1、胃癌靶向治疗进展.为什么要发展靶向治疗？ EOX/EOFECX/EOXXPFLOFUFIRIDCFECFPts489513160109170221126RR44%45%41%34%32%36%45%TTP5.65.55.05.6OS10.910.410.59.09.28.9.RAS血管内皮细胞血管内皮细胞ProliferationMigrationAngiogenesis:Tubule formationPDGF-b bVEGFVEGFR-2PDGFR-bParacrine stimulationDifferentiationMitochondriaApoptosis肿瘤细胞肿瘤细胞PDGFV
2、EGFEGFProliferationSurvivalMitochondriaEGFHIF-2细胞核VHLAutocrine loopApoptosisERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKWilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.分子靶向治疗主要途径RAF.EXPAND：研究设计主要终点；PFS (独立评估)统计学假设：80%的效力，=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS从10延长到12.5个月共需入组870例患者 次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标
3、志物调整方案为发生631个PFS事件或2012年3月31日(择先选择)时进行最终分析由于PFS事件发生率低于预期随机CXP 西妥昔单抗：起始400mg/m2250mg/m2/w+卡培他滨 1g/m2 bid d1(晚)-d15(早)+顺铂：80mg/m2; q3wXP 卡培他滨 1g/m2 bid d1(晚)-d15(早)+顺铂：80mg/m2; q3w 治疗直至影像学记录为PD或出现不可接受的毒性或退出知情同意 分层因素：疾病状态、既往食管/胃切除、既往(新)辅助化疗(放疗)全球25个国家、164个中心参与，随机904例患者Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstra
4、ct LBA3.EXPAND：OS和PFSOSCXP (n=455)：中位9.4个月XP (n=449)：中位10.7个月时间 (月)分层HR=1.00495%CI=0.866-1.165分层P=0.954700.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.036 9 12 15 18 21 2427 30 33 36 39420.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFSCXP (n=45
5、5)：中位4.4个月XP (n=449)：中位5.6个月时间 (月)分层HR=1.09195%CI=0.920-1.292分层P=0.3158.REAL-3：帕尼单抗降低OS和PFSEOC：中位11.3个月EOCP：中位8.8个月HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013 0.006122430360.20.40.60.81.018OS时间 (月)Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD.006122430360.20.40.60.81.018EOC：中位7.4个月EOCP：中位6.0个月HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=
6、0.068PFS时间 (月)是帕尼单抗疗效问题，还是找错了靶点？.ErbB FamilyEGFRHer-2.ToGA：针对HER2阳性人群Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.*IHC3+和/或FISH+ a由研究者的判别来选择 3803例患者接受筛选810例 HER2-阳性* (22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他滨a+ 顺铂 (n=290)5-FU或卡培他滨a + 顺铂+ 曲妥珠单抗(n=294)l主要终点：OSl次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用
7、剂量、体重变化、药代动力学分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU.Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.时间 (月)361.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC + T (n=228)FC (n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组OS的探索性分析时间 (月)11.113.80.00.10.20.30.4
8、0.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC + T (n=294)FC (n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组.ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亚组PFS和ORR的探索性分析HR=0.64 (0.51-0.79)中位PFS时间，月OR=1.93(1.32-2.82)ORR, %(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Data on file.EGFR和HER2双靶点的抑制Lapatinib：口服小分子酪氨酸激
9、酶抑制剂，双靶点抑制EGFR和HER2SubjectsRROSIqbal 071Phase II,L1N=47; unselectedgastric adenoca7%5 mHecht 082Phase IIrefractoryN=25 oeso andGEJ adenoca;EGFR+ and/or HER2+0%SD in 2 patients for 5 and 9 mGalsky 093refractoryN=16 GEJadenoca; HER2 amplified 8%1 patient CR-1.Iqbal ASCO 2007;2.Hecht ASCO-GI 2008;3.Gal
10、sky ASCO 2009.拉帕替尼胃癌研究LOGIC：研究设计l分层：既往 (新)辅助治疗地区 (亚洲，北美洲，其他)l*主要疗效人群 (PEP)：中心FISH确认的HER2扩增，N=487l主要终点：OS (PEP人群)统计学设定假设：HR=0.75中位OS：14 vs. 10.3个月双侧=5%，80%的效力需要出现337个OS事件以进行最终OS分析本最终分析纳入350个事件Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001. 组织学确认局部晚期不可切除或转移性疾病 当地/中心HER2阳性 可测量或可评估疾病 ECOG PS 2 既往未接受姑息化疗奥沙利铂 130mg/m
