1、急性肾损伤定义及诊治进展16th PCRRT Conference, Rome 2010近年来国际肾脏病和急救医学界趋向将急性肾衰竭(acute renal failure, ARF )改称为急性肾损伤(acute kidney injury , AKI ) 。其基本出发点是将对这一综合征的临床诊断提前，不要等到肾衰竭时才承认它的存在，而要在GFR开始下降、甚至肾脏有损伤(组织学、生物标志物改变)而GFR尚正常的阶段将之识别、及早干预。2杭州，2011.04肌酐的增加和住院费用的关系Chertow G M et al. JASN 2005;16:3365-33703杭州，2011.04血清肌酐
2、的变化对存活的影响RiskInjuryFailure%9.1%5.2%3.7%Crit Care Med，2006，34（7）：）：191319174杭州，2011.04Median hospital length of stay (LOS) stratified by single acute organ system dysfunction (AOSD), including AKI 5杭州，2011.04AKI流行病学发生率逐年上升发生率逐年上升 院内 3.2-20%(7%) ICU 22-67%(30%)死亡率高死亡率高 ICU透析病人 50%预后不佳预后不佳 25% ICU透析病人即
3、使存活3年内进展至ESRD重症病人主要器官功能损伤的发生率Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 20116杭州，2011.04Cerda, J. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:881-886AKI转归7杭州，2011.04治疗现状治疗现状目前主要是对症支持治疗目前主要是对症支持治疗RRTRRT并未使死亡率下降并未使死亡率下降多种动物实验有效的药物临床试验无效多种动物实验有效的药物临床试验无效WHY.诊断延误，干预时机过晚8杭州，2011.04AKI发病机制9杭州，2011.04AKI发病机制10杭州，2011.0
4、4AKI病理生理学机制11杭州，2011.04AKI病理生理病理生理治疗无效治疗无效Devarajan. Biomarker Med 2010;4:265-80现有诊断标准治疗可能有效治疗可能有效12杭州，2011.04p RIFLE标准标准 - 2002年，急性透析质量倡议（年，急性透析质量倡议（ Acute Dialysis Quality Initiative ADQI）第二次会议制定。）第二次会议制定。p AKIN标准标准- 2004年，年，ASN、ISN和和NFK、ADQI、欧洲重症医学协、欧洲重症医学协会会(ESICM)的肾脏病和急救医学专家成立了急性肾损伤网的肾脏病和急救医学专家
5、成立了急性肾损伤网络工作组（络工作组（AKIN）。）。2005年年9月在月在RIFLE基础上修订。基础上修订。p KDIGO标准标准（未正式发布）（未正式发布）- 2010年年UK Renal Association第五次会议提出，协调第五次会议提出，协调了了RIFLE和和AKIN诊断标准，有望被广泛的应用和接受。诊断标准，有望被广泛的应用和接受。AKI现有分期标准现有分期标准13杭州，2011.04RIFLERIFLE 诊断诊断标准标准R RiskiskI InjurynjuryF FailureailureL LossossE ESRDSRD敏感性高敏感性高特异性高特异性高Scr值升高1.
6、5倍 GFR 下降 25%终末期肾病基于基础基于基础SCr/ GFR的标准的标准基于尿量的标准基于尿量的标准尿量 0.3ml/kg/hx 24 hr or Anuria x 12 hrs尿量 0.5ml/kg/hx 12 hr尿量 50%Scr值升高3倍或GFR下降 75%或Scr 4mg/dl(急剧增高0.5 mg/dl) 持续的ARF=肾功能丧失 4 周 AKI的转归的转归RIFLERIFLE标准的局限性标准的局限性基线的血肌酐值和基线的血肌酐值和GFRGFR较难获得，较难获得，ADQIADQI推荐使用推荐使用MDRDMDRD公公式来评估式来评估GFRGFR，不适用于，不适用于AKIAKI
