1、BNP与心力衰竭的相关介绍 2013-12-05心力衰竭充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF），简称心衰，是各种不同病因心脏疾病发展到终期，心脏虽有足够的前负荷但由于心脏收缩功能障碍，导致收缩期排血能力下降，从而不能满足组织代谢需要而产生的一种综合征。是许多心血管病如急性心肌梗死、扩张性心肌病、瓣膜病、先天性心脏病的后期表现，其中尤以左心衰更为常见。 心衰的分类及特点 一一 左心衰竭：肺循环淤血症状左心衰竭：肺循环淤血症状 二二 右心衰竭：体循环淤血症状右心衰竭：体循环淤血症状 三三 全心衰竭：同时具有左右心衰表现，但以其中全心衰竭：同时具有左右心衰表现，但
2、以其中之一为主之一为主, ,左心衰症状可由右心衰出现而减轻左心衰症状可由右心衰出现而减轻 四四 舒张型心力衰竭：舒张型心力衰竭： 心室舒张期主动松驰能力受损和心心室舒张期主动松驰能力受损和心肌僵硬度增加致左室舒张期充盈受损，左室舒张肌僵硬度增加致左室舒张期充盈受损，左室舒张 末压力增高，使肺静脉压力增高而导致肺淤血。末压力增高，使肺静脉压力增高而导致肺淤血。常见于冠心病高血压性心脏病心功能不全早期或常见于冠心病高血压性心脏病心功能不全早期或原发性肥厚型心肌病原发性肥厚型心肌病 临床特点：临床特点： 1 1 心肌肥厚心肌肥厚 2 2 心腔大小正常心腔大小正常 3 3 左心室射血分数正常左心室射血
3、分数正常 4 4 左室舒张期充盈降低左室舒张期充盈降低 5 5 左室舒张末压力增高（超声左室舒张末压力增高（超声心动图示心动图示A A峰峰E E峰）峰）心衰的实验室检查1.X线检查 心影增大 肺淤血2.超声心动图 收缩功能，测射血分数（EF值） 正常50%，运动时至少增加5%。40%为收缩功能不全的标准。 舒张功能，测E/A比值 E峰为舒张早期心室充盈期，A峰为心室舒张晚期心室充盈值，正常E/A比值不小于1.2，舒张功能不全时E峰下降，A峰增高，E/A比值降低，主要反应舒张功能。3.放射性核素心血池显像，核磁共振成像（MRI）检查判断心腔大小及心脏收缩 舒张功能。4心-肺吸氧运动实验 测定患者
4、对运动的耐受量，反应心功能状态。 5.定量BNP检测。 1 1）BNPBNP是一个较可靠的是一个较可靠的CHFCHF诊断指标，其升高程度和诊断指标，其升高程度和CHFCHF严重程度相一致。现学术界主张怀疑心衰者首选检查严重程度相一致。现学术界主张怀疑心衰者首选检查BNPBNP，BNPBNP阳性者，再作超声和其他进一步检查。阳性者，再作超声和其他进一步检查。 2 2）BNPBNP有很高的阴性预测价值，有很高的阴性预测价值，BNPBNP正常可排除心衰的正常可排除心衰的存在。存在。 3 3）在呼吸困难患者，）在呼吸困难患者，BNPBNP是一个将来发生是一个将来发生CHFCHF的较强的的较强的预示因子
5、。预示因子。 4 4）单纯）单纯BNPBNP诊断诊断CHFCHF的正确率的正确率83.483.4，如结合其他实验，如结合其他实验室检查，诊断正确率可达室检查，诊断正确率可达9090以上。以上。BNPBNP有极高的阴性预测价值（有极高的阴性预测价值（96%96%），根据），根据BNPBNP可排除可排除9696的非心衰患者。的非心衰患者。 CHFCHF时联合测定时联合测定CTNTCTNT和和BNPBNP，可判断，可判断CHFCHF的恶化程度。的恶化程度。 B B 型钠尿肽型钠尿肽(Brain natriuretic peptide , (Brain natriuretic peptide , BN
