1、 NSAIDs NSAIDs相关性溃疡的防治策略相关性溃疡的防治策略 甘肃省第二人民医院甘肃省第二人民医院 张鑫张鑫损害因素保护因素保护因素保护因素粘膜屏障粘膜屏障粘液粘液HCOHCO3 3 屏障屏障细胞更新细胞更新粘膜血流粘膜血流前列腺素前列腺素表皮生长因子表皮生长因子损害因素损害因素胃酸胃酸- -胃蛋白酶胃蛋白酶HpHp感染感染药物药物烟酒烟酒胆盐胰酶胆盐胰酶其他其他 消化性溃疡的发病机制消化性溃疡的发病机制 常见病因常见病因 幽门螺杆菌幽门螺杆菌(Hp)(Hp)感染感染 非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs) 胃酸、胃蛋白酶胃酸、胃蛋白酶 其他因素其他因素 NSAIDs
2、 的应用的应用 全世界每天全世界每天33千万人千万人278278张处方张处方/1000/1000人人国内，销量仅次于抗感染药，位居第二国内，销量仅次于抗感染药，位居第二 NSAIDsNSAIDs胃肠道损害：胃肠道损害： 一个世界性的医学问题一个世界性的医学问题 NSAIDs致消化道损伤机制致消化道损伤机制抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组. 中华内科杂志 2013; 52(3):264-270.NSAIDs 对黏膜的保护作用 血流量，黏液和HCO3-合成/分泌 前列腺素（PG）合成 环氧合酶 (COX )活性白三烯等细胞毒性物质释放 直接刺激GI黏膜 其他因素：如Hp感染等消化道
3、黏膜损伤 局部作用局部作用全身作用全身作用 临床明显损害临床明显损害 Geis, et al. J Rheumatol 18 (suppl 28):11-14,1991 溃疡形成溃疡形成长期服用长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率010203040506070其他(109)1 NSAID(170)非诺洛酚钙(41)双氯酚酸(461)奈普生(247)舒林酸(43)优布洛芬(173)消炎痛(180)炎痛喜康(226)氟比洛芬(35)酮洛酸(25)酮洛酚(59)阿司匹林(57)阿司匹林的适应症阿司匹林的适应症 肌-骨骼疾病 冠心病 脑血管疾病 痛经 预防癌症 感冒
4、抗抗血血小小板板治治疗疗 抗血小板治疗抗血小板治疗 心肌梗死心肌梗死每每3 3例减少例减少1 1例例每天每天1片片阿司匹林阿司匹林 脑梗死脑梗死每每4 4例减少例减少1 1例例Baskin et al 1976 阿司匹林局部刺激作用阿司匹林局部刺激作用Arachidonic acidCOX-1(constitutive)COX-2(induced by inflammatory stimuli)AspirinGastrointestinal cytoprotectionPlatelet activityInflammationPainFeverProstaglandinsProstagland
5、ins COX-2 selective NSAIDsVane & Botting 1995 阿司匹林导致消化性溃疡的系统性作用阿司匹林导致消化性溃疡的系统性作用 消化性溃疡的症状消化性溃疡的症状上消化道症状上消化道症状 腹痛、烧心、恶心、呕吐、消化不良腹痛、烧心、恶心、呕吐、消化不良粘膜病损粘膜病损 内镜或内镜或X X线所见线所见严重并发症严重并发症 出血、穿孔和梗阻出血、穿孔和梗阻Ann Intern Med 1995 杨兆忠等. 中华糖尿病杂志 2011; 3(1):22-26.普通溃疡特点：以疼痛为首发症状普通溃疡特点：以疼痛为首发症状 （慢性、周期性、节律性）（慢性、周期性、节律性）N
6、SAIDsNSAIDs相关性溃疡特点：疼痛缺如或无明显节律性，相关性溃疡特点：疼痛缺如或无明显节律性，首发症状多为出血首发症状多为出血VS死亡率死亡率5-10% Rostom A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD002296Lanas A, et al. BMC Med 2011; 9:38.长期长期NSAIDsNSAIDs治疗患者内镜下溃疡率为治疗患者内镜下溃疡率为40%40%，其中无症状率高达其中无症状率高达85%85%内镜下溃疡者40%1NSAIDs相关性溃疡无症状率高达85%1* 93.4%患者存在一项以上消化道风险因素患者存