7、。Bagshaw SM, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1203-10Ostermann M, et al. Crit Care Med 2007, 35:1837-43研究发现，血肌酐轻微的变化，即便未达到研究发现，血肌酐轻微的变化，即便未达到RiskRisk分级，分级，也与死亡率增高密切关联。也与死亡率增高密切关联。Chertow GM , et al.JASN 2005(16):336533706h6h和和12h12h的尿量在回顾性资料中难以获得，给研究带来的尿量在回顾性资料中难以获得，给研究带来了困难。而尿量计算在实际应用中难以得到精确
8、数据。了困难。而尿量计算在实际应用中难以得到精确数据。Ricci Z Kidney Int 2008,73:538-546Hoste EA, et al Curr Opin Crit Care 2006, 12:531-53715杭州，2011.04AKINAKIN标准标准（修订的RIFLERIFLE）R (I)I (II)F (III)血肌酐值升高血肌酐值升高1.5倍倍或增加或增加0.3mg/dl尿量尿量0.3ml/kg/h12 hr尿量尿量0.5ml/kg/h12 hr尿量尿量0.5ml/kg/h6 hr血肌酐升高血肌酐升高2倍倍血肌酐升高血肌酐升高3倍倍或或4mg/dl(血肌酐急性血肌酐
9、急性升高升高0.5 mg/dl) 基于血肌酐值基于血肌酐值基于尿量基于尿量开始肾脏替代治疗开始肾脏替代治疗GFR criteria removedRRT = Stage 3AKIN标准改进之处标准改进之处分别采用分别采用AKI1AKI1、2 2、3 3期替代期替代R R、I I、F F的分级。的分级。去掉了去掉了L L和和E E两个级别，因为这两个级别与两个级别，因为这两个级别与AKIAKI的严重的严重性无关，属预后判断。性无关，属预后判断。弃去了弃去了RIFLERIFLE中中GFRGFR的标准。的标准。提高了提高了AKIAKI诊断敏感性，当血肌酐值升高诊断敏感性，当血肌酐值升高26.2mol
10、/L26.2mol/L，即可考虑为，即可考虑为AKIAKI。将接受肾脏替代治疗的患者，分为将接受肾脏替代治疗的患者，分为AKI 3AKI 3期，即相当期，即相当于于RIFLERIFLE的的FailureFailure级。级。17杭州，2011.04强调强调“排除尿路梗阻和各种原因引起的可逆性尿量减排除尿路梗阻和各种原因引起的可逆性尿量减少少”，并在，并在“运用了相应的逆转治疗措施运用了相应的逆转治疗措施”后方可进后方可进行行AKINAKIN标准分级。排除了由于容量不足，或其他可逆标准分级。排除了由于容量不足，或其他可逆因素引起的氮质血症。因素引起的氮质血症。强调了强调了AKIAKI诊断必需在诊
11、断必需在4848小时小时之内的时间窗。之内的时间窗。AKIN标准改进之处标准改进之处18杭州，2011.04AKIN标准待改进之处标准待改进之处由于限定了由于限定了48h48h的时间限制，的时间限制，AKINAKIN标准可能会漏诊血清标准可能会漏诊血清肌酐值上升速度缓慢的患者。肌酐值上升速度缓慢的患者。Ostermann M, et al Crit Care 2008, 12:144RRTRRT治疗的开始时间更多取决于医生主观经验，因而将治疗的开始时间更多取决于医生主观经验，因而将RRTRRT治疗患者列为治疗患者列为AKI 3AKI 3期可能使期可能使AKIAKI分期更为复杂分期更为复杂Din
12、na N Cruz Critical Care 2009, 13:211AKIAKI的诊断要求每日检测血肌酐值，在实际操中存在一的诊断要求每日检测血肌酐值，在实际操中存在一定困难。定困难。Zappitelli M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008, 3:948-95419杭州，2011.04RIFLE与与AKIN的比较的比较内血肌酐值的改变RIFLE categoryTotal(%)(n=120123)AKIN categoryTotal(%)(n=120123)None(%)76728(63.9)None(%)75570(62.9)Risk(%)19547(
13、16.2)Stage1(%)21741(18.1)Injury(%)16344(13.9)Stage2(%)12160(10.1)Failure(%)7504(6.3)Stage3(%)10652(8.9)Any category(%)43395(36.1)Any category(%)44553(37.1)AKIAKI的发病率的发病率结果显示：两者在结果显示：两者在AKI发病率统计上有发病率统计上有1%的差异，的差异，AKIN诊断诊断AKI 1期患者的比例略高于期患者的比例略高于RIFLE标准。标准。AKIN和和RIFLE均是死亡率增高的危险因素均是死亡率增高的危险因素 ROC曲线曲线-曲线
