1、 移移 植植 免免 疫疫一般规律一般规律o 无血缘关系成员之间的组织或器官移植一般难以成无血缘关系成员之间的组织或器官移植一般难以成功。功。o 宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被排斥的宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小。可能性越小。o 自体移植物成活率可达自体移植物成活率可达100%。遗传基因相同的成。遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物。够互相接受移植物。The major transplanted organs and tissues ( for USA)Number of tran
2、splants in the USAGraft survival rates for 1st transplant (1995-2002, USA)基本概念基本概念o 移植移植( Transplantation ) ：将细胞、组织或器官从一将细胞、组织或器官从一个个体植入另一个个体（或同一个体的不同部位）个个体植入另一个个体（或同一个体的不同部位）的过程的过程o 移植物移植物(graft) ：被移植的细胞、组织或器官被移植的细胞、组织或器官o 供者供者(donor) ：提供移植物的个体：提供移植物的个体o 受者、宿主受者、宿主 (host) ：接受移植物的个体：接受移植物的个体移植物类型移植物
3、类型o 自体移植物自体移植物(Autograft) ：移植物来自受者自身：移植物来自受者自身o 同基因移植物同基因移植物(Isograft or syngraft) ：移植物来自：移植物来自遗传基因与受者完全相同的个体遗传基因与受者完全相同的个体o 同种异型移植物同种异型移植物(Allograft) ：移植物来自同种但遗：移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个个体传基因型有差异的另一个个体o 异种移植物异种移植物(Xenograft) ：移植物来自指异种动物：移植物来自指异种动物 第一节第一节 同种异型移植排斥的免疫学基础同种异型移植排斥的免疫学基础 o 移植抗原：移植物表达的、引起宿主抗移
4、植物免移植抗原：移植物表达的、引起宿主抗移植物免疫应答的抗原疫应答的抗原o 1. 1. 主要组织相容性抗原：主要组织相容性抗原： 引起同种异型移植排斥反应的主要抗原，引引起同种异型移植排斥反应的主要抗原，引起强烈而迅速的排斥反应起强烈而迅速的排斥反应o 2. 2. 次要组织相容性抗原：次要组织相容性抗原： 引起弱而慢的移植排斥反应引起弱而慢的移植排斥反应o 3. 其他同种异型抗原：其他同种异型抗原： 人类人类ABO血型抗原血型抗原 组织特异性抗原：特异性的表达于某一器官、组织特异性抗原：特异性的表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原。主要有血管内皮组织或细胞表面的抗原。主要有血管内皮VEC抗原和
5、皮肤抗原和皮肤SK抗原。抗原。 同种异型移植排斥的机制同种异型移植排斥的机制一、细胞免疫机制一、细胞免疫机制o （一）直接识别途径（一）直接识别途径 不需要抗原的加工过程，受者不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移细胞直接识别移植物细胞表面完整的同种异型植物细胞表面完整的同种异型MHC分子分子o 特点：速度快、强度大，在移植早期的急性排特点：速度快、强度大，在移植早期的急性排斥反应中起主要作用斥反应中起主要作用 Donor APCTCRAg peptideDirect allorecognitionDonor MHCRecipient T cellso 机机 制制 交叉识别交叉识别 即：正
