1、(糖尿病高血压糖尿病高血压)主要内容主要内容v第一部分：糖尿病高血压第一部分：糖尿病高血压v第二部分：博苏的药理学及作用机制第二部分：博苏的药理学及作用机制v第三部分：博苏的临床应用第三部分：博苏的临床应用v第四部分：指南进展（第四部分：指南进展（2008）第一部分第一部分 糖尿病高血压糖尿病高血压流行病学流行病学v中国糖尿病患者人数：约中国糖尿病患者人数：约4000万万 （2型糖尿病：型糖尿病：90-95%）v40%的的2型糖尿病患者伴有高血压型糖尿病患者伴有高血压 （5-10%的高血压患者伴有的高血压患者伴有2型糖尿病）型糖尿病）v2002年之前的流行病学调查结果均显示糖尿年之前的流行病学
2、调查结果均显示糖尿病患病率在病患病率在4%以下；以下；2007年年6月月2008年年5月全国月全国14个省市近个省市近5万名万名20岁以上人群的血岁以上人群的血糖检测结果，患病率达糖检测结果，患病率达11.28%（还未包括（还未包括15%的糖尿病前期患病率）。的糖尿病前期患病率）。糖尿病患者并发心血管疾病的比例糖尿病患者并发心血管疾病的比例高达高达 80 80% % 的的2 2型糖尿病患者并发心血管疾病型糖尿病患者并发心血管疾病 Laakso M, Lehto S Diabetes Rev 1997;5:294-315.80% 糖尿病与非糖尿病高血压患病率的比较糖尿病与非糖尿病高血压患病率的比
3、较（%）46%43%50%中国中国11省市心血管病危险因素队列研究省市心血管病危险因素队列研究(CMCS研究研究)，1992v 糖尿病肾病糖尿病肾病v 交感神经系统及儿茶酚胺水平交感神经系统及儿茶酚胺水平v 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统及激肽醛固酮系统及激肽v 高胰岛素血症高胰岛素血症/胰岛素抵抗胰岛素抵抗v 钠水潴留钠水潴留v 高血糖高血糖v 肥胖肥胖v 内皮细胞功能障碍内皮细胞功能障碍v 血粘度、血小板聚集、血管弹性减退血粘度、血小板聚集、血管弹性减退v 糖尿病不伴肾病高血压糖尿病不伴肾病高血压v 糖尿病伴肾病高血压糖尿病伴肾病高血压 微量蛋白尿微量蛋白尿 1型型 4050%
4、 早期早期 300mg/dv 胰岛素抵抗综合征(1988 Peaven)高血压、高胰岛素血症、肥胖、糖尿病或糖耐量减退、 血脂异常、高尿酸血症、PAI-1增高、tPA降低v 代谢性高血压指胰岛素抵抗的高血压患者常合并多种代谢异常 糖尿病合并高血压，将会加速心血管病、脑卒中、糖尿病合并高血压，将会加速心血管病、脑卒中、肾病及视网膜病变的发生及发展，肾病及视网膜病变的发生及发展，增加糖尿病患者的死亡率。增加糖尿病患者的死亡率。v目标血压：目标血压：1.0克克/天的天的降压目标：降压目标：125/75mmHgN=1501结论：血压控制最低的糖尿病个体心血管事件发生率最少结论：血压控制最低的糖尿病个体
5、心血管事件发生率最少第二部分第二部分 药理学及作用机制药理学及作用机制博苏：作用机制博苏：作用机制抗高血压抗高血压 作用作用降低心输出量，抑制肾素释放和血管紧张素II产生，降低中枢缩血管活性。抗心肌抗心肌 缺血作用缺血作用减慢心率、降低心肌收缩力和收缩压,使心脏耗氧减少；心率减慢导致舒张期延长，可增加心脏血液灌注。对对RAASRAAS的的 阻断作用阻断作用阻断肾小球旁细胞1受体，抑制肾素释放和血管紧张素II、醛固酮的产生。改善改善 心脏功能心脏功能减慢心率从而延长心室舒张期充盈时间和冠状动脉舒张期灌注时间；增加左心室射血分数；减少心肌氧需求，降低心肌过氧化应激。博苏：药理作用博苏：药理作用 高