6、P ,BNP ,又称脑钠素又称脑钠素) )是继心钠素是继心钠素(ANP) (ANP) 后钠后钠尿肽系统的又一成员尿肽系统的又一成员, ,由于它首先是由日本由于它首先是由日本学者学者Sudoh Sudoh 等于等于1988 1988 年从猪脑分离出来的年从猪脑分离出来的因而得名因而得名 , ,而实际上它主要来源于而实际上它主要来源于心室心室。心室压力、心室容量和心脏负荷是心室压力、心室容量和心脏负荷是BNPBNP释放释放的主要刺激因素的主要刺激因素 BNP 是一个由是一个由32 个氨基酸残基构成的个氨基酸残基构成的多肽类神多肽类神经激素经激素,分子量为分子量为3500。其氨基端第。其氨基端第7
7、位和第位和第23 位氨基酸残基位氨基酸残基(均为半胱氨酸均为半胱氨酸) 通过二硫键形成一通过二硫键形成一个环型结构个环型结构,此即为此即为BNP 的功能域。的功能域。BNP 通过此通过此构象与其相应的受体结合构象与其相应的受体结合,在诸多生理过程中发挥在诸多生理过程中发挥作用。是交感神经系统和肾素作用。是交感神经系统和肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固醛固酮系的拮抗剂。酮系的拮抗剂。 钠尿肽家族发现历程 时间时间 发现发现2020世纪世纪5050年代年代 Gauer Gauer 发现右心房扩张引起利尿及尿发现右心房扩张引起利尿及尿 钠排泄钠排泄19811981年年 De bold De bold
8、 发现心房中一种小颗粒含发现心房中一种小颗粒含 利钠物质利钠物质 19821982年年 Needleman and ForssmannNeedleman and Forssmann发现了发现了ANPANP 1988 1988年年 SudohSudoh等发现等发现B B型钠尿肽（型钠尿肽（BNP)BNP) 1990 1990年年 SudohSudoh等发现等发现C C型钠尿肽（型钠尿肽（CNP)CNP) 1991 1991年年 TakeiTakei等在鳝鱼发现第四种钠尿肽等在鳝鱼发现第四种钠尿肽VNPVNP 1992-1999 1992-1999年年 Schweitz Schweitz 和和Sc
9、hirgerSchirger分别在蛇和人分别在蛇和人 体中发现体中发现DNPDNP研究表明，心脏不仅具有泵血功能，还是一个内分泌腺。目前为止，已经确认有两种多肽由心脏分泌通过心肌细胞拉伸进入血液循环。它们分别是心房利钠肽（ANP）和B-型利钠肽（BNP）。ANP主要是由心房分泌，而BNP是由心室分泌的。两种利钠肽的生理生化功能相互依赖。它们是平衡机体水钠代谢和维持血压的主要调控因子。 的起源和应激反应Peptide Peptide 全称全称 主要起源主要起源 促使其生成的刺激促使其生成的刺激 ANP ANP 心房促尿钠排泄缩氨酸心房促尿钠排泄缩氨酸 心房心房 心房膨胀心房膨胀 BNP BBNP
10、 B型促尿钠排泄缩氨酸型促尿钠排泄缩氨酸 心室肌心室肌 心室膨胀心室膨胀 CNP CCNP C型促尿钠排泄缩氨酸型促尿钠排泄缩氨酸 内皮细胞内皮细胞 内皮细胞坏死内皮细胞坏死BNP的生理作用的生理作用u 抑制肾素血管紧张素醛固酮的分泌， 提高肾小球滤过率，利钠、利尿u 舒张血管平滑肌、扩张动静脉 降低血压、心脏前 负荷u 抑制心肌纤维化、血管平滑肌增生、抗冠脉痉挛u 阻断交感神经系统 、抑制肾上腺皮质激素的释放u 抑制纤溶酶原激活物抑制物（PAI） 抗血栓形成心血管系统心血管系统保护作用保护作用影响影响BNP的因素的因素生理因素生理因素1. 性别：女性突出2. 年龄：随年龄增长而增长3. 种族
