1、四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU结直肠癌免疫检查点抑制剂的现状与前景四川大学华西医院 曹丹本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。P-AVS-2018.10-090 Valid Until 2020.101ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU声 明 本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家
2、食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。2ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU2015 ASCO: 开启mCRC免疫治疗2015 ASCO LBA 100.N Eng J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.3ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU2017年 FDA相继批准pembrolizumab和nivolumab用于经治的dMMR/MSI-
3、H的mCRC4ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU2017年NCCN首次推荐PD-1单抗用于dMMR/MSI-H的mCRC二线以后治疗 NCCN 2017 v1.05ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU2018 ASCO: CPI与CPI联合治疗 CheckMate-142Nivolumab + ipilimumab数据更新78%病人肿瘤缩小Presented By Michael Morse a
4、t 2018 ASCO Annual MeetingAndre T, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 5536ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUCheckMate-142:Nivolumab +低剂量Ipilimumab一线治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌显示出持久的临床获益 2018ESMO7ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUResponse and Dise
5、ase Control2018ESMO8ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUProgression-Free and Overall Survival 2018ESMO在研究数据截止时82%的肿瘤应答还在持续，74%的治疗应答超过6个月。9ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU2018年NCCN v.3加入ipilimumab+nivoluzumab作为dMMR/MSI-H的mCRC一种可选的免疫治
6、疗手段 NCCN 2018 v3.010ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU小结：mCRC免疫治疗现状临床应用：二线以后应用单药或双免疫联合dMMR Only疗效显著 遗憾：获益仅限于dMMR/MSI-H少数人群！临床意义：晚期肠癌治疗上突破免疫治疗在肠癌突破精准免疫治疗捅破FDANCCN：观念突破11ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU晚期大肠癌dMMR人群有多少？约4% 是个极少数人群 !12
7、ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU mCRC的免疫治疗：未来在哪里？ 1.pMMR人群就这样放弃免疫治疗机会? 2. dMMR病人锦上添花的策略是什么？3.Biomarkers beyond dMMR？4.其他CPIs，再往前一步？（辅助？新辅助？）13ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU mCRC的免疫治疗：未来在哪里？ 1.pMMR人群免疫治疗机会探索2.dMMR病人锦上添花的策略是什么？3
8、.Biomarkers beyond dMMR？4.其他CPIs，再往前一步？（辅助？新辅助？）14ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU单臂 主要终点： PFS30例（dMMR=3，pMMR=22，MMR不明=5）CR=1,PR=15,14=SDPFS尚未达到Safi Shahda ，2017 ASCO Abs 3541#2017 ASCO: Pembrolizumab联合联合mFOLFOX6治疗进展期治疗进展期CRC的的II期临床研究期临床研究pMMR病人病人联合免疫化疗可能OK？15ppt课
9、件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU 2017 ASCO: PD-L1+CEA-TCB：增强T细胞杀伤2017 ASCO: #300216ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU 结果： PD-L1+CEA-TCB：2017 ASCO: #300217ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUMSS mCRC患者影像
10、学评估 Segal NH, et al. 2017 ESMO Abstract 403P.#403P18ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU Combined PD-1 and CCR5（趋化因子受体） Inhibition for the Treatment of Refractory MSS mCRC (PICCASSO)https:/www.clinicaltrials.gov/Cancer Cell. 2016 Apr 11;29(4):587-601.19ppt课件四川大学四川大学华西
11、医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU mCRC的免疫治疗：未来在哪里？ 1.pMMR人群就这样放弃免疫治疗机会? 2. dMMR病人锦上添花的策略3.Biomarkers beyond dMMR？4.其他CPIs，再往前一步？（辅助？新辅助？）20ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUWallin JJ, et al. AACR, 2016.VEGF-A诱导免疫抑制Nat Rev Clin oncol. 2018 May;15(
