1、肺癌病理分类进展与肺癌病理分类进展与临床临床流行病学Cancer Statistics, 2010. CA CANCER J CLIN 2010;60:277300流行病学流行病学n在世界范围内，肺癌占人类肿瘤死亡率的在世界范围内，肺癌占人类肿瘤死亡率的首位！首位！n在我国，癌症占城市居民死亡首位，其中在我国，癌症占城市居民死亡首位，其中肺癌为第一位！肺癌为第一位！n肺癌的病理学类型发生了明显变化肺癌的病理学类型发生了明显变化,表现为表现为从上世纪从上世纪70年代开始年代开始,肺腺癌的发病率明显肺腺癌的发病率明显上升。上升。美国肺癌组织病学类型流行病学的特点美国肺癌组织病学类型流行病学的特点T
2、he characteristic of pathological types of lung cancer日本肺癌每十万人不同病理类型的发病率日本肺癌每十万人不同病理类型的发病率中国的资料 2004年世界卫生组织公布了新的肺癌组织学分类,其中最主要的4种类型肺癌的发生率依次为:肺腺癌31. 5%、肺鳞癌29. 4%、小细胞肺癌17. 8%、大细胞肺癌9. 2%。其中肺腺癌的发生率在上升,而肺鳞癌的发生率在下降。国内学者也发现,近30年我国肺腺癌所占的比例有增大的趋向。n专科医生对病理分型的认识，基于一个整合的多学科平台。新分类有助于决定患者的治疗方法及疗效预测。n2004 年版WHO 肺腺癌
3、分类应用之后， 对这类肿瘤的了解有了显著的进展，但肺腺癌分型仍需建立普遍接受的标准，尤其是之前被分为细支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）。分类方法细化 新分类首次提出了分别适用于手术切除标 本、小活检及细胞学的分类方法；因为约70的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的，所以提供了较详细的针对小活检和细胞学标本的指引。国际肺癌研究学会( IASLC) 、美国胸科学会( ATS) 和欧洲呼吸学会( ERS) 公布了2011 年肺腺癌的国际多学科新分类方案。n2011 年IASLC/ATS /ERS 多学科肺腺癌分类n浸润前病变 不典型腺瘤样增生 原位腺癌
4、原位腺癌( 3 cm 以前的细支气管肺泡癌以前的细支气管肺泡癌) 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性n微浸润性腺癌( 3 cm 贴壁为主型肿瘤，浸润灶5 mm) 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性n浸润性腺癌 贴壁为主型贴壁为主型( 以前的非黏液性细支气管肺泡癌，浸润灶以前的非黏液性细支气管肺泡癌，浸润灶 5 mm) 腺泡为主型 乳头为主型 微乳头为主型 实性为主型伴黏液产生n浸润性腺癌变型 浸润性黏液腺癌浸润性黏液腺癌( 以前的黏液性细支气管肺泡癌以前的黏液性细支气管肺泡癌) 胶样型 胎儿型( 低度和高度) 肠型BAC的滥用 1999 年及2004 年WHO 分类发表之后，原来的术语BA
5、C 广泛应用于一系列的肿瘤， 包括n（1）5 年生存率100的单发非浸润周围型小肺癌。n（2）5 年生存率接近100的微浸润肺腺癌，n（3）混合型浸润性腺癌，n（4）之前称为BAC 的黏液性及非黏液性亚型，n（5）生存率极低、广泛播散的晚期肿瘤。新分类废除部分诊断术语或组织学亚型n废除“细支气管肺泡癌”n废除“混合型浸润性腺癌”n废除“透明细胞腺癌”、“印戒细胞腺癌”和“黏液性囊腺癌”废除“细支气管肺泡癌”n2004 年版WHO 肺癌分类对BAC的诊断标准做了严格的规定: BAC 是指肿瘤细胞沿肺泡呈贴壁样生长( lepidic growth) ，无间质、脉管或胸膜浸润，组织学分为黏液型和非黏