6、选择性的高选择性的1受体受体阻滞作用阻滞作用v 选择性阻断选择性阻断1受体：受体：抑制交感神经兴奋和儿茶酚胺分泌；减慢心率，降低血压，降低心肌耗氧量；改善左室壁肌扩张，降低心室的收缩力；降低肾素水平；v 对对1 受体亲和力是受体亲和力是2的的100倍，不增加气道阻力倍，不增加气道阻力v 无内源性拟交感神经活性无内源性拟交感神经活性伴糖尿病伴糖尿病(DM2)高血压患者高血压患者交感神经兴奋性显著升高交感神经兴奋性显著升高1101009080706050403020100EHT+DM2EHTDM2NTP0.001P0.01P0.001P0.001交感活性交感活性(Impulses/100 beat
7、s)Huggett et al, Hypetens. 2004伴代谢综合征高血压伴代谢综合征高血压交感神经兴奋性显著升高交感神经兴奋性显著升高806040200P0.05P0.01P90%），肝脏首过效应小（），肝脏首过效应小（ 0.05BCABC100110120130140150160170pC-B 0.05*+1061218243036月 对对HDL-CHDL-C的影响小的影响小*010203040HDL-胆固醇(%)*与基线对照: *p0.05 *p90508595 首过效应 生物利用度（）88502550 蛋白结合率（）3039812 活性代谢物 平衡清除Borchard U. -R
8、ezeptorenblockerl, Klinik and Praxis. Aesopus Verlag 1996半衰期长达半衰期长达1012小时，谷峰比值小时，谷峰比值70%，每日一次即可平稳降压，每日一次即可平稳降压无首过效应，血药浓度个体差异小，无须个体化调整剂量无首过效应，血药浓度个体差异小，无须个体化调整剂量生物利用度接近生物利用度接近90%，吸收不受食物影响，吸收不受食物影响博苏：卓越的药代动力学特性博苏：卓越的药代动力学特性 疗效的保证疗效的保证第三部分第三部分 临床应用临床应用JNC 7 JNC 7 强适应证强适应证JAMA. 2003; 289: 2560-2572醛固酮拮抗
9、剂醛固酮拮抗剂强适应症强适应症利尿剂利尿剂 阻滞剂阻滞剂ACEIARB CCB心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危因素冠心病高危因素糖尿病糖尿病慢性肾病慢性肾病预防中风复发预防中风复发- 糖尿病合并高血压早期糖尿病合并高血压早期 (收缩压收缩压130139mmHg) 时就应服用降压药。时就应服用降压药。- 发现蛋白尿时，血压应降至更低水平。发现蛋白尿时，血压应降至更低水平。治疗原则- 高血压是高血压是2型糖尿病患者发生大血管和微血管病型糖尿病患者发生大血管和微血管病 变的独立危险因素。变的独立危险因素。- 糖尿病大血管与微血管并发症是糖尿病患者致死糖尿病大血管与微血管并发症是糖尿病患
10、者致死 致残的主要原因。致残的主要原因。- 降糖治疗只是一种手段而非最终目的，最终目的降糖治疗只是一种手段而非最终目的，最终目的 在于降低致死致残率，改善患者生活质量乃至预在于降低致死致残率，改善患者生活质量乃至预 后。因此，其治疗应以降低患者血管性并发症的后。因此，其治疗应以降低患者血管性并发症的 危险性为主线。危险性为主线。治疗目的UKPDS UKPDS 研究研究结论：结论：2型糖尿病患者严格控制血压比严格控制血糖型糖尿病患者严格控制血压比严格控制血糖 可更显著减少心血管事件的危险性可更显著减少心血管事件的危险性UKPDSUKPDS研究研究1010年随访结果年随访结果- 早期筛查、早期干预