11、：美国黑人相对于白人有更大的差异性 4. 肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低 5. 活动：BNP浓度上升6. 药物因素：受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等影响影响BNP的因素的因素病理因素病理因素心血管疾病心血管疾病 心力衰竭 心肌缺血 （心绞痛、ACS） 高血压、左室肥厚 房颤 心脏瓣膜病 心脏淀粉样变性 限制性心肌病 肥厚性心肌病 哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、OSAS 肺栓塞 肾功能不全 感染、败血症 贫血 蛛网膜下腔出血 肝硬化非心血管疾病非心血管疾病 人心肌细胞首先合成的是含108个氨基酸的B型钠尿肽原proBNP（BNP前体）。在受到心肌细胞的刺激后（例如，心肌细胞拉伸），pro
12、BNP在蛋白酶作用下裂解为含76个氨基酸的N末端-B型钠尿肽原（NT-proBNP）和32个氨基酸的C端多肽BNP。两种多肽都释放进入血循环。 在心衰患者中，由于心容量超负荷、心压升高会使血浆利钠肽水平升高。由于BNP主要由心室分泌，因此在诊断心室功能障碍时，是个直接客观的标志物。BNP 和NT-proBNP Prepro- BNP(134 aa)Pro- BNP (108 aa)信号肽 (26 aa)BNP 77-108NT-proBNP 1-76无活性无活性有活性有活性 (32 aa)心肌细胞心肌细胞血浆血浆裂解裂解H2N176COOHCOOHH2N77108BNPNT-proBNPlNT
13、- proBNP无生理活性血液半衰期较长(120min)血浆和血清稳定性好清除：肾脏肾病病人水平相对高BNP的1-10倍 BNP有生理作用血液半衰期短(22min)血浆和血清稳定性差清除：C受体、少数肾脏及中性内切酶受肾功能影响小NT-proBNP的临床意义 -心功能变化疾病的最佳指标冠脉血栓形成猝死死亡神经内分泌活化心肌缺血冠状动脉病变粥样硬化左心室肥厚危险因子高血压，高脂血， 糖尿病，吸烟心肌梗死心律失常心肌丧失心室 重构心室扩大NT-BNP心力衰竭心血管的事件链：心血管的事件链：心力衰竭通常是心脏疾病发展的最后阶段，。高血压，以及高脂血症、糖尿病和吸烟，均为心血管事件链上最初的危险因子，
14、左心室肥厚或粥样硬化发展以后，患者通常发展成冠状动脉疾病，以血栓形成和缺血为标志，逐渐发展至心肌梗死。交感神经过度激活导致心肌重构，心肌重构是心力衰竭发生与进展的关键。心衰是指由于心脏功能障碍而产生的体征和症状的临床综合征；导致心力衰竭最常见的原因包括心肌或者心室功能障碍，瓣膜狭窄或关闭不全。 除非进行心脏移植，心力衰竭是无法治愈的。 因此，心衰的早期诊断及规范治疗对逆转左室重构，阻断心血管病的发生与发展极为重要。 心力衰竭，尤其在心衰早期是很难确诊的。心衰的典型症状，如呼吸急促、踝关节肿胀、疲劳等都不具有特异性，有些病情轻微的患者也没有表现出典型症状，尤其是老年患者和肥胖患者，即使有这些症状
15、也很难解释 因此，初级医疗机构仅依赖临床标准作为诊断依据，诊断心力衰竭的假阳性率可高达50 %。 超声心动作为目前诊断的金标准具有局限性：昂贵、费时、需要专家判断，而且不能适用于所有病人（肺气肿和肥胖病人）因此，NT-proBNP（BNP）作为心脏应激、损伤和负荷增加的标志物，是目前唯一客观可靠的生化标志物。中国人群中从不同风险的心血管疾病到心衰的病人数量，从高血压等到无症状到有症状到最后阶段的心衰，数目巨大。目前proBNP还是主要用于有症状的心衰病人、冠心病和心梗病人，由于其特性，对于早期无症状的病人也极具诊断价值，因此这些不同程度的病人都将是NT-proBNP的监测对象。BNP与NYHA