11、2 D1卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14安慰剂 qd D1-21R奥沙利铂 130mg/m2 D1卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14拉帕替尼 1250mg qd D1-21.拉帕替尼胃癌研究LOGIC：拉帕替尼无OS获益1.00.80.60.40.20.0051015202530354045CapeOx+拉帕替尼组 (n=249)中位OS：12.2个月CapeOx+安慰剂组 (n=238)中位OS：10.5个月HR=0.9195%CI=0.73-1.12P=0.3492OS 时间 (月)Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.高通量RNA
12、干扰技术筛选药物敏感性相关信号通路.mTOR在信号传导中所起的作用. 随机、双盲、多中心、III期研究 主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、毒性GRANITE-1：研究设计Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3. 一线或二线全身化疗后进展 确认AGCEVE+BSC：EVE 10 mg/d安慰剂+BSCR 一线或二线全身化疗后进展 确认AGCR 一线或二线全身化疗后进展 确认AGCR 一线或二线全身化疗后进展 确认AGCR 治疗直至疾病进展或无法接受的毒性 分层因素：地区(亚洲 vs. 其他地区)、 既往化疗次数 (1 vs. 2) 一线或
13、二线全身化疗后进展 确认AGCR安慰剂+BSC 一线或二线全身化疗后进展 确认AGCR.1008060402000OS (%)6121824月依维莫司 + BSC (n/N = 352/439)安慰剂 + BSC (n/N = 180/217)Kaplan-Meier 曲线中位生存期依维莫司组: 5.39 月安慰剂组: 4.34 月HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08;log-rank P = .1244)2481014162022Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.GRANITE-1：OS在非选择性人群中，靶向药物一败再
14、败.Yasuhide Yamada. Chin Clin Oncol 2013;2(1):5Jeeyun Lee, Discovery Medicine, July 2013胃癌的潜在靶点.胃癌分子靶向药物的方向？HER-2 高表达人群只有10%，还有90%的胃癌病人怎么办？.AVAGAST：XP联合贝伐珠单抗的III期临床研究主要终点：OS次要终点：PFS, TTP, ORR, 缓解持续, 安全性, QoL, 生物标志物*如卡培他滨禁忌则可用5-FU卡培他滨1000 mg/m2 po. bid, d114, 1周休息顺铂80 mg/m2 d1；贝伐珠单抗7.5 mg/kg d1最多6周期顺铂
15、；卡培他滨/贝伐珠单抗与安慰剂持续直至PD分层因素：1. 地理区域2. FU类型3. 疾病状态卡培他滨*/顺铂 (XP) +安慰剂 q3w 卡培他滨*/顺铂 (XP) +贝伐珠单抗 q3w 局部晚期或 转移性胃癌 RKang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.bev/安慰剂起始剂量30分钟；后续给药15分钟.AVAGAST：没有达到主要终点OSKang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.XP +安慰剂 (n=387)XP + Bev (n=387)HR = 0.8795% CI 0.731.03 P = 0.100
16、239151821240612时间 (月)10.10.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.012.1OS.AVAGAST：抗血管生成疗效在不同区域获益有差异Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.Survival by RegionXP + Placebo(n = 387)XP + Bev(n = 387)Hazard Ratiop-valueMedian overall survival (OS)亚洲欧洲美洲10.1 mos12.1 mos8.6 mos6.8 mos12.1 mos13.9 mos11.1 mos11.5
17、mos0.870.970.850.630.1002Median progression-free survival (PFS)亚洲欧洲美洲5.3 mos5.6 mos4.4 mos4.4 mos6.7 mos6.7 mos6.9 mos5.9 mos0.800.920.710.650.0037.REGARD：Ramucirumab二线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性 RAM (n=238)RAM (8 mg/kg IV)+BSCPL (n=117)PL+BSCR
18、 经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌 一线治疗转移性病灶后4个月内或辅助治疗后6个月内疾病进展 N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.PL：安慰剂.REGARD：OS有获益0123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2026 27 280.00.20.40.60.81.0总生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分层) =0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位 (月) (9
19、5% CI)6个月OS12个月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%时间 (月)Ramucirumab (n=238)安慰剂 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.OS （多西紫杉醇或伊立替康二线化疗）0612180.00.20.40.60.81.0Docetaxel + 最佳支持最佳支持Irinotecan + 最佳支持最佳支持最佳支持最佳支持SurvivalProbabilityMonthsLog-rankP=0.114.RAINBOW 研究筛查安慰
