1、血管紧张素血管紧张素抗高血压药物的主要类型（按其作用机理分类）抗高血压药物的主要类型（按其作用机理分类）药物类型药物类型作用机制作用机制代表药物代表药物交感神经药物交感神经药物作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物盐酸可乐定盐酸可乐定 胍法辛胍法辛 莫索尼定莫索尼定 作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物利舍平利舍平 胍乙啶胍乙啶-肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔普萘洛尔 美托洛尔美托洛尔、/肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪哌唑嗪神经节阻断药神经节阻断药美卡拉明美卡拉明 潘必定潘必定血管扩张药物血管扩张药物钾通道调节剂钾通道调节剂肼屈嗪肼屈嗪 双肼屈嗪双肼屈嗪
2、 米诺地尔米诺地尔NO供体药物供体药物硝普钠硝普钠 硝酸甘油硝酸甘油作用于作用于RAS系统药系统药物物血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂ACEI卡托普利卡托普利 依那普利依那普利 雷米普利雷米普利血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂ARB氯沙坦氯沙坦 坎地沙坦酯坎地沙坦酯 缬沙坦缬沙坦钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂CCB硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓利尿药利尿药降低血容量降低血容量氢氯噻嗪氢氯噻嗪 氨苯蝶啶氨苯蝶啶 螺内酯螺内酯其他类其他类中枢中枢 2受体激动剂、作用于毛细小动脉的药物、受体激动剂、作用于毛细小动脉的药物、影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能
3、神经递质的药物RAS系统系统肾素血管紧张素醛固酮系统肾素血管紧张素醛固酮系统 RAS or RAAS（Renin-angiotensin-aldosterone system）一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。血管紧张素转化酶抑制剂 肾素血管紧张素II受体血压升高阻断阻断阻断血管紧张素II受体拮抗剂血压上升血管收缩 或 醛固酮分泌血管紧张素原(angiotensinogen)血管紧张素 IAng. I血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素 IIAng. IIA
4、sp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血管收缩 血压升高血压升高醛固酮醛固酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加 肾素肾素 Renin血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin II受体受体A
5、CEIARBNCOOHHSHOHOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基离子对结合羧基离子对结合酶起重要作用酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯巯基基与与Zn2+结结合合卡托普利卡托普利 与与 ACE 的相互作用的相互作用血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI卡托普利卡托普利 Captopril（开博通，巯甲丙脯酸）（开博通，巯甲丙脯酸）第一个口服有效的第一个口服有效的ACE抑制剂抑制剂1
6、981年在美国上市。年在美国上市。NCOOHHSHO卡托普利卡托普利 Captopril1、结构特点、结构特点 脯氨酸脯氨酸 的衍生物的衍生物1-N原子取代基原子取代基 甲基和巯基取代的丙酰基甲基和巯基取代的丙酰基分子中有两个手性碳原子，为分子中有两个手性碳原子，为SS构型，构型，呈左旋性呈左旋性化学名：化学名： 1-（2S）-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基-L-脯氨酸脯氨酸又名：开博通，巯甲丙脯酸又名：开博通，巯甲丙脯酸具酸性具酸性 羧酸羧酸 pKa 3.7巯基巯基 弱酸性弱酸性 pKa 9.8 卡托普利卡托普利 Captopril2、药理作用、药理作用 药理作用药理作用
7、口服有效的口服有效的ACE抑制剂抑制剂 舒张外周血管舒张外周血管 降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收影响钠离子的重吸收 降低血容量降低血容量用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。全等。-SH引起的不良反应：引起的不良反应： 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高； 味觉丧失、蛋白尿的副作用。味觉丧失、蛋白尿的副作用。应用应用卡托普利卡托普利 Captopril3、理化性质、理化性质 性状与溶解性性状与溶解性 白色或类白色结晶粉末，略有大蒜气味白色或类白色结晶粉末，略有大蒜气味 25可溶于水、甲
8、醇、乙醇、三氯甲烷可溶于水、甲醇、乙醇、三氯甲烷 结晶性固体稳定性好结晶性固体稳定性好 甲醇溶液稳定甲醇溶液稳定 水溶液易发生氧化反应水溶液易发生氧化反应二硫化物二硫化物 稳定性：稳定性：不稳定，见光或在水溶液中，不稳定，见光或在水溶液中， 易氧化生成二硫化物易氧化生成二硫化物鉴别：鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯， 呈红色呈红色卡托普利卡托普利 Captopril4、体内代谢、体内代谢【吸收吸收】口服起效迅速，口服起效迅速， 70%肠道吸收，肠道吸收， tmax = 1 h【分布分布】【代谢代谢】 t 1/2 = 4-8 h【排泄排泄】 约约50以原型药经