7、在一项以上消化道风险因素2 * 60.3%患者被定义为高风险患者患者被定义为高风险患者2大溃疡大溃疡 多发性多发性 GU DU GU DU 易出血易出血Am J Med 1998 NSAIDs相关性溃疡的危险因素相关性溃疡的危险因素相关既往史相关既往史年龄年龄同时使用抗凝剂、糖皮质激素或其他同时使用抗凝剂、糖皮质激素或其他NSAIDsNSAIDs类药物类药物慢性基础疾病史（伴心血管病或肾病）慢性基础疾病史（伴心血管病或肾病）伴幽门螺杆菌感染伴幽门螺杆菌感染不良生活习惯：酗酒、吸烟不良生活习惯：酗酒、吸烟 老老年患者更易感年患者更易感O.R.年龄（岁）年龄（岁）Henry D, Gastroen
8、terol 19932.03.04.2Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9老年人更具危险性老年人更具危险性患关节炎的可能性大患关节炎的可能性大患其他内科疾病的可能性大患其他内科疾病的可能性大使用多种药物可能性大使用多种药物可能性大 在西方国家在西方国家6565岁以上人群岁以上人群 1010 20%20%服用抗血小板药物服用抗血小板药物 NSAIDs相关性溃疡的危险因素相关性溃疡的危险因素相关既往史相关既往史年龄年龄同时使用抗凝剂、糖皮质激素或其他同时使用抗凝剂、糖皮质激素或其他NSAIDsNSAIDs类药物类药物慢性基础疾病史（伴心血管病或肾病）慢性基础疾病史（伴心血管病或肾
9、病）伴幽门螺杆菌感染伴幽门螺杆菌感染不良生活习惯：酗酒、吸烟不良生活习惯：酗酒、吸烟 多种多种NSAIDsNSAIDs药物同时使用显著增加上消化道出血风险药物同时使用显著增加上消化道出血风险单用昔布类单用低剂量阿司匹林低剂量阿司匹林+昔布类上消化道出血风险Lanas A. Gut 2006; 55:17311738. NSAIDs相关性溃疡的危险因素相关性溃疡的危险因素相关既往史相关既往史年龄年龄同时使用抗凝剂、糖皮质激素或其他同时使用抗凝剂、糖皮质激素或其他NSAIDsNSAIDs类药物类药物慢性基础疾病史（伴心血管病或肾病）慢性基础疾病史（伴心血管病或肾病）伴幽门螺杆菌感染伴幽门螺杆菌感染
10、不良生活习惯：酗酒、吸烟不良生活习惯：酗酒、吸烟Hp感染增加溃疡危险性感染增加溃疡危险性% 溃疡病人溃疡病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-Huang et al. Lancet 2001Meta-analysis of 12 studies consistingof 1901 patients1. Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72. 2. 耿贯一等，耿贯一等，流行病学流行病学第四版，第四版，1997:56.3. Rodrguez LAG, et al. Arthritis Re
11、s 2001;3(2): 98-101. 4. Bardou M, et al. Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12. NSAIDs相关胃肠道危险因素人群：风险评估相关胃肠道危险因素人群：风险评估2 阿司匹林给药方案与溃疡的相关性阿司匹林给药方案与溃疡的相关性用药剂量用药剂量用药时间用药时间剂型剂型Weil et al 1995 用药剂量的影响用药剂量的影响Relative risk Aspirin,75 mgonce dailyAspirin,150 mgonce dailyAspirin,300 mgonce dailyNSAIDsAspirin + othe
12、rNSAIDs012345678 服药后服药后1212个月内为消化道损伤的多发个月内为消化道损伤的多发阶段，阶段，3 3个月时达高峰个月时达高峰 用药时间的影响用药时间的影响 剂型的影响剂型的影响阿司匹林局部作用直接刺激并损伤胃肠黏膜全身作用抑制COX环氧化酶活性，减少前列腺素合成消化道黏膜损伤阿司匹林普通片阿司匹林肠溶片对阿司匹林消化道损伤贡献较大 阿司匹林肠溶片虽然减少了药片在胃酸环境中的分解，减弱了对胃肠黏膜的局部直接刺激作用。但阿司匹林致消化道损伤主要通过抑制COX减少前列腺素合成这一途径，故局部作用的减弱并不足以影响阿司匹林相关消化道损伤风险Abajo FJ, et al. BMC
13、Clin Pharm 2001; 1:1.阿司匹林普通片和肠溶片阿司匹林普通片和肠溶片均会增加上消化道出血和穿孔风险均会增加上消化道出血和穿孔风险Abajo FJ, et al. BMC Clin Pharm 2001; 1:1.穿孔穿孔出血出血RR=2.4 (95%CI 1.1-5.0)RR=1.6 (95%CI 1.1-2.5)RR=2.2 (95%CI 1.5-3.2)RR=2 (95%CI 1.6-2.4)0 0.5 1 2 3 4 5 6肠溶片肠溶片普通片普通片肠溶片肠溶片普通片普通片上消化道溃疡出血风险增高 阿司匹林所致消化道损伤的特点阿司匹林所致消化道损伤的特点抗血小板药物消化道