6、常情况下，即：正常情况下，T 细胞克隆识别由自身细胞克隆识别由自身MHC分分子和外来抗原肽所形成的复合物。同种异型移植的子和外来抗原肽所形成的复合物。同种异型移植的情况下，又能识别来自供者的情况下，又能识别来自供者的MHC分子和抗原肽分子和抗原肽所形成的复合物所形成的复合物（二）、间接识别途径二）、间接识别途径o 来源于供者来源于供者MHC分子的抗原肽，经过受者抗原递分子的抗原肽，经过受者抗原递呈细胞加工处理后，被受者呈细胞加工处理后，被受者T细胞识别细胞识别o 特点：移植排斥反应较弱且出现较晚，主要在急性特点：移植排斥反应较弱且出现较晚，主要在急性排斥反应的中晚期和慢性排斥反应中起主要作用排
7、斥反应的中晚期和慢性排斥反应中起主要作用Donor APCDonor MHCRecipient APCRecipient MHCRecipient TCRIndirect allorecognitionRecipient T cellsAg peptideo 机制机制 供者的同种异型供者的同种异型MHC抗原从移植物细胞脱落，被抗原从移植物细胞脱落，被受者抗原递呈细胞摄取、加工和处理后，提呈给受受者抗原递呈细胞摄取、加工和处理后，提呈给受者者T细胞识别细胞识别o 二、体液免疫机制二、体液免疫机制 预存抗体在超急性排斥反应中起重要作用预存抗体在超急性排斥反应中起重要作用o 三、三、NK细胞细胞 受
8、者受者NK细胞的细胞的KIR（杀伤细胞抑制性受体）（杀伤细胞抑制性受体）无法识别表达在移植物细胞表面的非己无法识别表达在移植物细胞表面的非己MHC抗原，抗原，导致抑制信号受阻，导致抑制信号受阻，NK细胞活化；细胞活化； 另外，活化另外，活化T细胞分泌的多种细胞因子也能活细胞分泌的多种细胞因子也能活化化NK细胞，增强其杀伤作用，参与排斥反应细胞，增强其杀伤作用，参与排斥反应 第二节第二节 同种异型移植排斥的分类及机制同种异型移植排斥的分类及机制 一、宿主抗移植物反应一、宿主抗移植物反应(HVGR)o 受者体内致敏的受者体内致敏的T淋巴细胞或抗体，针对供者移植淋巴细胞或抗体，针对供者移植抗原所发生
9、的免疫应答，攻击移植物的反应，称为抗原所发生的免疫应答，攻击移植物的反应，称为宿主抗移植物反应。宿主抗移植物反应。根据其发生快慢和病理变化特点，可分为：根据其发生快慢和病理变化特点，可分为：o 超急性排斥反应超急性排斥反应o 急性排斥反应急性排斥反应o 慢性排斥反应慢性排斥反应超急性排斥反应超急性排斥反应o 移植物与宿主血管接通后数分钟至移植物与宿主血管接通后数分钟至48小时内发生的小时内发生的排斥反应。排斥反应。o 主要由体液免疫介导，与受者体内高效价的预存抗主要由体液免疫介导，与受者体内高效价的预存抗体有关。病理表现为血管内凝血，移植物发生不可体有关。病理表现为血管内凝血，移植物发生不可逆
10、缺血、变性和坏死。逆缺血、变性和坏死。o 排斥反应一旦发生，无法治疗。移植前进行排斥反应一旦发生，无法治疗。移植前进行ABO血血型配型和型配型和HLA交叉配型。交叉配型。 肾移植引起的超急性排斥反应，内皮损伤、血小板和凝血酶血肾移植引起的超急性排斥反应，内皮损伤、血小板和凝血酶血栓及中性粒细胞在肾小球的浸润栓及中性粒细胞在肾小球的浸润 急性排斥反应急性排斥反应o 移植后数天至数周发生移植后数天至数周发生o 分为急性体液性排斥反应和急性细胞性排斥反应分为急性体液性排斥反应和急性细胞性排斥反应（1）急性体液性排斥反应）急性体液性排斥反应o 受者体内产生针对血管内皮细胞表面同种异型抗受者体内产生针对
11、血管内皮细胞表面同种异型抗原的抗体，通过补体依赖的细胞毒作用，形成以原的抗体，通过补体依赖的细胞毒作用，形成以血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎。血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎。（2） 急性细胞性排斥反应急性细胞性排斥反应o CD4+Th1细胞介导的迟发性超敏反应和细胞介导的迟发性超敏反应和CD8+ CTL细胞直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细细胞直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞，其特征为实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞，其特征为实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞和巨噬细胞的浸润。胞和巨噬细胞的浸润。o 大多数急性排斥可通过加大免疫抑制剂的用量得大多数急性排斥可通过加大免疫抑制剂