9、肾排出以原型药经肾排出 或以其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄或以其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄 小部分在肝进行甲基化；小部分在肝进行甲基化； 大部分在血中氧化为二硫化物。大部分在血中氧化为二硫化物。二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部部ACE，这可解释肾、肺中的，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。卡托普利卡托普利 Captopril5、构效关系、构
10、效关系moexipril95 美美delapril89 日日spirapril95 荷兰荷兰quinapril89 美美imidapril94 日日ramipril89 德德trandolapril93 法法alacepril88 日日fosinopril91 美美perindopril88 法法benazepril90 瑞士瑞士lisinopril87 美美cilazapril90 瑞士瑞士enalapril84 美美药物药物时间时间药物药物时间时间相继上市了多个相继上市了多个ACEI （表（表4-6）卡托普利卡托普利 构效关系构效关系含巯基、羧基、磷含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，酸基等
11、锌结合基团，以巯基活性最高，以巯基活性最高，但有副作用，酯化但有副作用，酯化后可降低。后可降低。L-脯氨酸换成脯氨酸换成D构型，活性大大降低。构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。留活性。脯氨酸的羧基酯化后脂脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有等取代，活性有所减弱。所减弱。五元环引入双键后成平面环，五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上仍保持活性；环上3位引入亲位引入亲脂性基团可增加活性，延长脂性基团可增加活
12、性，延长作用时间。作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可由骨架可由-CH=CH-代替，活性有代替，活性有所降低。所降低。NOHSCOOHCH3H含羧基的含羧基的 ACEI依那普利依那普利 enalapril19841984年在美国上市年在美国上市 用用 - -羧基苯丙胺代替巯基羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，改善吸收，引入第二个羧基后，改善吸收， 可进入中枢，再制成单乙酯成为前药，可进入中枢，再制成单乙酯成为前药， 为长效抗高血压药为长效抗高血压药 药用马来酸盐药用马来酸盐雷米普利雷米普利Ramipril 19891989年在德国上市年在德国上市 最大降压作用出现在口服后最大降压作用出
13、现在口服后4-8h4-8h 半衰期长半衰期长110h 110h HNOCH3OH3CONCOOH螺普利螺普利 spirapril含羧基的含羧基的 ACEI赖诺普利赖诺普利Lisinopril 依那普利的赖氨酸衍生物，依那普利的赖氨酸衍生物， 降压作用缓慢而长效降压作用缓慢而长效 19951995年在荷兰上市年在荷兰上市 最大降压作用出现在口服后最大降压作用出现在口服后4-8h4-8h 作用维持作用维持24h 24h NHNCH3COOHOH3CH2COOSS含磷酸基的含磷酸基的 ACEI福辛普利福辛普利 fosinopril 含磷酰结构含磷酰结构 以磷酰基与以磷酰基与ACE酶的酶的Zn2+结合
14、结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢；如肝功能不佳，在肾代谢； 如肾功能损伤，则在肝代谢；如肾功能损伤，则在肝代谢； 无蓄积毒性。无蓄积毒性。 0.5h起效，酯键在体内易水解，起效，酯键在体内易水解， 水解后产物仍具药理活性水解后产物仍具药理活性 血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂Angiotensin Receptor AntagonistsARB 的研发历程：的研发历程：NHH3CClOHNNNNN其钾盐于其钾盐于1995年在美国上市，年在美国上市，第一个非肽类结构第一个非肽类结构AngII受体拮抗剂受体拮抗剂可以口服
15、，高活性，选择性强。可以口服，高活性，选择性强。对氯沙坦进行结构修饰，相继上市对氯沙坦进行结构修饰，相继上市“沙坦类沙坦类”药物：药物：联苯基类似物：联苯基类似物：缬沙坦缬沙坦 valsartan厄贝沙坦厄贝沙坦 irbesartan坎地沙坦坎地沙坦 candesartan奥美沙坦奥美沙坦 olmesartan非联苯四唑类似物：非联苯四唑类似物：替米沙坦替米沙坦 telmisartan依普沙坦依普沙坦 eprosartan氯沙坦氯沙坦 Losartan1、结构特点、结构特点 联苯四唑类化合物联苯四唑类化合物 1-苄基咪唑苄基咪唑 衍生物衍生物 的结构修饰物的结构修饰物NNClH3COHNNHN
16、N12541254化学名化学名: 2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-（1H-四唑四唑-5-基基）1，1-联苯联苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲甲醇醇药用钾盐药用钾盐咪唑环（取代基）咪唑环（取代基）联苯联苯四氮唑环四氮唑环氯沙坦氯沙坦 Losartan2、药理作用、药理作用 药理作用：药理作用： 强力和持久性地降低血压，强力和持久性地降低血压， 收缩压和舒张压均下降。收缩压和舒张压均下降。 应用：应用：高血压和高血压和CHF，孕期妇女禁用，孕期妇女禁用 副作用轻微副作用轻微N HH3CC lOHNNNN N（阻断循环和局部组织中A 所致的动脉血管收缩、 交感神经兴奋和压力感受敏感性增加