14、损伤的预防和治疗中国专家共识组. 中华内科杂志 2013; 52(3):264-270.发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰剂量： - 阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加 - 消化道损伤风险随剂量增大而明显增加 - 建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75-100mg/d)剂型：不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡及消化道出血危险的差异无统计学意义年龄： 老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越大，危险越大Hp感染： - Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用 - 在开始长期抗血小板治疗之前，建议有条件患者应检测并根除Hp联合用药：阿司匹林与其他NS
15、AIDs药物、抗血小板或抗凝药物联用明显增加严重出血发生的危险，主要以消化道出血为主 减少减少NSAIDs相关溃疡的策略相关溃疡的策略用非用非NSAIDsNSAIDs止痛药止痛药, ,选用选择性选用选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂停用抗血小板药物，换用其他抗血小板药物停用抗血小板药物，换用其他抗血小板药物尽可能小剂量尽可能小剂量根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌联合抗溃疡药物联合抗溃疡药物质子泵阻滞剂质子泵阻滞剂米索前列醇米索前列醇36413402318028061073533N=4047N=402936443389316327961071513# at Risk:RofecoxibNapro
16、xen罗非希布萘普生随访月数随访月数00.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.024681012出现胃肠溃疡的时间出现胃肠溃疡的时间 All Patients Randomized累计发病率累计发病率 (%)Bombardier et al. N Engl J Med. 2000.VIGOR研究研究 COX-2抑制剂致溃疡作用明显下抑制剂致溃疡作用明显下降降 减少减少NSAIDs相关溃疡的策略相关溃疡的策略止痛治疗：用非止痛治疗：用非NSAIDsNSAIDs止痛药止痛药, ,选用选择性选用选择性COX-2COX-2抑抑制剂制剂停用抗血小板药物，换用其他抗血小板药物停用抗
17、血小板药物，换用其他抗血小板药物尽可能小剂量尽可能小剂量根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌联合抗溃疡药物联合抗溃疡药物质子泵阻滞剂质子泵阻滞剂米索前列醇米索前列醇氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷75mg75mg与阿司匹林与阿司匹林325mg325mg相比相比 氯吡格雷组胃肠道出血的发生率低于阿司匹林组氯吡格雷组胃肠道出血的发生率低于阿司匹林组 氯吡格雷组胃肠道出血患者住院率低于阿司匹林组氯吡格雷组胃肠道出血患者住院率低于阿司匹林组氯比格雷是否存在自己独立的胃肠道损伤作用是否通过抗血小板作用只引起已损伤粘膜的出血？PPIPPI制剂降低氯吡格雷的抗血小板活性制剂降低氯吡格雷的抗血小板活性 氯吡格雷合用
18、氯吡格雷合用PPI制剂使氯吡格雷的作用降低制剂使氯吡格雷的作用降低 PPIPPI制剂抑制氯吡格雷代谢酶制剂抑制氯吡格雷代谢酶CYP2C19CYP2C19Gilard M et al. J Am Coll Cardiol 2008奥美拉唑奥美拉唑泮托拉唑、雷贝拉唑泮托拉唑、雷贝拉唑Jolanta M.et al. Am Heart Journal， 2009 减少减少NSAIDs相关溃疡的策略相关溃疡的策略止痛治疗：用非止痛治疗：用非NSAIDsNSAIDs止痛药止痛药, ,选用选择性选用选择性COX-2COX-2抑抑制剂制剂停用抗血小板药物，换用其他抗血小板药物停用抗血小板药物，换用其他抗血小