12、的用量得以缓解。以缓解。肾间质和肾小管上皮细胞之间的炎性细胞的急性排斥反应肾间质和肾小管上皮细胞之间的炎性细胞的急性排斥反应 慢性排斥反应慢性排斥反应o 移植物存活数月至数年后，缓慢出现的排斥反应移植物存活数月至数年后，缓慢出现的排斥反应o 病理表现为移植物内毛细血管内皮细胞增生，动病理表现为移植物内毛细血管内皮细胞增生，动脉腔狭窄并逐渐纤维化脉腔狭窄并逐渐纤维化o 目前对于慢性排斥尚无理想的治疗措施目前对于慢性排斥尚无理想的治疗措施发生机制：发生机制：o 1、免疫学因素、免疫学因素o 细胞应答和体液应答持续作用的结果，可能与细胞应答和体液应答持续作用的结果，可能与抗体、免疫复合物沉积和慢性细
13、胞反应有关抗体、免疫复合物沉积和慢性细胞反应有关o 2、非免疫学因素、非免疫学因素o 局部缺血、再灌注损伤、免疫抑制剂的毒副作局部缺血、再灌注损伤、免疫抑制剂的毒副作用、巨细胞病毒感染、高血压、糖尿病等均可参用、巨细胞病毒感染、高血压、糖尿病等均可参与慢性排斥的发生与慢性排斥的发生 肾移植引起的慢性排斥反应肾移植引起的慢性排斥反应-动脉粥样硬化动脉粥样硬化二、移植物抗宿主反应二、移植物抗宿主反应(GVHR)o 供者移植物中大量免疫活性细胞，针对受者移植抗供者移植物中大量免疫活性细胞，针对受者移植抗原发生免疫应答，引起宿主组织损伤，称为移植物原发生免疫应答，引起宿主组织损伤，称为移植物抗宿主反应
14、。主要见于骨髓移植后。抗宿主反应。主要见于骨髓移植后。发生条件：发生条件：o A. 移植物中含有大量的免疫活性细胞移植物中含有大量的免疫活性细胞 o B. 宿主处于免疫无能或功能极度低下的状态宿主处于免疫无能或功能极度低下的状态o C. 供、受者之间的组织相容性不同供、受者之间的组织相容性不同o 去除供者骨髓中成熟的去除供者骨髓中成熟的T细胞，可预防细胞，可预防GVHR的发生，的发生，但是反过来又可能降低移植物（骨髓）的存活率，但是反过来又可能降低移植物（骨髓）的存活率，对于因白血病而接受骨髓移植的患者，可能会增加对于因白血病而接受骨髓移植的患者，可能会增加白血病复发的概率。白血病复发的概率。
15、o 因此选择性的去除针对宿主移植抗原的因此选择性的去除针对宿主移植抗原的T细胞，不但细胞，不但可以避免可以避免GVHR的发生，而且可以保存其保护性的的发生，而且可以保存其保护性的细胞免疫功能。细胞免疫功能。 第三节第三节 同种异基因移植排斥的防治同种异基因移植排斥的防治一、组织配型一、组织配型o 1、供、受者、供、受者ABO、Rh血型相符血型相符o 2、受者体内是否存在针对移植抗原的预存抗体、受者体内是否存在针对移植抗原的预存抗体o 3、供、受者、供、受者HLA配型配型 HLA-A和和HLA-B相配位点越多，移植物存活相配位点越多，移植物存活率越高。率越高。 HLA-DR相匹配十分重要，相匹配
16、十分重要，DR-DQ连锁不平衡连锁不平衡二、免疫抑制剂的应用二、免疫抑制剂的应用 o 常用的免疫抑制剂包括：硫唑嘌呤、环磷酰胺、常用的免疫抑制剂包括：硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素环孢素A （CsA） 、和、和FK506等。等。o CsA是临床最常用的免疫抑制剂，主要通过抑是临床最常用的免疫抑制剂，主要通过抑制制T细胞活化过程中细胞活化过程中IL-2基因的转录。作用无骨基因的转录。作用无骨髓抑制，但大剂量长期使用有肾毒性。髓抑制，但大剂量长期使用有肾毒性。三、诱导免疫耐受三、诱导免疫耐受1. 主要围绕主要围绕T细胞的活化进行细胞的活化进行o 供者可溶性供者可溶性MHC阻断受者阻断受者TCR与移植物