11、是预防高血糖所致心血管并发症的关键；早期筛查、早期干预是预防高血糖所致心血管并发症的关键；- 虽然短期降糖治疗不能获得显著的心血管获益，但仍应积极虽然短期降糖治疗不能获得显著的心血管获益，但仍应积极 控制控制2型糖尿病患者的血糖，其心血管保护作用可能在较长时型糖尿病患者的血糖，其心血管保护作用可能在较长时 间后体现出来；间后体现出来；- 降糖治疗的安全性不可忽视，只有有效避免降糖治疗所致的降糖治疗的安全性不可忽视，只有有效避免降糖治疗所致的 不良反应，才能使患者有机会在更长的时间后获益；不良反应，才能使患者有机会在更长的时间后获益；- 糖尿病患者降压治疗的心血管保护作用有赖于良好而持久的糖尿病
12、患者降压治疗的心血管保护作用有赖于良好而持久的 血压控制。血压控制。20092009中国专家共识中国专家共识 推荐应用无内在拟交感活性、高选择性推荐应用无内在拟交感活性、高选择性1受体受体 阻滞剂，如比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔。阻滞剂，如比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔。 这些药物对代谢影响小，不良反应少，可安全这些药物对代谢影响小，不良反应少，可安全 用于伴糖尿病、用于伴糖尿病、COPDCOPD以及外周血管疾病的高血以及外周血管疾病的高血 压患者。压患者。中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2009年年3月第月第37卷第卷第3期：期：195-20976.876.4051015治疗前治疗前治疗12
13、周治疗12周比索洛尔n=47卡托普利n=4565.76.25.70246治疗前治疗前治疗12周治疗12周博苏：不影响糖代谢博苏：不影响糖代谢 糖尿病患者降压更安全糖尿病患者降压更安全博苏与卡托普利对高血压合并2型糖尿病患者空腹血糖的影响*P0.05*P0.05博苏与卡托普利对高血压合并2型糖尿病患者HbA1c的影响%博苏对博苏对2型糖尿病的型糖尿病的DBP的降低优于卡托普利的降低优于卡托普利博苏治疗前后对患者的空腹血糖与博苏治疗前后对患者的空腹血糖与HbA1c的影响与卡托普利无明显差异的影响与卡托普利无明显差异(P0.05)比索洛尔多中心研究协作组. 国产比索洛尔对高血压2型糖尿病患者糖代谢的
14、影响. 中华内科杂志. 2005; 44(7): 503-505 博苏的优势博苏的优势v 临床获益临床获益更确切更确切降压降压/ /抗心绞痛抗心绞痛/ /心肌梗死心肌梗死/ /心力衰竭主要靠心力衰竭主要靠阻滞阻滞 1受体受体v 不良反应更少见不良反应更少见不影响糖脂代谢：安全用于合并糖尿病的患者不影响糖脂代谢：安全用于合并糖尿病的患者不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高对外周血管阻力影响小对外周血管阻力影响小高血压、冠心病：高血压、冠心病：2.5mg-10mg，qd。慢性稳定性心力衰竭慢性稳定性心力衰竭: : 起始剂量：1.25mg，
15、qd；每2-4周剂量加倍，直至目标剂量最大剂量：10mg ，qd如需停药，应每周逐渐将剂量减半如需停药，应每周逐渐将剂量减半用法用量：用法用量：博苏：应用方法博苏：应用方法对所有适应症：早晨服用，每日一次用药对所有适应症：早晨服用，每日一次用药可与食物同服，用水整片送服，不应咀嚼可与食物同服，用水整片送服，不应咀嚼第四部分第四部分 指南进展指南进展 （20082008） ASH 2008：糖尿病患者降压治疗意见书：糖尿病患者降压治疗意见书- 进一步强调糖尿病伴高血压时患者心血管危险水平显著提高；进一步强调糖尿病伴高血压时患者心血管危险水平显著提高；- 糖尿病患者降压治疗的目标值为糖尿病患者降压
