定靶器官，发挥治疗作用 组成：组成：药物药物+载体载体+导向导向 “神奇神奇子弹子弹” 优势：优势：药剂用量少用量少，毒副作用低毒副作用低；药效持续药效持续，长时间保持靶目标的有效药物浓度靶向药物的设计模式靶向药物的设计模式光敏靶向给药光敏靶向给药在泄露的脉管，药物被动聚集在泄露的脉管，药物被动聚集pH、热敏感靶向给药、热敏感靶向给药磁性靶向给药磁性靶向给药基因靶向给药基因靶向给药抗癌靶向药物的应用实例一抗癌靶向药物的应用实例一作用机理作用机理 Cell-penetrating peptide (CPP)是一种具有光敏通光敏通透性的蛋白透性的蛋白，使用HPMA在蛋白蛋白上连
3、接抗癌药物连接抗癌药物，在UV光照下光照下，该蛋白通透性增加蛋白通透性增加，并携带药物携带药物分子进入癌细胞进入癌细胞内部，然后释放药物释放药物，杀死癌细胞，达到治疗效果灰线原始CPP所占比例黑线具有通透性的CPP所占比例结论结论抗癌靶向药物的应用实例二抗癌靶向药物的应用实例二 磁性多聚纳米颗粒作为5-FU的主动靶向载药系统 药物：药物：5-FU（胸苷酸合成酶抑制药） 消化系癌（胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等 载体：载体：聚氰基丙烯酸烷酯（PCAC）聚氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸辛酯 导向：导向：磁性内核（Fe3S
4、O4）-无毒性，对人体无害 粒径：材料材料Fe3SO4/PECEFe3SO4/PHCAFe3SO4/PBCAFe3SO4/POCA粒径16015nm15030nm14020nm15520nm纳米颗粒示意图纳米颗粒示意图载药机制载药机制 磁性多聚物纳米颗粒的制备：磁性多聚物纳米颗粒的制备：稳定剂-右旋糖酐-70 单体单体-磁性悬浮液磁性悬浮液-稳定剂、盐酸稳定剂、盐酸-机械搅拌、聚合反应机械搅拌、聚合反应 两种载药机理两种载药机理: 表面吸附和嵌入式吸附表面吸附和嵌入式吸附 影响药物释放的影响因素影响药物释放的影响因素 pH 药物浓度作用机理及应用作用机理及应用 磁导向磁导向是将是将药物药物固定
5、固定在在生物相容性的生物相容性的磁性磁性纳米粒子纳米粒子或或磁性脂质磁性脂质体体中形成稳定的药物中形成稳定的药物剂型，静脉注射后剂型，静脉注射后在在外磁场外磁场的的导航导航下使下使药药物物通过通过血液循环血液循环到达到达并并富集富集在病灶部位在病灶部位磁性纳米材料应用前景磁性纳米材料应用前景 优点：优点：具有无创或微创、靶向性强、生物相容性好、治疗效果好将纳米磁性材料的热效应与药物靶向传导控释相结合，局部升温后可提高癌变组织管壁通透性，增强药物的吸收 应用：应用：可用于疾病诊断和治疗中的多个环节，对癌症的早期诊断与治疗有着重要的意义抗癌靶向药物的应用实例三抗癌靶向药物的应用实例三胰腺癌胰腺癌胰
6、腺癌胰腺癌是消化道消化道常见的恶性肿瘤之恶性肿瘤之一一，是恶性肿瘤中最常见的，多发多发生于胰头部胰头部。腹痛及无痛性黄疸为胰头癌的常见症状。致命率致命率几乎等于发病率发病率。胰腺癌的治疗方法胰腺癌的治疗方法核磁共振成像、高热疗法、淋巴靶向、磁性靶向 硼中子捕获治疗、光动力学治疗、基因治疗、药物给药、光学图像 、血管生成抑制治疗脂质体载体的发展脂质体载体的发展Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 1456
7、0.q：病毒组件i：保护性聚合物（PEG）j：PEG+目标配体k：诊断标签I：正电脂质m：DNAn：刺激性敏感脂质体o：刺激敏感聚合物p：细胞穿透肽s：荧光分子r：磁性材料脂质体载体的发展脂质体载体的发展Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.脂质体载体脂质体载体&胰腺癌治疗胰腺癌治疗被动靶向药物被动靶向药物主动靶向药物主动靶向药物免疫脂质体免疫脂质体基因治疗基因治疗脂质体脂质体+脂质体脂质体
8、+脂质体脂质体+靶向治疗机理靶向治疗机理肿瘤肿瘤血管内皮细胞血管内皮细胞带负电荷带负电荷与带与带正电荷正电荷的的脂质体脂质体相结合相结合a：特异性特异性载药脂质体；b：非特异性非特异性载药脂质体；c：在细胞质释放细胞质释放药物；d：吸附到细胞表面吸附到细胞表面，破坏破坏细胞膜组件细胞膜组件，进入细胞内进入细胞内释放药物；e：与细胞膜细胞膜进行脂质转换脂质转换，释放药物；f：特异性与非特异性胞吞胞吞；g：胞吞后，通过内含体内含体进入溶酶体溶酶体释放药物；h：胞吞后，内含体破裂内含体破裂，释放药物脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用Torchil
9、in V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用a：载药脂质体脂质体与病毒组件病毒组件 特异性结合特异性结合b：载药脂质体脂质体与癌细胞特癌细胞特 异性结合异性结合c：胞吞胞吞现象，病毒组件病毒组件与 内含体内膜内含体内膜相互反应反应d：在细胞中释放药物释放药物Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharma
10、ceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.结论结论抗癌靶向药物的应用实例四抗癌靶向药物的应用实例四叶酸修饰的马来酸酰化支链淀粉阿霉素肿瘤主动靶向给药叶酸修饰的马来酸酰化支链淀粉阿霉素肿瘤主动靶向给药基本概念基本概念药物组成药物组成作用机制作用机制合成方法合成方法体外实验体外实验Viability of A2780 cells after exposure to free DOX, MPDOX, and FAMPDOXA2780 cell uptake efficiency of free DOX, MPD
11、OX and FAMPDOX conjugate结论结论 无突释现象 pH=2.5,水解释药效果最明显 对癌细胞IC50值，明显提高 对癌细胞的靶向性，显著提高癌症靶向治疗结论癌症靶向治疗结论 增强药物释放的靶向性增强药物释放的靶向性 提高癌细胞对药物的摄取提高癌细胞对药物的摄取 降低了毒副作用降低了毒副作用 理论研究有待深入理论研究有待深入参考文献参考文献Feng Y , Chen J , ea tl. Liposome based delivery systems in pancreatic cancer treatment: From bench to bedsideJ. Cancer
12、Treatment Reviews , 2011(37): 633642.Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.Gunasekera U A, Pankhurst Q A, Douek M. Imaging applications of nanotechnology in cancerJ. Target Oncol ,2009(4):16981.Aleku M, Schulz P, Kei
13、l O, et al. Atu027, a liposomal small interfering RNA formulation targeting protein kinase N3, inhibits cancer progressionJ. Cancer Research , 2008(68): 978898.Zhang H T, Li F , Yi J, et al. Folate-decorated maleilated pullulandoxorubicin conjugate for active tumor-targeted drug deliveryJ. European
14、Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011(42) :517526.Talelli M , Cristianne J.F. et al. Nanobody Shell functionalized thermosensitive core-crosslinked polymeric micelles for active drug targetingJ . Journal of Controlled Release, 2011(151) :183192. Lu Y J, Sega E, et al. Folate receptor-targeted imm
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17、sive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. Journal of Controlled Release 148 (2010) 135146Annastasiah Mhaka, Sam R. Denmeade, Wei Yao. A 5-Fluorodeoxyuridine Prodrug as Targeted Therapy for Prostate Cancer. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 24592461周孙英，苏燕评，陈茂林等. 5-氟尿嘧啶磁性壳聚糖纳米微囊的制备及特性. 海峡药学，2009,21(7):35-38陈庆梅，宗小林. 磁性纳米材料及其在癌症诊疗中的应用. 纳米电子技术，2009,46（6）：340-345张阳德，刘金波. 聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒的研究进展. 中国现代医学杂志，2003,13（4）：31-38李东芬，尹蓉莉. 主动靶向给药系统的研究概况. 中药与临床，2011,2（1）：61-63参考文献参考文献