14、下面积无差异曲线下面积无差异RIFLEAKIN结果显示：两者结果显示：两者ROC曲线比较，曲线下面积无显著差异。曲线比较，曲线下面积无显著差异。23杭州，2011.04vAKI诊断标准诊断标准48小时内，血肌酐高于基线水平小时内，血肌酐高于基线水平26mol/L或或血肌酐值升高血肌酐值升高1.5倍当基线值已知时或推测该项改变发倍当基线值已知时或推测该项改变发生在一周之内或生在一周之内或尿量尿量0.5ml/Kg/h，连续，连续6h以上以上p若该患者的若该患者的1 1周内或住院期间基线血肌酐值未知时周内或住院期间基线血肌酐值未知时3 3个月内的血肌酐值（至多可接受个月内的血肌酐值（至多可接受1 1
15、年内血肌酐值）年内血肌酐值）p若患者若患者3 3个月内无血肌酐值参考值个月内无血肌酐值参考值24小时内重复血肌酐值检测小时内重复血肌酐值检测可以将最低的血肌酐值作为参考，若该可以将最低的血肌酐值作为参考，若该 患者已进入恢复期。患者已进入恢复期。KDIGO标准标准(I)24杭州，2011.04KDIGO标标准准(II)vAKI分级标准分级标准分期分期Scr标准标准尿量标准尿量标准1Scr升高26mol/L或较基线值增高1.5-2倍0.5 ml/kg/h 连续6h以上2Scr较基线值增高2-3倍0.5 ml/kg/h 连续12h以上3Scr较基线值增高3倍；或Scr354 mol/L；或接受肾脏
16、替代治疗0.3 ml/kg/hr 连续24h以上，或无尿12h25杭州，2011.04现有AKI分期标准共同缺陷Scr在肾功能损害晚期才升高，基于此指标导致诊断延迟，并且受年龄、性别、肌肉及药物等肾外因素的影响基础肾功能难以准确估算，MDRD可能不适用AKI，容量状态影响Scr，低估发生率尿量指标受容量状态和利尿剂、导尿管使用等因素影响难以准确测量，与预后相关性差无法判断肾脏损害的部位和病因Ricci Z, Cruz DN, Ronco C. Nat Rev Nephrol. 2011 26杭州，2011.04肾科医生渴望更完美的分期更敏感的指标更及时的治疗276th PCRRT Confer
17、ence, Rome 2010生物标志物: AMI versus AKIPeriodAcute Myocardial InfarctionAcute Kidney Injury1960sLDH1970sCPK, myoglobin1980sCK-MB1990sTroponin T2000sTroponin I积极治疗使死亡率 50%28PeriodAcute Myocardial InfarctionAcute Kidney Injury1960sLDHSerum creatinine1970sCPK, myoglobinSerum creatinine1980sCK-MBSerum crea
18、tinine1990sTroponin TSerum creatinine2000sTroponin ISerum creatinine支持治疗死亡率居高不下生物标志物: AMI versus AKI积极治疗使死亡率 50%29AKI生物标志物及其反映损伤部位30杭州，2011.04中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)结合在明胶酶上的25KD管状多肽发现于中性粒细胞，正常肾、结肠、肺上皮细胞低丰度表达缺血性肾损伤早期表达水平上调最高的基因，蛋白水平也明显上调与含铁细胞共同参与含铁物质的转运，促进肾脏损伤后细胞增殖，抑制凋亡生长因子样的肾脏保护作用31杭州，2011.04尿液NGAL鉴别
19、AKI与其它疾病Nickolas et al, Annals of Internal Medicine 2008;148:810-19 尿液NGAL可有效区分AKI与肾前性氮质血症及CKD，以130 g/g creatinine为cutoff值，敏感性为90%，特异性99.5%，AUC=0.9532杭州，2011.04尿液NGAL水平与AKI分期高度相关Devarajan. Biomarker Med 2010;4:265-8033杭州，2011.04尿液NGAL敏感性和预测价值优于传统指标多中心临床研究证实亚临床多中心临床研究证实亚临床AKI即即NGAL(+)/Scr(-)患者占患者占19.