20、剂 d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15 (n=335)RAM8mg/kg d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d (n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.分层因素：地理区域可测量vs.不可测量疾病一线治疗TTP (=65岁1263812337性别男性2296924373ECOG评分12136519157体重减轻=10%(3月以上）53164714Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract sessio
21、n .BA 7.主要研究终点：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63个月PBO+PTX n=335 mOS=7.36个月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分层Log-rank P=0.0169时间 (月).各地区疗效地区RAM+PTXPBO+PTXdeltaHR/Odds Ration95%CLmOS亚洲欧洲/澳洲/其他+美洲12.18.810.55.91.62.60.990.730.73,1.340.59,0.91mPFS亚洲欧洲/澳洲/其他+美洲5.54.22.82.92.71.3
22、0.630.640.47,0.830.52,0.79RR（%）亚洲欧洲/澳洲/其他+美洲33.9%24.9%20.2%14.0%13.7%10.9%2.242.091.18,4.241.28,3.41Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .BA 7.Design: multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial1 treatment cycle = 28 daysStratification factor: the n
23、umber of metastatic sites ( 2 vs. 2)Advanced gastric cancer previously failed with the 2nd chemotherapy(N=273)R阿帕替尼阿帕替尼 850mg po. QD 28days as 1 cycle(N=181)安慰剂安慰剂 po. QD 28days as 1 cycle(N=92)Crossover(N=14)2:1.主要研究终点 OS (FAS population)GroupnmOS (95% CI), monthsP valueHR(95%CI)Apatinib1766.5(4.8-
24、7.6)0.01490.709(0.537-0.937)Placebo914.7(3.6-5.4)Overall survival of FAS population 6.5m 4.7m+ CensoredLogrank P=0.0149 Apatinib lacebo.主要研究终点 OS ( PPS population)GroupnmOS (95% CI), monthsP valueHR(95%CI)Apatinib1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)Placebo715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m Apatinib lacebo+ C
25、ensoredLogrank P =0.0027Overall survival of PPS population.The number of metastatic organs 2 2Treatment linethird-linethird-lineECOG01Age 65 yrs 65 yrsSubgroup0.70 (0.51, 0.97)0.73 (0.41, 1.29)0.70 (0.49, 0.99)0.76 (0.48, 1.20)0.52 (0.26, 1.02)0.83 (0.61, 1.13)0.55 (0.26, 1.19)0.75 (0.55, 1.02)HR (9
26、5% CI) 0.20.51.213937116604812821155ApatinibN7120583315761675ControlNForest plots .GroupnmPFS (95% CI), monthsP valueHR(95%CI)Apatinib1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)Placebo911.8(1.4-1.9)2.6m1.8m Apatinib lacebo+ CensoredLogrank P0.00012.8m1.9m Apatinib lacebo+ CensoredLogrank P 0.0001PFS ( P
27、PS)PFS ( FAS)GroupnmPFS (95% CI), monthsP valueHR(95%CI)Apatinib1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)Placebo711.9(1.1-1.7).胃癌靶向治疗的III期临床研究分子靶向药物分子靶向药物分子靶点分子靶点研究研究联合基础治疗联合基础治疗病例数病例数终点终点状态状态HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性阳性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS阳性阳性CetuximabEGFREXPAN
28、DXP870PFS阴性LapatinibHER2 EGFRLOGICXELOX454PFS阴性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性LapatinibHER2 EGFRTYTANP261OS阴性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC (最佳支持治疗)633OS阴性ApatinibVEGFRBSC277OS阳性*HER2阳性: IHC3+或FISH+.HGF/MET信号通路是下一个突破点吗？HGF/MET通路失调与胃癌进展、不良预后相关1临床前研究发现，抑制HGF/MET轴可以减少HGF介导的耐药机制从而增加铂类疗效2Cunningham D, e
29、t al. 2013 ASCO Abstract TPS4155.药物研究名称结果Onartuzumab晚期一线 MetGastricongoingRilotumumab 晚期一线 RILOMET-1ongoing.u试验设计本研究为期，开放标签，多中心，AMG337单药口服，每日一次或两次，包括剂量爬坡阶段和扩大阶段在确保安全的前提下，MET过表达/扩增/突变者可进入最高剂量组Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增的胃食管交界，胃和食管癌人群中的临床活性AMG337用至疾病进展或出现不