16、心功能分级关系级别级别 NYHANYHA分级标准分级标准 血浆血浆BNPBNP浓度（浓度（pg/ml)pg/ml) 正常人正常人 80 80 心脏有病患但无明显症状，无运动限制心脏有病患但无明显症状，无运动限制 9595 劳累时有轻度症状，休息时无症状劳累时有轻度症状，休息时无症状 221221 劳累时有严重症状劳累时有严重症状 ，轻微劳动时有症状，轻微劳动时有症状， 456456 休息时无症状休息时无症状 休息时有症状休息时有症状 10061006 BNP的实验室检测1. 床旁快速检测类（POCT） 2. 免疫化学发光法 化学发光类产品一般选用两株针对不同抗原表位的单克隆抗体，一株为捕获抗体
17、，一株为检测抗体。分别与BNP的C端区域和环状结构结合进行测定。 目前BNP/NT-PROBNP的检测普遍采用高通量的免疫发光或者免疫荧光法。 NT-PROBNP分析前注意事项 标本采集：无需固定时间和体位，避免剧烈运动，无日间生理学波动。 抽血前静息10-15分钟，标本选择，血清或者血浆。EDTA抗凝血浆较血清或肝素血浆检测结果低10%-13%。 检测方法原理检测方法原理 原理包括一步免疫抗体夹心法和其后的荧光检测（原理包括一步免疫抗体夹心法和其后的荧光检测（ELFAELFA）。）。固相管（固相管（SPRSPR）即可作为固相载体，也可作为移液器。分析试剂预）即可作为固相载体，也可作为移液器。
18、分析试剂预配在试剂条中，可直接完成。配在试剂条中，可直接完成。分析步骤由仪器完成，样品转移至含有碱性磷酸酶标志的抗分析步骤由仪器完成，样品转移至含有碱性磷酸酶标志的抗NT-proBNP抗体（结合物）的微孔中。样品和结合物混合在SPRSPR内，内，外反复循环，使得抗原能够与外反复循环，使得抗原能够与SPRSPR内壁上的免疫球蛋白及结合内壁上的免疫球蛋白及结合物结合形成双抗体结构。物结合形成双抗体结构。 未结合的复合物通过洗涤清除。未结合的复合物通过洗涤清除。两步检测法相继进行，在每个步骤中底物（两步检测法相继进行，在每个步骤中底物（4-4-甲基甲基- -香豆素香豆素- -磷酸磷酸盐）均在盐）均在
19、SPRSPR内，外反复循环。结合酶催化底物水解成荧光产内，外反复循环。结合酶催化底物水解成荧光产物（物（4-4-甲基甲基- -伞形酮），伞形酮），VIDASVIDAS的光扫描仪在的光扫描仪在450nm450nm处自动测定处自动测定后者荧光强度。荧光强度与抗原浓度成正比。后者荧光强度。荧光强度与抗原浓度成正比。参考值 年龄75 75 62ng/L时,敏感性85%,特异性83%, 准确性84% （Lubien E, et al. Circulation, 2002, 105: 595-601）BNP和心力衰竭的治疗和心力衰竭的治疗作用：作用： 扩张动、静脉、冠脉，降低心脏前后负荷， 增加心输出量
20、增加肾小球滤过率和滤过分数，抑制RAAS系统， 促进利钠利尿 不影响心肌收缩力，不激活交感神经系统， 不增加心率，不引起心律失常2001年8月美国FDA批准基因重组人BNP（Neseritide，奈西立肽，新活素）上市，治疗急性失代偿性充血性心力衰竭BNP和心力衰竭的治疗和心力衰竭的治疗VMAC研究BNP&硝酸甘油硝酸甘油&安慰剂（随机双盲）结果结果BNP较硝酸甘油显著降低肺毛细血管楔压7天或6个月的病死率、再住院率差异无显著性 VMAC Investigators.JAMA,2002,287:1531-1540Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺多巴酚丁胺（随机双盲）结果结果BNP组治疗