12、5):325-340. 抗VEGF：免疫抑制转化为免疫支持 联合治疗：联合抗血管生成 （2016AACR）21ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU2017年美国胃肠道肿瘤研讨会： PD-L1单抗+贝伐单抗治疗MSI-H结直肠癌 l有效率达到40%l疾病控制率达到90% l平均随访14.8个月，还未得到PFS 22ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU在clinical trials网站上搜索仅ate
13、zolizumab AND bevacizumab，一共34项研究 23ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU 2018 ASCO：更多免疫联合治疗尝试 实体瘤（数十项，几乎不包含CRC） 结直肠癌和卵巢癌结果：卵巢癌有效，肠癌获益差24ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU mCRC的免疫治疗：未来在哪里？ 1.pMMR人群就这样放弃免疫治疗机会? 2. dMMR病人锦上添花的策略是什么？3.Bio
14、markers beyond dMMR4.其他CPIs，再往前一步？（辅助？新辅助？）25ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU PD-1/PD-L1表达？肿瘤突变负荷 (TMB)？POLE突变？肿瘤局部免疫状态？其它：CMS分型？IL-8？肠道菌群？26ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUPD-L1表达：不能筛选抗PD-1治疗mCRC的获益人群探索pembrolizumab在经所有标准治疗失败的、
15、肿瘤组织PD-L1阳性表达（1%细胞染色）的晚期实体肿瘤中的疗效33例难治性CRC病人中，疾病进展比例高达69.6%仅1例对治疗有反应，但达到完全缓解，并且持续3年，这例唯一有反应的病人是dMMRKEYNOTE-028研究： PD-L1表达探索2017 Dec 28;12(12):e0189848.Bert H. ONeil，PLOS ONE，December 28, 2017 27ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUN Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2500-
16、2501.大肠癌dMMR病人 TMB高，缓解率高 dMMR？TMB？谁是疗效标志物？Semin Cancer Biol. 2018 Mar 1. 关于关于TMB28ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUReliable Detection of Mismatch Repair Deficiency in Colorectal Cancers Using Mutational Load in Next-Generation Sequencing Panels 224例结直肠癌，二代测序方法：检测肿瘤
17、组织MMR 结果： 突变数20的193例， 全部为pMMR 突变数20的31例， 其中28例为dMMR 剩余3例患者：突变数均150 与dMMR不同，是POLE突变的肿瘤 J Clin Oncol. 2016 Jun 20;34(18):2141-7. dMMR？TMB？谁是疗效标志物？29ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU 在6517名结直肠癌患者中，有66名（1.0%）患者为体细胞POLE突变 POLE突变的结直肠癌表现出CD8+淋巴细胞浸润增加，T细胞毒素标志物表达增加 Lancet G
18、astroenterol hepatol. 2016 Nov;1(3):207-216.关于POLE突变结直肠癌：免疫治疗疗效如何？30ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU81岁男性，右半结肠术后pT3N0M0术后3年复发，基因检测：MSS 化疗后PD 再次基因检测：为高突变肿瘤类型，突变负荷达到122/Mb，同时发现了POLE突变。pembrolizumab治疗，CT显示肿瘤明显缩小。并表现出持续临床获益 J Natl Compr Canc Netw. 2017 Feb;15(2):142-1
19、47.CASE REPORT： POLE突变的结直肠癌对CPI疗效Pembrolizumab治疗前3周期后6周期后31ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU研究者对该患者复发的肿瘤进行了免疫组化分析结果：大比例的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞，其中超过90%为PD-1+。另外超过99%的PD-L1表达出现在非肿瘤细胞里，尤其是与CD8+淋巴浸润细胞邻近的肿瘤微环境中。J Natl Compr Canc Netw. 2017 Feb;15(2):142-147.红色：CD8+TILs蓝绿色：PD-1表达绿
20、色：PD-L1表达高突变负荷！大量免疫细胞浸润！PDL1高表达！关系错综复杂谁是标志物？组合拳？CASE REPORT： POLE突变的结直肠癌对CPI疗效32ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU小结：疗效预测标志物探索在路上-TMB似乎更是疗效预测标志物！？检测技术、检测平台规范，截断值不明确 组织获取问题临床应用受限TMB困境外周血检（bTMB)是否可行？33ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SC
21、USlide 22Presented By Kurt Schalper at 2018 ASCO Annual Meeting2018ASCO肺癌：外周血检（bTMB)34ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU 免疫评分（Immunoscore, IS） Prof. Galon 基于肿瘤中心（CT）和侵袭边缘（IM）中， CD8+ 和 CD45RO+ 细胞密度建立了 IS，5个等级（04） J Transl Med. 2012 Oct 3;10:205.35ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中