16、治疗的目标值为130/80mmHg以下；糖化血红蛋白应以下；糖化血红蛋白应 控制在控制在7.0%以下；以下；- 对于伴有高血压的糖尿病患者除降糖与降压治疗以外，还应全面控制对于伴有高血压的糖尿病患者除降糖与降压治疗以外，还应全面控制 患者所存在的各种心血管危险因素，包括改善生活方式与降胆固醇治疗；患者所存在的各种心血管危险因素，包括改善生活方式与降胆固醇治疗；- 对于收缩压水平超过目标值对于收缩压水平超过目标值20mmHg以上者，单用以上者，单用ACEI或或ARB常不能常不能 是血压达标，需联合用药治疗，如钙拮抗剂、是血压达标，需联合用药治疗，如钙拮抗剂、Beta受体阻滞剂、利尿剂；受体阻滞剂
17、、利尿剂；- 对于伴高血压的糖尿病患者，在血压达标前至少应每对于伴高血压的糖尿病患者，在血压达标前至少应每2-3周随访一次，周随访一次， 并根据血压情况随时调整治疗。并根据血压情况随时调整治疗。J Clin Hypertens (Greenwich) 2008 Sep; 10(9):707-713 ADA / EASD 2008:2型糖尿病患者高血糖管理共识型糖尿病患者高血糖管理共识- 2型糖尿病患者的治疗目标是将糖化血红蛋白控制并维持在型糖尿病患者的治疗目标是将糖化血红蛋白控制并维持在7%以下；以下；- 对于大多数对于大多数2型糖尿病患者，其一线治疗方案包括生活方式干预与应用型糖尿病患者，其
18、一线治疗方案包括生活方式干预与应用 二甲双胍（在二甲双胍（在1-2个月内逐渐加至最大有效剂量）；个月内逐渐加至最大有效剂量）；- 生活方式干预旨在改善血糖、血压、血脂水平，控制体重，应视为治疗生活方式干预旨在改善血糖、血压、血脂水平，控制体重，应视为治疗 2型糖尿病的基础。型糖尿病的基础。DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009 ADA 2008：糖尿病标准化诊疗程序：糖尿病标准化诊疗程序- 首选空腹血糖（首选空腹血糖（FPG）作为儿童和非妊娠成人的糖尿病诊断试验，）作为儿童和非妊娠成人的糖尿病诊断试验， 而不推荐常规使用而不推荐常规使用
19、A1c；- 非妊娠成人糖尿病患者非妊娠成人糖尿病患者A1c 的目标值一般应在的目标值一般应在7%以下，若无明显以下，若无明显 低血糖症，可将其降至低血糖症，可将其降至6%以下；以下；- 儿童、有严重低血糖病史的患者、寿命有限的患者、有较长糖尿病儿童、有严重低血糖病史的患者、寿命有限的患者、有较长糖尿病 病史的患者以及合并轻微的稳定的微血管并发症的患者，病史的患者以及合并轻微的稳定的微血管并发症的患者， A1c的目的目 标值可适当放宽。标值可适当放宽。DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2009ACCORD、ADVANCE和VADT等大
20、型降糖治疗试验揭示：在现行的降糖治疗模式下，通过积极有效的降糖治疗难以有效降低糖尿病患者大血管事件的危险性。因此目前糖尿病的防治策略应集中在两方面:1.在平稳适度降糖治疗的同时综合干预糖尿病患者所并存的其他危险因素(高血压、血脂异常、肥胖、吸烟等)；2.力争在糖尿病前期阶段积极干预，努力延缓或避免糖尿病的发生。糖尿病前期糖尿病前期包括空腹血糖受损和糖耐量减低，是指介于正常血糖水平与糖尿病之间的一种病理生理状态。部分糖尿病前期患者已存在心血管系统并发症。AACE糖尿病及代谢紊乱专家组于2008年7月制定了糖尿病前期患者的综合治疗指南。该指南强调双重干预策略，即对所有患者进行生活方式干预，对高危糖
21、尿病前期患者进行药物干预。指南主要内容如下：AACE 2008：糖尿病前期患者治疗指南：糖尿病前期患者治疗指南- 糖尿病前期：空腹血糖糖尿病前期：空腹血糖100-125mg/dL，餐后，餐后2小时血糖小时血糖140-199mg/dL；- 糖尿病前期可能会增加心血管疾病和微血管并发症风险，如不进行有效糖尿病前期可能会增加心血管疾病和微血管并发症风险，如不进行有效 干预，干预， 大部分人群将进展为大部分人群将进展为2型糖尿病；型糖尿病；- 生活方式干预可安全有效地降低血糖及心血管病风险，适于所有糖尿病生活方式干预可安全有效地降低血糖及心血管病风险，适于所有糖尿病 前期人群；前期人群；- 积极控制糖