21、时间短，再住院率低，6个月时的病死率亦低。提示BNP较多巴酚丁胺有效。 Silver M,et al.J AM Coil Cardiol,2002,39:798-803BNP和短暂性心肌缺血和短暂性心肌缺血稳定性心绞痛：稳定性心绞痛： 心肌缺血短暂的左室功能不全心室壁压力增高不稳定心绞痛：不稳定心绞痛：急性期炎症反应有关 具有较高的基础BNP水平的冠心病病人 易出现发作性心肌缺血 短暂性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上 能反映心肌缺血的严重性 以往研究发现以往研究发现BNP和短暂性心肌缺血和短暂性心肌缺血BNP和其他心血管疾病和其他心血管疾病（1）高血压、左室肥厚）高血压、左室肥厚 高
22、血压患者BNP升高 BNP升高与心肌肥厚程度、相对室壁厚度指数 相关，与高血压程度无关（2）心脏瓣膜病）心脏瓣膜病 BNP与二狭、主狭 1. 与静息射血分数、峰值压力、瓣口面积 及瓣膜流速呈负相关2. 与瓣膜阻力及室壁运动指数呈正相关3. 预测生存率 BNP和其他心血管疾病和其他心血管疾病（3）房颤）房颤 房颤与BNP升高有直接关系 孤立性房颤患者BNP水平比窦性节律者高 BNP水平反映房颤患者左室功能失调及左房增大程度 BNP预示老年非瓣膜病房颤患者血栓栓塞的危险性 （4）肥厚性心肌病）肥厚性心肌病 无明确心衰的肥心病患者，血浆BNP水平就有所升高， 其升高与初始的心室重构有关BNP和其他心
23、血管疾病和其他心血管疾病（5）限制性心肌病）限制性心肌病(RCM)&缩窄性心包炎缩窄性心包炎(CP) 有相似临床表现的RCM患者比CP患者的BNP水平高 （825.8172.2 pg/ml vs 12852.7pg/ml, p0.001）Leya FS, et al. J Am Coll Cardiol, 2005,45(11):1900-2BNP和其他心血管疾病和其他心血管疾病（7）心脏淀粉样变性）心脏淀粉样变性 BNP升高： 心脏舒张功能障碍 淀粉沉积引起心肌坏死 BNP是心脏淀粉样变性预后的预测因子 约60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多为无临床表现的心室舒张功能不全BNP在单纯舒张
24、功能不全早期已升高，并随病变加重而升高 （早期诊断早期诊断的敏感指标）6）糖尿病心肌病）糖尿病心肌病BNP和肺部疾病和肺部疾病BNP200 pg/mL，诊断ARDS的特异性为91BNP1200 pg/mL，BNP诊断急性肺水肿的特异性为92COPD、肺心病、肺心病BNP升高机制：(1)肺动脉高压引起右心室负荷增加 (2)缺氧 (3)血浆内皮素水平增高BNP水平与右心压力、肺动脉压力呈正相关肺栓塞肺栓塞预测急性肺栓塞发生右心衰有一定价值反映慢性肺栓塞严重程度BNP不能单独用于肺栓塞诊断的确定或排除鉴别鉴别ARDS&急性肺水肿急性肺水肿BNP和肾功能不全和肾功能不全eGFR降低程度为BNP水平升高
25、的独立决定因子BNP是评价无心衰的慢性肾病患者预后的一个指标eGFR500 pg/ml 仍有预测心衰重要的价值 NT-proBNP鉴别合并肾功能不全的呼吸困难&心功能不全 Age70岁NT-proBNP（ng/L）450900 1800Nordlinger M, et al. Am J Cardiol, 2005,96(7):982-4. BNP的临床应用注意事项（一）的临床应用注意事项（一）1. 受非疾病因素及非心衰等疾病的影响2. 心衰诊断的阴性预测值高，但对心衰诊断 存在假阳性3. 对于无症状心衰患者并不敏感4. 并不能代替传统的用来评价左室结构或功能 异常程度的检查（如超声心动图，侵入性的血流动力学评估）5. BNP鉴别多种病理状态无标准切点范围（除心衰）6. 临床监测BNP是必要的，但没有监测频率的专门 的研究数据7. 以BNP药物治疗时，为避免药物影响， NT-pro-BNP检查更为合理8. 较低水平的BNP值有利于排除心衰的诊断， 但极高水平BNP值的意义不清楚（）BNP的临床应用注意事项（二）的临床应用注意事项（二）需临床合理诠释需临床合理诠释