22、心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUComphrehensive Intrametastatic Immune Quantification and Major Impact of Immunoscore on SurvivalJ Natl Cancer Inst. 2018 Jan 1;110(1). 接受根治术的mCRC患者，转移灶IS和T/B细胞评分与DFS和OS的关系36ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUJ Natl Canc
23、er Inst. 2018 Jan 1;110(1). 结果：免疫评分与mCRC预后相关一项在免疫评分高mCRC中评价化疗联合pembrolizumab 疗效的研究即将开展 （POCHI研究）Comphrehensive Intrametastatic Immune Quantification and Major Impact of Immunoscore on Survival37ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU肠癌CMS分型免疫表型修饰肿瘤微环境构成蓝色：TILs红色：成纤维细胞功能导
24、向免疫浸润CMS1型：免疫治疗潜在获益人群CMS2型和CMS3型：缺乏免疫源性CMS4型：塑造TME，使其转变为CMS1-like免疫微环境Int JMol Sci. 2017 Oct 24;18(10). pii: E2229.38ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUSlide 24Presented By Kurt Schalper at 2018 ASCO abstract 3025IL-8水平 ：可能是免疫治疗疗效标志物 2018ASCO探索：尽管非肠癌，提示探索方向39ppt课件四川大
25、学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUSlide 25Presented By Kurt Schalper at 2018 ASCO Annual Meeting40ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU肠道菌群：影响上皮性肿瘤对PD-1治疗的疗效在上皮性肿瘤患者（n=249，其中非小细胞肺癌140例，肾癌67例，泌尿道上皮肿瘤42例）中，联合应用抗生素和免疫治疗缩短OS 和PFS！Science. 2018 Jan
26、 5;359(6371):91-97.41ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUScience. 2018 Jan 5;359(6371):97-103. 研究来自MD. Anderson癌症中心分析了接受抗PD-1治疗的恶性黑色素瘤患者的粪便和口腔拭子样品。其中30例患者对免疫治疗有反应，另外13例患者无反应。结果发现：具有中度肠道细菌多样性的患者和那些具有较低肠道细菌多样性的患者都已达到中位无进展生存期，分别为232天和188天；而具有更高的肠道细菌多样性的患者并未达到中位无进展生存期。42p
27、pt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU 2018 ASCO Poster #224对应用CPIs治疗多种实体瘤（恶黑、肾癌和非小细胞肺癌）的数据进行回顾性分析发现：CPIs治疗前2周或后6周应用抗生素的患者PFS和OS更短治疗前使用抗生素相对于治疗后使用还要更差43ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU可能机制研究：肠道微生物能调节T细胞迁移Gut. 2018 Feb 6. pii: gutjnl-20
28、16-313498. 接种结肠癌细胞的盲肠原位移植瘤模型中一些趋化因子表达量明显升高，并且应用广谱抗生素可以降低趋化因子的表达，提示肠道共生细菌是诱导趋化因子产生的主要因素（图A）。将源于CRC的CD4+和CD8+TILs过继转移到荷瘤小鼠体内，并评估它们对肿瘤的归巢。结果发现TILs迁移至盲肠原位移植瘤明显多于腹腔移植瘤，提示肠道微生物能够提高肿瘤对于T细胞的募集（图B, C）。44ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU mCRC的免疫治疗：未来在哪里？ 1.pMMR人群就这样放弃免疫治疗机会?
29、 2. dMMR病人锦上添花的策略是什么？3.Biomarkers beyond dMMR？4.其他CPIs，再往前一步？（辅助？新辅助？）45ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU激活受体T细胞抗肿瘤活性激动型单抗Nature. 2011;480(7378):480-9.免疫检查点 抑制受体”免疫检查点”阻断型单抗46ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU目前有多项包含多种实体瘤期临床试验旨在探索抗
30、TIM-3、LAG-3抗体单药或与PD-1抑制剂联合方案的有效性。www. ClinicalTrials. gov47ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUwww. ClinicalTrials. gov48ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU新辅助治疗指日可待？NICHE研究：Nivolumab +Ipilimumab在早期结直肠癌新辅助治疗2018ESMO49ppt课件四川大学四川大学华西医院肿
31、瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUNICHE研究：7例dMMR患者均到缓解标准，其中4例为pCRpMMR患者几乎没出现病例应答，残留癌细胞85%以上2018ESMO50ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUNICHE研究：所有患者对术前免疫治疗耐受行良好，未影响手术2018ESMO51ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCUNICHE研究
32、结论1.术前短期治疗是安全的，并使7/7 dMMR肿瘤获得重大病理缓解。2.我们的数据显示：肿瘤炎症的预处理措施不能预测应答l pMMR和dMMR治疗后均导致了肿瘤中T细胞浸润增加3.我们的数据确保了新辅助免疫疗法可以独立验证在大型的dMMR肿瘤试验中。2018ESMO52ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU总结与思考1. 免疫治疗在黑色素瘤、肺癌大放异彩；2. CRC正在跟进； 3. 获益人群筛选、预测标志物寻找是困扰CRC免疫检查点治疗主要瓶颈；4. 数据愈来愈多走入一线治疗、新辅助治疗指日可待？！53ppt课件四川大学四川大学华西医院肿瘤中心华西医院肿瘤中心Cancer Center, West China Hospital, SCU谢谢聆听！54ppt课件