20、2%，该部分患者在，该部分患者在血清肌酐水平尚正常情况下血清肌酐水平尚正常情况下NGAL水平已升高，透析风险及死亡率已明显增加水平已升高，透析风险及死亡率已明显增加Haase et al. JACC. 2011;57:1752-61.34杭州，2011.04100Sensitivity 0.82 0.91 0.89Specificity 0.90 0.91 0.95AUC 0.95 0.96 0.98 50% S. creat尿液NGAL预测AKI判断预后尿液尿液NGAL是一个很好的预测是一个很好的预测AKI的标志物，与的标志物，与AKI严重程度、持续时间，严重程度、持续时间，透析、住院时间及
21、死亡率高度相关透析、住院时间及死亡率高度相关35杭州，2011.04血液NGAL水平与AKI分期高度相关36杭州，2011.04Crit Care 2007 Dec 10;11(6):R127021224Time post-CPB (hr)NGAL (ng/ml)AKI(N=45)No AKI(N=75)* p100ng/ml预测预测AKI，敏感性，敏感性100%，特异性，特异性75%，AUC0.96，与肌酐变化、，与肌酐变化、AKI持续时间、住院时间及死亡率高度相关持续时间、住院时间及死亡率高度相关37杭州，2011.04NGAL-最接近临床的AKI生物标记物Abbott公司ARCHITEC
22、T分析仪(尿液NGAL)标准化平台，30分钟，150ul尿液Biosite公司Triage NGAL Device(血浆NGAL)操作简便，只需15分钟，ul级的血浆Bioporto公司血浆和尿液ELISA Kit自动生化分析仪Kit38杭州，2011.04白介素-18(IL-18)属前炎症因子，在近曲小管裂解产生缺血性肾损伤后Caspase-1在小管细胞表达增加，Caspase-1促进IL-18生成IL-18促进凋亡加重缺血性肾损害IL-18基因knockout小鼠肾损害减轻缺血性AKI组织学病理及肌酐升高 前尿液IL-8水平即明显升高39杭州，2011.04尿液IL-18敏感性和预测价值优
23、于传统指标Parikh C R et al. JASN 2005;16:3046-305240杭州，2011.04尿液IL-18预测AKI判断预后Parikh C R et al. JASN 2005;16:3046-305241杭州，2011.04肾损伤分子-1(KIM-1)90Kd跨膜糖蛋白表达于近曲小管S3段肾损伤的信号分子，参与肾小管再生，吞噬凋亡细胞和调节免疫反应缺血损伤后早期表达增加，12h后尿液中可检测到胞外段明显升高42杭州，2011.04尿液KIM-1敏感性和预测价值优于其他指标Liangos O,Biomarkers. 2009;14(6):423-31. 43杭州，201
24、1.04肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)14Kd蛋白，表达于近曲小管脂质代谢的伴侣分子与游离脂肪酸和肾缺血小管缺氧氧化应激和脂质过氧化产物结合从尿液排出缺血性肾损伤后4h明显升高44杭州，2011.04尿液L-FABP敏感性和预测AKI45杭州，2011.04尿液生物标志物组 & AMI47杭州，2011.04血液生物标志物组 & AMI48杭州，2011.04AKI生物标志物对临床指导作用早期诊断早期诊断区分损伤部位和程度区分损伤部位和程度鉴别病因鉴别病因判断预后判断预后监测治疗反应监测治疗反应Semin Nephrol 2007;27:637-651Contrib Nephrol 20
25、08;160:1-16 49杭州，2011.04病例1老年男性，因“频繁恶心、呕吐两天”送至急诊室，全身情况差，进入ICU诊治，HR110次/分，Bp110/80mmHg，既往无慢性肾脏病史，化验Scr正常属AKI高危人群肾科医生如何预测AKI风险及对策50杭州，2011.04AKI高危人群尿液生物标志物检测正 常升 高显著升高无AKI常规治疗高危AKI严密监测肾功尿量，维持容量平衡，避免使用造影剂及肾毒性药物，可考虑早期应用血管扩张剂、生长因子、抗氧化剂等促进修复高危AKI透析及死亡风险高同生物标志物升高处理原则，存在液体负荷时应尽早开始RRT病例2男性，58岁，乙型肝炎后肝硬化，因呕血及意
26、识障碍进入ICU，Bp90/40mmHg， Scr 80umol/L, Na+ 124umol/L, TBIL 245umol/L，给予输血及新鲜冰冻血浆治疗，入院2天后出现少尿，尿量400ml/d，Scr 逐渐升至274umol/L， 尿沉渣镜检可见肾小管上皮细胞和1-5颗粒管型/HP，尿Na 23 mmol/L ，FENa 0.4%.AKI的病因及处理？52杭州，2011.04肝硬化AKI病因肾脏低灌注(68%)肾性(32%)肾前性氮质血症补充容量HRS（17%）血管加压素输注白蛋白肝肾联合移植ATN过度补充容量会恶化病情，及时RRT支持治疗根据扩容反应性根据扩容反应性无效无效有效有效注：