19、板药物尽可能小剂量尽可能小剂量根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌联合抗溃疡药物联合抗溃疡药物质子泵阻滞剂质子泵阻滞剂米索前列醇米索前列醇Plachetka et al. American Gastroenterological Association Meeting 2003.胃酸与胃酸与NSAIDsNSAIDs所致上消化道损害具有相关性所致上消化道损害具有相关性020406080100500004000300020001000总体胃酸酸度 (mmolhour/L)无病理改变的可能性 (%) 国内外共识和指南强烈推荐国内外共识和指南强烈推荐PPIPPI是防治是防治 阿司匹林相关消化道损伤的首选药物阿
20、司匹林相关消化道损伤的首选药物1. Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52(18):1502-15172. Abraham NS, et al. Am J Gastroenterol 2010; 105(12):2533-49.3. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组. 中华内科杂志 2013; 2(3):264-252. 2008 ACCF/ACG/AHA降低抗血小板治疗和应用降低抗血小板治疗和应用NSAID的胃肠道风险的胃肠道风险2010 ACCF/ACG/AHA专家共识更新专家共识更新 2012抗血小板药物消化抗血小板药物消化
21、道损伤的预防和治疗道损伤的预防和治疗中国专家共识中国专家共识 PPIPPI抑酸能力在抑酸能力在NSAIDsNSAIDs相关溃疡防治中的作用相关溃疡防治中的作用1. Lazzaroni M, Porro GB. Drugs 2009; 69(1):51-69.2. 2008 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议 (黄山) 强效持久抑酸，有效防治NSAIDs相关溃疡 PPI是目前阻断NSAID相关酸性损伤机制的最优选择抑制胃酸分泌，提高胃内pH，提高胃黏膜对NSAID的耐受性，降低潜在的NSAID相关损伤 胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系如果抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高3，每天维持18-20h，则可
22、使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合 PPI对NSAID胃病高危人群的预防作用显著降低用NSAIDs 6月后再出血率（4%vs19%) New Eng J Med 2001 显著降低用Aspirin 1年后再出血率（2%vs.15%) New Eng J Med 2002 前列腺素类似物的作用前列腺素类似物的作用 长期应用米索前列醇可以预防阿司匹林相关溃疡，降低出血等长期应用米索前列醇可以预防阿司匹林相关溃疡，降低出血等严重并发症风险严重并发症风险50%50% 前列腺素类似物与前列腺素类似物与EP1EP1受体结合后，可以抑制受体结合后，可以抑制NSAIDNSAID诱导的胃高诱导的胃高动力状态动力
23、状态 PGE2PGE2可以抑制中性粒细胞的功能可以抑制中性粒细胞的功能 但有腹泻和腹部绞痛等副作用，依从性较差但有腹泻和腹部绞痛等副作用，依从性较差 NSAIDs相关消化道损伤的危险程度（美国相关消化道损伤的危险程度（美国 2009）NSAIDs相关溃疡并发症预防方案总结（美国相关溃疡并发症预防方案总结（美国 2009） 抗血小板治疗患者消化道损伤的处理流程抗血小板治疗患者消化道损伤的处理流程抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组. 中华内科杂志中华内科杂志 2013; 52(3):264-270.评估抗血小板治疗的适应证 评估消化道出血的风险(符合下列1项)： 消化性溃疡及并发症病史消化性溃疡及并发症病史 消化道出血史消化道出血史 双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗检测Hp，如阳性则给予治疗 下列2项危险因素： 年龄年龄65岁岁 使用糖皮质激素 消化不良或胃食管反流病消化不良或胃食管反流病预防性使用PPI或H2RA是否