17、表面的与移植物表面的MHC分子的结合分子的结合o 阻断阻断T细胞活化的协同刺激信号细胞活化的协同刺激信号o 细胞因子单抗细胞因子单抗2. 放射线照射诱导免疫抑制放射线照射诱导免疫抑制3. 微嵌合状态微嵌合状态o 接受了同种实质器官移植的受者体内可检测到供者接受了同种实质器官移植的受者体内可检测到供者的细胞或遗传物质的现象。的细胞或遗传物质的现象。o 在移植前通过供者骨髓移植的办法诱导嵌合状态，在移植前通过供者骨髓移植的办法诱导嵌合状态，可使受者产生对供者器官的特异性耐受。嵌合状态可使受者产生对供者器官的特异性耐受。嵌合状态的形成与同种器官移植存活有密切的关系。的形成与同种器官移植存活有密切的关
18、系。 第四节第四节 异异 种种 移移 植植 随着同种异体移植技术和免疫障碍问题的解决，随着同种异体移植技术和免疫障碍问题的解决，如何解决供体器官严重短缺的矛盾成为当务之急。如何解决供体器官严重短缺的矛盾成为当务之急。异种移植无疑成为解决供体器官的一条极好的潜异种移植无疑成为解决供体器官的一条极好的潜在途径。在途径。当然，异种移植将面临复杂的免疫排斥问题当然，异种移植将面临复杂的免疫排斥问题o 1、超急性异种移植排斥（、超急性异种移植排斥（HXR）o HXR是异种移植的首要障碍，主要由是人体内是异种移植的首要障碍，主要由是人体内一些天然抗体所介导的。一些天然抗体所介导的。o 这些天然抗体识别猪组
19、织细胞表面的异种抗原这些天然抗体识别猪组织细胞表面的异种抗原（xenoantigen），尤其是表达于血管内皮细胞），尤其是表达于血管内皮细胞表面的半乳糖成分表面的半乳糖成分-1,3-半乳糖苷半乳糖苷 (Gal-1，3-Gal)对应的处理措施：对应的处理措施：o 用含有蔗糖转移酶的缓冲液术前对器官进行灌流，用含有蔗糖转移酶的缓冲液术前对器官进行灌流，对对Gal-1，3-Gal加以修饰使其在结构上与人的加以修饰使其在结构上与人的糖基十分类似，不再被人天然抗体所识别；糖基十分类似，不再被人天然抗体所识别；o 在术前用带有在术前用带有 Gal-1，3-Gal 糖基的微球柱吸附糖基的微球柱吸附清除宿主血
20、清中的天然抗体清除宿主血清中的天然抗体;o 抑制补体在被移植组织细胞表面的活化；抑制补体在被移植组织细胞表面的活化；o 将猪的将猪的1 ，3半乳糖苷转移酶基因敲除；半乳糖苷转移酶基因敲除； o 补体调节机制的同源限制性（补体调节机制的同源限制性（homologous restriction），使得猪组织细胞表面的补体调节和），使得猪组织细胞表面的补体调节和补体抑制因子难以对人体内的补体发挥作用。表达补体抑制因子难以对人体内的补体发挥作用。表达人膜型补体抑制因子（人膜型补体抑制因子（CD46、CD55和和CD59等）等）的转基因猪。表达于猪组织细胞表面的人补体调节的转基因猪。表达于猪组织细胞表面
21、的人补体调节蛋白能够有效地抑制人补体的活化，从而阻断蛋白能够有效地抑制人补体的活化，从而阻断HXR的发生。的发生。o 2、延迟异种移植排斥（、延迟异种移植排斥（DXR） 通过经典途径激活补体，血管内皮细胞激活，通过经典途径激活补体，血管内皮细胞激活，表达前凝血酶类和多种炎症分子，引起移植物内广表达前凝血酶类和多种炎症分子，引起移植物内广泛的血栓形成和炎性损伤。目前对于泛的血栓形成和炎性损伤。目前对于DXR尚无明尚无明确有效的预防和控制方案。确有效的预防和控制方案。o 3、 T细胞介导的异种移植排斥细胞介导的异种移植排斥 MHC分子差别分子差别 小小 结结o 1、移植抗原的概念、移植抗原的概念o 2、同种异型移植排斥的主要机制、同种异型移植排斥的主要机制 CD4+T细胞和细胞和CD8+ CTL细胞介导的组织损伤细胞介导的组织损伤 直接识别与间接识别直接识别与间接识别o 3、HVGR分类分类o 4、同种异型移植排斥的预防、同种异型移植排斥的预防