27、肝硬化尿钠排泄减少，注：肝硬化尿钠排泄减少，FENa190pg/ml，诊断，诊断ATN的敏感性最高达的敏感性最高达75%，特异性达到，特异性达到92%Am J Kidney Dis. 201154杭州，2011.04混杂因素干扰不同病因下的预测差异药物的影响检测的标准化大样本量的临床验证尿液标本保存及蛋白质的稳定性价格昂贵应用肾脏生物标记物面临的挑战55杭州，2011.04注：生物标记物在其它肾脏疾病中升高但数值低于注：生物标记物在其它肾脏疾病中升高但数值低于AKI如何提高生物标志物敏感及特异性一组生物标志物（Panel of Biomarkers）尿液肌酐值校正根据损伤时间和eGFR分层Ki
28、dney Int. 2011该项研究表明，纳入多种病因不同阶段的该项研究表明，纳入多种病因不同阶段的AKI患者会使样本异质性增加，患者会使样本异质性增加，生物标志物敏感及特异性也会下降。生物标志物敏感及特异性也会下降。基础肾功能也影响生物标志物的预测价值，在基础肾功能也影响生物标志物的预测价值，在CKD病人其敏感及特异性病人其敏感及特异性也会受到影响。也会受到影响。57杭州，2011.04应用一组生物标记物早期诊断AKI采用一组生物标记物可以更准确地预测AKI发生时间、持续时间、严重程度、病因、临床后果、预后及对治疗的反应58杭州，2011.04小 结596th PCRRT Conferenc
29、e, Rome 2010理想的AKI 生物标志 （1 1）检测标本容易获得，无创，易于在床边或临床标准实）检测标本容易获得，无创，易于在床边或临床标准实验室进行，快速、方便、测定费用低廉；验室进行，快速、方便、测定费用低廉；（2 2）对）对AKI AKI 高度敏感，能早期发现和诊断高度敏感，能早期发现和诊断AKIAKI；（3 3）具有较宽的动态范围和诊断阈值，便于统计学分析；）具有较宽的动态范围和诊断阈值，便于统计学分析；（4 4）能鉴别损伤部位（近端肾小管、远端肾小管、肾间质）能鉴别损伤部位（近端肾小管、远端肾小管、肾间质或肾血管）；或肾血管）；（5 5）能评价肾脏损伤的持续时间（）能评价肾
30、脏损伤的持续时间（AKIAKI、慢性肾脏病或慢、慢性肾脏病或慢性肾衰急性加重）；性肾衰急性加重）；（6 6）能鉴别）能鉴别AKI AKI 的病因（缺血、中毒、混合型）；的病因（缺血、中毒、混合型）；（7 7）能定义）能定义AKI AKI 的病程以及监测对的病程以及监测对AKI AKI 干预的临床效果干预的临床效果; ;（8 8）在探索新药治疗）在探索新药治疗AKI AKI 方面发挥关键作用方面发挥关键作用60杭州，2011.04传统标记物不完美但仍占据重要地位血清肌酐尿素氮GFR尿量61杭州，2011.04超声阻力指数(RI)预测肾功能恢复51例单中心例单中心ICU机械通气非机械通气非CKD病
31、人按病人按AKIN分为无分为无AKI、暂时、暂时AKI（有肾脏低（有肾脏低灌住且灌住且3天内恢复）及持续性天内恢复）及持续性AKI（超过（超过3天），结果发现天），结果发现RI的的cutoff值值0.795预预测持续性测持续性AKI的敏感性的敏感性92%，特异性为，特异性为85%，但与，但与AKI分期无关。分期无关。Intensive Care Med. 2011;37:687662杭州，2011.04尿液沉渣镜检判断病变程度和预后RTE cells (per HPF)Granular Casts (per LPF)0 (0 Points)1 to 5 (1 Point)6 (2 Points
32、)0 (0 points)0121 to 5 (1 point)1236 (2 points)234Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:402408197例例ATN及肾前性及肾前性AKI依据尿沉渣上皮细胞和颗粒依据尿沉渣上皮细胞和颗粒管型评分与管型评分与AKIN分期及预后高度相关分期及预后高度相关63杭州，2011.04新型生物标记物发展方兴未艾基因组学蛋白组学代谢组学候选候选Biomarker64杭州，2011.04未来的未来的AKI分期标准分期标准R RiskiskI InjurynjuryF FailureailureL LossossE ESRDSRDScr值升高1.5倍或0.3mg/dl 或尿量 25%终末期肾病肾脏功能标准肾脏功能标准肾脏损伤标准肾脏损伤标准诊断生物标记物A-C其中之一高于正常上限Scr值升高2倍或尿量 50%Scr值升高3倍或Scr 4mg/dl(急剧增高0.5 mg/dl)或尿量 75%持续的ARF=肾功能丧失 4 周 诊断生物标记物A-C其中之一高于正常上限2倍以上诊断生物标记物A-C其中 2个以上均超过正常上限2倍以上