17、等效应）对各种组织中的对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性，受体有较高的亲和力和选择性，直接阻断直接阻断A分子与相应受体的结合，分子与相应受体的结合，阻断所有已知阻断所有已知AII效应。效应。对肾上腺受体、阿片受体、对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用受体等无作用氯沙坦氯沙坦 Losartan3、理化性质、理化性质 性状与溶解性：性状与溶解性： 稳定性好稳定性好N HH3CC lOHNNNN N氯沙坦氯沙坦 Losartan4、体内代谢、体内代谢【吸收吸收】口服吸收良好，不受食物影响，蛋白结合率口服吸收良好，不受食物影响，蛋白结合
18、率99% 【分布分布】不透过血脑屏障不透过血脑屏障【代谢代谢】 作用持续作用持续24h 14%剂量被同工酶氧化为剂量被同工酶氧化为 EXP-3174 【排泄排泄】 经肾排泄经肾排泄NNClH3COHNNHNN氯沙坦氯沙坦 LosartanNNClH3COHNNHNNOEXP-3174代谢物也有活性，为氯沙坦的代谢物也有活性，为氯沙坦的10-14倍倍CYP2C9CYP3A4氯沙坦氯沙坦 Losartan5、构效关系、构效关系 药效基本结构：药效基本结构： NNR5位可变范围大，位可变范围大，以可形成氢键的小以可形成氢键的小基团为好基团为好对位取代有利活性对位取代有利活性可被其他杂环取代，可被其他
19、杂环取代，但咪唑环活性最佳但咪唑环活性最佳 2位可引入位可引入26个碳的直链个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好基和正丁基活性最好氯沙坦氯沙坦 Losartan5、构效关系、构效关系 NNClH3COHNNHNN邻位酸性取代基有利，四氮唑增强邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团入吸电子基团3位取代基位取代基降低活性降低活性两个苯环应直接两个苯环应直接相连相连HOOCCOOH其他酸性基团其他酸性基团ARB类药物类药物NH3CCOOHNNHNNOCH3H3C缬沙坦缬沙坦 Valsartan结构
20、特点：结构特点： 不含咪唑环不含咪唑环 酰胺基与氯沙坦咪唑环上的酰胺基与氯沙坦咪唑环上的N N电子等排体电子等排体 酰胺基与受体形成氢键酰胺基与受体形成氢键ARB类药物类药物厄贝沙坦厄贝沙坦 Irbesartan NNClH3COHNNHNN氯沙坦氯沙坦 LosartanNNH3CNNHNNONNONNHNNCH3HOO特点：特点： 螺环化合物；螺环化合物； 与受体结合的亲和力为氯沙坦的与受体结合的亲和力为氯沙坦的1010倍，倍， 羧基的氢键或离子偶极结合能模拟氯沙坦的羟基与受体的相互作用羧基的氢键或离子偶极结合能模拟氯沙坦的羟基与受体的相互作用 螺环能提高与受体的疏水结合能力螺环能提高与受体
21、的疏水结合能力HOOCNNH3CCOOHSNNNNCH3CH3CH3COOH替米沙坦替米沙坦 TelmisartanNNH3CNNHNNONNONNHNNCH3HOO特点：特点： 结构中含有苯并咪唑环结构中含有苯并咪唑环 提高与受体的疏水结合能力提高与受体的疏水结合能力 药效加强药效加强坎地沙坦酯坎地沙坦酯- -前药前药教材教材p172p172ARB类药物类药物坎地沙坦坎地沙坦 Candesartan替米沙坦替米沙坦 TelmisartanARB类药物类药物HOOCNNH3CCOOHSNNNNCH3CH3CH3COOH依普沙坦依普沙坦 Eprosartan NNClH3CCOOHXS8308对
22、对S-8308结构修饰，提高模拟结构修饰，提高模拟A的的C-端，端， 以以-噻吩丙烯酸模拟噻吩丙烯酸模拟Phe8中的苯丙氨酸，中的苯丙氨酸， 在苯环的对位增加一个羧基在苯环的对位增加一个羧基药效增加药效增加代谢产物为失活的葡萄糖苷酸共轭物代谢产物为失活的葡萄糖苷酸共轭物依普沙坦依普沙坦 Eprosartan 影响影响RAS系统的药物系统的药物肾素抑制剂肾素抑制剂U-71038血管紧张素原 AngiotensinogenNCONH CHCONHCHCOOC(CH3)3CONHCH2PhCH CHCH2NHCHCONHCONHCHCONHCHCOOHBu-i OHPr-iCHCH2COOHCH3O
23、C2H5NNCH3CH2Pro - His - Pro - Phe - His - Phe - Phe - Val -Tyr Asp - Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro - Phe - His - Leu - Leu - Val - Tyr - Ser抑蛋白酶素PepstatinCHCH2CValOValCH3StaCH3AlaStaOHSta=COCH2CHCHCH2CHOHNH2CH3CH3小结小结药物类型药物类型代表药物代表药物ACEI血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂含巯基含巯基卡托普利卡托普利 含羧基含羧基依那普利依那普利 雷米普利雷米普利 赖诺普利赖诺普利含磷酸基含磷酸基福辛普利福辛普利ARB血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂联苯四唑类似物联苯四唑类似物氯沙坦氯沙坦 缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦坎地沙坦酯坎地沙坦酯 奥美沙坦奥美沙坦非联苯四唑类似物非联苯四唑类似物依普沙坦依普沙坦 替米沙坦替米沙坦肾素抑制剂肾素抑制剂作用于作用于RAS系统药物系统药物 祝祝 进步！进步！