6、液型。n但多种腺癌类型都可以出现BAC 特征，包括小的孤立性外周性腺癌、微浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌以及广泛播散的高分期腺癌，黏液型BAC 几乎全部是浸润性腺癌，这些低度和高度恶性的腺癌都可能被诊断为“BAC”n“BAC”的宽泛使用给临床和科研造成极大的混乱，因此新分类废除这一术语。废除混合型浸润性腺癌n按照2004 年WHO 分类标准，高达95% 的浸润性腺癌归类为混合型浸润性腺癌。由于混合的成分和量的不同，混合型浸润性腺癌的生物学行为和预后也有很大差别，如贴壁样生长为主型腺癌预后较好，而实体为主型和微乳头为主型腺癌预后较差。n另外，临床治疗方案也不相同，腺泡和乳头为主型腺癌往往伴有EGF
7、R基因突变，接受TKIs 治疗的可能性更高; 而黏液性腺癌往往伴有K-RAS 基因突变，具有原发TKIs 抵抗性。n因此，新分类废除了混合型浸润性腺癌，将其细分为不同亚型。废除“透明细胞腺癌”、“印戒细胞腺癌”和“黏液性囊腺癌”n2004 年WHO 分类将具有明显透明细胞和印戒细胞特征的腺癌分别称为透明细胞腺癌和印戒细胞腺癌，新分类认为这些细胞学特征只是某种类型腺癌的表现形式，因此分别归类为其他类型的腺癌。n另外，新分类不在使用“黏液性囊腺癌”这一诊断术语，将其视为胶样癌囊性变的一种表现，新分类强调: 当这类罕见肿瘤诊断为胶样癌时要注明类似与过去分类的黏液性囊腺癌。浸润前病变n1999 年及2
8、004 年WHO 分类认为非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）是肺腺癌的浸润前病变。这是基于多项研究证实AAH 伴随发生于523已切除肺腺癌的肺实质周围。n新分类的主要改变是正式明确AIS 和AAH同为肺腺癌中的浸润前病变。原位腺癌AISn对于单纯伏壁样生长的单发小（3 cm） 腺癌，新分类推荐使用术语“原位腺癌”，这类病变如果接受完全切除， 则可获得100疾病相关存活率（强推荐，中级质量证据）。非黏液性和 或黏液性MIAnMIA 是一类单发小（3 cm）腺癌，主要以伏壁样方式生长， 且病灶中任一浸润病变的最大直径5 mm。MIA 通常为
9、非黏液性，极少数为黏液。根据定义，MIA 为单发且孤立。当肺内其他瘤灶被认为是同时多原发而不是肺内转移时，MIA 的诊断标准也可适用于多原发肿瘤。非黏液性和 或黏液性MIAn对于以伏壁样生长为主， 浸润成分05 cm的单发小（3 cm）腺癌，我们推荐新的概念“微浸润腺癌”以描述若病灶接受完全切除，则患者疾病相关存活率接近100的这类腺癌（强推荐，低级质量证据）。浸润型腺癌n由于浸润型腺癌代表了超过7090外科手术切除肺部病例， 新分类最重要的目标就是寻求切实可行的方案，对异质性复杂、由多种组织学亚型混合而形成的肿瘤进行分类， 也是新分类未能很好解决的问题之一。浸润型腺癌n浸润的定义为：（1）除
10、伏壁型以外的组织学亚型（如腺泡样、乳头状、微小乳头状和 或实体性）， （2）和侵袭性肿瘤细胞关联的肌成纤维细胞基质（如图）。浸润型腺癌n对于浸润性腺癌，我们推荐CHS（全面组n织学分型），以5的增量半定量法评估组织学类型， 并选择一种作为主要类型。根据主要类型对不同肿瘤进行分类并报道各亚型所占的百分比（ 弱推荐， 低级质量证据）。伏壁样为主型腺癌（LPA）”n定义为伏壁样生长为主要成分的非黏液性腺癌， 且这类肿瘤已从浸润型黏液性腺癌中独立出来。n对于原来分类为混合性， 其主要亚型由非黏液性BAC 组成的非黏液性腺癌， 我们推荐使用术语LPA， 不再继续使用“ 混合性” 这一术语（ 强推荐，低级
11、质量证据）。浸润型黏液性腺癌n将浸润型黏液性腺癌（ 原来的黏液性BAC） 从非黏液性腺癌中独立出来的依据（下表）。依据此类肿瘤多具有浸润性成分，黏液性BAC 与KRAS突变有着密切的联系， 而非黏液性腺癌更可能出现EGFR 突变，仅偶尔发生KRAS 突变。n因此，在新的分类中，这类肿瘤被划分至不同的类别。浸润型黏液性腺癌浸润型黏液性腺癌n对于明显浸润型肿瘤使用“浸润型黏液性腺癌” （ 弱推荐， 低级质量证据）。n对于原来归为黏液性BAC 的腺癌， 我们推荐按照伏壁样生长与浸润性生长范围的比例不同，分为黏液性AIS、黏液性MIA 。微小乳头状为主型腺癌n在早期腺癌患者中，我们推荐增加“微小乳头状