22、尿病前期人群的血压与血脂至关重要；其血压及血脂的目标积极控制糖尿病前期人群的血压与血脂至关重要；其血压及血脂的目标 值同糖尿病；值同糖尿病；- 控制血压、限盐、限酒；控制血压、限盐、限酒；- 目前目前FDA尚未批准任何药物用于治疗糖尿病前期，因此是否采用药物干尚未批准任何药物用于治疗糖尿病前期，因此是否采用药物干 预取决于患者的风险预取决于患者的风险-获益比；获益比；- 糖尿病前期人群血压目标值同糖尿病患者，即：糖尿病前期人群血压目标值同糖尿病患者，即： SBP 130mmHg，DBP 80mmHg；AACE 2008：糖尿病前期患者治疗指南：糖尿病前期患者治疗指南 NICE 2008：2型糖
23、尿病诊疗指南型糖尿病诊疗指南- 血糖控制：将糖化血红蛋白作为监测降糖治疗效果的主要指标。一般血糖控制：将糖化血红蛋白作为监测降糖治疗效果的主要指标。一般 患者患者HbA1c值不低于值不低于6.5%，但不应为追求该目标值而采取过于激进的，但不应为追求该目标值而采取过于激进的 降糖治疗策略。迄今为止，尚无证据表明过于激进的降糖策略可降低降糖治疗策略。迄今为止，尚无证据表明过于激进的降糖策略可降低 患者大血管病变的危险性；过于严格的血糖控制将显著增加低血糖的患者大血管病变的危险性；过于严格的血糖控制将显著增加低血糖的 危险性，对于心血管病患者而言，低血糖的危害性可能远超过高血糖，危险性，对于心血管病
24、患者而言，低血糖的危害性可能远超过高血糖， 甚至会诱发严重心血管事件。甚至会诱发严重心血管事件。- 血压控制：一般糖尿病患者的目标值为血压控制：一般糖尿病患者的目标值为140/90mmHg，合并糖尿病肾，合并糖尿病肾 病、眼病与脑血管疾病时建议将血压控制在病、眼病与脑血管疾病时建议将血压控制在130/80mmHg以下。以下。- 调脂治疗：低密度脂蛋白胆固醇的目标值确定为调脂治疗：低密度脂蛋白胆固醇的目标值确定为2.0mmol/L以下。以下。 CDA 2008：糖尿病预防与治疗指南：糖尿病预防与治疗指南- DECODE研究显示：与空腹血样相比，负荷后研究显示：与空腹血样相比，负荷后2小时血糖与心
25、血管死亡率小时血糖与心血管死亡率 和全因死亡率关系更为密切；餐后血糖与微血管事件的发生率也密切相关；和全因死亡率关系更为密切；餐后血糖与微血管事件的发生率也密切相关；- ACCORD研究中，强化降糖治疗组患者死亡率反而显著高于常规治疗组；研究中，强化降糖治疗组患者死亡率反而显著高于常规治疗组； ADVANCE研究中，强化降糖治疗组患者肾脏事件发生率较常规治疗组显研究中，强化降糖治疗组患者肾脏事件发生率较常规治疗组显 著降低，但其心血管事件并未减少；著降低，但其心血管事件并未减少；- 再次强调了低血糖事件的危害。降糖治疗目标：再次强调了低血糖事件的危害。降糖治疗目标：HbA1c7%，空腹血糖，空腹血糖 4.07.0mmol/L，餐后，餐后2小时血糖小时血糖5.010.0mmol/L。对于部分。对于部分2型糖尿病型糖尿病 患者，为进一步降低肾脏事件的风险，可将患者，为进一步降低肾脏事件的风险，可将HbA1c降至降至6.5%，但应仔细，但应仔细 权衡利弊，因这一目标值可能会显著增加心血管高危患者的死亡率与低血权衡利弊，因这一目标值可能会显著增加心血管高危患者的死亡率与低血 糖事件发生率。糖事件发生率。Canadian Journal of Diabetes, September 2008 | Volume 32 | Supplement 1