30、可耐受的毒性25mg50mg100mg150mg200mg300mg400mg250mg200mg150mg100mgQD MTD:300 mgBID MTD:未达到300 mg MET-扩增癌症患者PO QD剂量递增(3-9 例患者 / 队列)PO QD剂量扩大(50 例患者)PO BID剂量递增(3-9 例患者 / 队列).MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者的缓解情况Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 113个MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者按计划治疗，ORR8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080P
31、R (按照 RECIST 1.1)%自基线的直径总和治疗终止积极接受治疗a 当地阅片的截止时间为2014年12月8日。b当地阅片的截止时间为2014年9月10日。对于其他患者，中心阅片的截止时间为2014年9月18日。一例未显示有非靶病灶的患者出现临床疾病进展。至缓解时间4周9周4周4周4周4周4周4周治疗17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周.Phase 3, Randomized, Double-blind, Multicenter, Placebo-controlled Trial of Rilotumumab Plus Epirubicin, Cisplatin, a
32、nd Capecitabine as First-line Therapy in Patients with Advanced MET-positive Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: RILOMET-1 StudyPresented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting.RILOMET-1：Rilotumumab一线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡，化疗十个周期后单抗继续维持治疗主要终点：OS次要终点：PF
33、S，ORR和安全性 ECX+Rilo (n=300)Rilo (15 mg/kg IV)ECX+PL (n=300)R 无法手术切除的转移性胃或胃食管 交界腺癌 MET阳性 N=600q3w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡PL：安慰剂.Overall Survival Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting.OS: Subgroup Analysis Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting.OS and MET ExpressionPr
34、esented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting.Progression-Free SurvivalPresented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting.Response RatePresented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual Meeting.PD-L1/PD-1PathwayPathwayRegulator in tumor immunology（Dotti, G. et al Blocking PD-1 in can
35、cer immunotherapy. Blood 114(8), 1457-8.）复发或转移性复发或转移性胃或胃食管结胃或胃食管结合部腺癌合部腺癌ECOG 0-1ECOG 0-1PD-L1+PD-L1+肿瘤肿瘤a a未经过系统类未经过系统类固醇治疗固醇治疗无自身免疫系无自身免疫系统疾病（活动统疾病（活动或有相关病史）或有相关病史）无活动性脑转无活动性脑转移移a PD-L1表达使用存档的肿瘤标本采用IHC分析和22C3抗体评估。只有间质或1%的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b 如果临床稳定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展C 经研究者慎重考虑，患者接受药物24周
36、和2次治疗达到CR可以停药。患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受最多1年的额外pembrolizumab治疗PembroPembro10mg/kg 10mg/kg Q2WQ2WCRCR筛选：162例患者中有65例评估为PD-L1+（40%）患者：19例来自亚洲 ，20例来自其他国家治疗：10 mg/kg IV Q2W疗效评估：根据RECIST v1.1标准每8周评估一次PR PR 或或SDSD确认确认PD PD b b允许停止治疗允许停止治疗c c治疗治疗2424个月或直至疾个月或直至疾病进展或不可耐受病进展或不可耐受停止治疗停止治疗Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI,
37、 oral, Ab 3KEYNOTE-012：抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab治疗晚期胃癌.总缓解率（RECIST v1.1）中心评估，中心评估，n=36n=36a a研究者评估，研究者评估，n=39n=39ORRORR，a a % %（95%CI95%CI）22.2（10.1, 39.2）33.3（19.1, 50.2）最佳缓解率，最佳缓解率，n n（% %）CRCRb b00PRPRb b8（22.2）13（33.3）SDSD5（13.9）5（12.8）PDPD19（52.8）21（53.8）未评估未评估c c1（2.8）-未确认未确认3（8.3）-a 经中心评估的基线状态时
38、具有可测量病灶患者b 所有缓解均被确认C 第一次CT扫描评估前因临床进展而停止治疗的患者2014-11-10截尾数据从本研究看，抗从本研究看，抗PD-1单药二线及后线治疗胃癌，单药二线及后线治疗胃癌，ORR率令人满意，值得探索。率令人满意，值得探索。. PIK3CA基因突变， PD-L1/2 过表达化 DNA末端甲基化， CDKN2A缺失 免疫细胞信号 微卫微卫星不稳定型星不稳定型 多变异多变异 MLH1MLH1缺失缺失 有丝分裂有丝分裂 基因组稳基因组稳定型定型 弥漫型弥漫型 CDH1,RHoA CDH1,RHoA 突变突变 CLDN18-ARHGAP CLDN18-ARHGAP 融融合合 细胞粘附细胞粘附染色体不稳染色体不稳定型定型 肠型 TP53突变 RTK-RAS激活 EBVEBV感染型感染型.Intratumor HeterogeneityPresented By Heinz-Josef Lenz at 2014 ASCO Annual Meeting.小 结胃癌的化疗获益已经到了极限，需要开拓新方法分子靶向药物在胃癌的开发步履艰难对Her-2阳性患者，贺赛汀能够延长生存抗血管形成药物Ram能够延长一线化疗失败患者生存阿帕替尼能够延长二线化疗失败患者获益Met通路抑制剂前途未卜PD-L1单抗有进一步开发的价值. 谢 谢！.