12、为主型腺癌”作为一种主要的组织学亚型，这种亚型和较差的预后相关（强推荐，低级质量证据）。NSCLC-NOSn推荐尽可能减少使用NSCLC-NOS，并建议该术语仅用于通过形态学和 或特殊染色无法做出更明确的诊断时（强推荐， 中级质量证据）。基因检测推荐EGFR 突变检测及候选培美曲塞或贝伐单抗治疗是基于以下诊断： （1） 腺癌，（2）NSCLC-NOS，倾向为腺癌， （3）NSCLC-NOS。小结n标本分类涵盖手术标本、小活检及细胞学标本。n术语“BAC、混合性腺癌”不再使用。n对于手术标本，引入了新的概念定义：如原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS）指孤立小腺癌单纯的伏
13、壁样生长；微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）主要为伏壁样生长但浸润5 mm。小结n在使用全面组织学分型（comprehensive histologic subtyping，CHS）后，浸润型腺癌亚型主要分为伏壁样生长（相当于以前绝大多数混合性腺癌伴非黏液性BAC）、腺泡样、乳头状及实体型；n新增了微小乳头状这一新的组织亚型。小结n其他较少的浸润性腺癌变异型包括浸润性黏液腺癌（之前的黏液性BAC）、胶质样腺癌、胎儿型腺癌及肠腺癌。临床启示临床启示临床启示临床启示-分子标志物n分子标志物是肺腺癌评估和治疗过程中需要重点关注的领域。n（1）EG
14、FR 突变状态对晚期肺腺癌患者接受EGFR-TKI 一线治疗后的PFS 和有效率具有预测意义。n（2）EGFR 突变肿瘤显示出相对惰性的发展过程。n（3）EGFR 突变与KRAS 突变相互排斥并独立存在。n（4）EGFR KRAS 突变阴性者更有可能检测到EML4-ALK 融合基因。临床启示临床启示新分类法对新分类法对TNM 分期的意义分期的意义n（1）AIS 将被归入原位癌。n（2）类似于微浸润乳腺癌，其被定义为最大径小于或等于1 mm 病灶的浸润性癌，MIA 将被归为T1mi， 不同之处在于T1mi 的最大径小于或等于5mm。n（3）根据浸润成分的范围作出的原位腺癌或伏壁样为主型腺癌的T
15、分期可最准确地预测预后。n（4）对于多发肺腺癌，全面的组织学分型有助于鉴别肺内转移及伴发或异时原发性肿瘤。临床启示临床启示 -外科外科n 肺腺癌的新分类方法， 尤其是AIS 及MIA 概念的引入，给外科治疗提出了新的问题，包括早期肺癌是否可行亚肺叶切除术，胸部CT 在选择适用亚肺叶切除术患者中的作用， 处理这类病灶的具体外科方法，淋巴结清扫的范围，冰冻切片诊断的作用及多发小肺癌的治疗。临床启示临床启示n如果肿瘤不能通过光学显微镜分类，那么特殊的检查如免疫组化和 或黏蛋白染色用于进一步的肿瘤分类。应尽量减少“未分类（not otherwise specified，NOS）的NSCLC”等术语的使
16、用。临床启示临床启示-影像学影像学n当肺腺癌中的阴影为纯GGN 或部分实体性结节伴毛玻璃样成分为主时， 我们建议不再使用BAC 作为专业术语。这类肿瘤应使用新的术语进行分类，如：AIS、MIA 及LPA。n对于之前被归为黏液性BAC， 我们建议将其从非黏液性腺癌中单列出来，并归为浸润型黏液腺癌，此类占位的CT 显影通常表现为实体性或绝大部分为实体性，常可见支气管充气征，呈单叶或多叶分布， 通常由多发结节或实变样阴影构成（之前称为多中心BAC）。临床启示临床启示-影像学影像学n多灶性肺腺癌并非罕见， 高达822的手术切除及18经筛查发现的病例表现为多中心起源肺腺癌。多原发肺腺癌可发生于AAH、AIS 及浸润型腺癌中（下图）。多灶性肺腺癌 肺腺癌新分类的方法提供了统一的专业术语及诊断标准， 尤其对细支气管肺泡癌（bronchioloalveolarcarcinoma，BAC）、非手术肿瘤小标本的获取途径以及对进行分子标志物与免疫组化研究组织标本的多学科统筹管理尤为重要。结语结语
