1、结直肠癌的外科规范化治疗主要内容结肠癌外科的基本治疗流程1直肠癌外科的基本治疗流程2结直肠癌辅助化疗的规范和进展3术前评价临床决策手术治疗辅助治疗结肠癌外科的基本治疗流程术前评价手术血CEA肠镜病理胸, 腹,盆增强CT PET-CT非常规检查术前评价临床决策手术治疗辅助治疗结肠癌外科的基本治疗流程临床决策 适合切除 可切除, 无梗阻-根治性切除 （无远处转移） 可切除, 有梗阻-根治性切除、吻合 -根治性切除、转流 -转流- -支架- 局部无法切除或不适合切除-化疗根治性切除术前评价临床决策手术治疗辅助治疗结肠癌外科的基本治疗流程结肠癌的手术原则 沿壁层筋膜腹侧表面锐性解剖脏层筋膜 安全显露供
2、血动脉和同名静脉 先结扎同名静脉，然后在动脉起始部结扎 完整切除对应的结肠系膜。 切除距离胃大弯10-15cm的大网膜以及胰腺周围淋巴结结肠系膜切除术(complete mesocolic excision，CME)原则结肠癌的手术原则 对于有明显的结肠癌家族史或年轻患者(50岁)考虑行更广泛的结肠切除术。 完全切除才可被认为是治愈性的HNPCC患者的处理原则术前评价临床决策手术治疗辅助治疗结肠癌外科的基本治疗流程术前评价临床决策新辅助治疗手术治疗辅助治疗直肠癌外科的基本治疗流程术前评价临床决策新辅助治疗手术治疗辅助治疗直肠癌外科的基本治疗流程直肠癌的术前评价 提供结肿瘤的临床分期 明确与周围
3、脏器的关系 评价肿瘤对各种治疗的反应推荐盆腔MRI或经直肠超声术前评价临床决策新辅助治疗手术治疗辅助治疗直肠癌外科的基本治疗流程临床决策适宜切除的直肠癌活检 T1，N0经肛切除病理评估 结肠镜检查硬质直肠镜检查胸部、腹部、盆腔CTCEA 直肠内超声或直肠内MRI或盆腔MRI 如有需要，术前请造口治疗师行造口定位和宣教PET-CT检查不作常规推荐T2，N0经腹切除T3，N0或任何T, N1-2T4 和/或局部无法切除因禁忌而不能采用综合治疗任何T,任何N,M1转移灶可切除任何T,任何N,M1转移灶不可切除或患者不能耐受手术术前放化疗后经腹切除放化疗经腹切除化疗后经腹切除评估病人局部症状术前评价临
4、床决策新辅助治疗手术治疗辅助治疗直肠癌外科的基本治疗流程T3和/或N+的可切除直肠癌患者 ，推荐术前新辅助放化疗T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，必须行新辅助放化疗，治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术新辅助治疗原则同期放化疗方案推荐长程放疗：TD 45-50.4Gy，每次1.8-2.0Gy，共25或28次 卡培他滨825mg/m2,每天2次 每周5天或7天，与放疗同步。 放疗+卡培他滨 5-Fu每天225mg/m2 放疗期间每天24小时每周5-7天维持，与放疗同步放疗+5-Fu持续输注 放疗第1、5周给予5-Fu400mg/m2 /d + LV20mg/m2 /d静脉推注 d1- 4 共
5、4天 放疗+5-Fu/LV术前评价临床决策新辅助治疗手术治疗辅助治疗直肠癌外科的基本治疗流程直肠癌的局部切除原则 仅适用于T1肿瘤 侵犯肠周径30% 肿瘤大小3cm 活动，不固定 距肛缘8cm以内 切缘阴性（距离肿瘤3mm) 高-中分化 无血管淋巴管浸润（LVI）或神经浸润 治疗前影像学检查无淋巴结转移的证据经肛门切除必须满足如下要求：经肛门内镜显微手术(Transanal Endoscopic Microsurgery, TEM) 应用特殊的器械经肛门切除直肠肿瘤的 手术方式 可应用于早期直肠癌的外科治疗 局部切除后标本的固定与切缘标示全直肠系膜切除原则 直视下锐性分离骶前间隙 远切缘至少距
6、肿瘤远端2cm 直肠系膜切缘至少距肿瘤远端5cm 中下段直肠癌行全系膜切除TME直肠癌的外科手术原则 尽可能把清扫范围外的可疑淋巴结切除或活检 如无临床可疑转移淋巴结，不推荐扩大的淋巴结清扫术淋巴结清扫原则直肠癌的外科规范化治疗 对中低位直肠癌，病理科医生应评价直肠系膜的完整性 环周切缘阳性的定义是肿瘤距切缘小于1mm 此评估应包括淋巴结内的肿瘤或原发肿瘤直接浸润直肠癌手术质量的评价环周切缘 (circumferential resection margin, CRM) 肿瘤或癌结节的边缘距离环周切缘1mm者为CRM(+) CRM (+)是局部复发的高危因素J Clom Oncol 26: 3
7、03-312结直肠癌的外科规范化治疗肿瘤学指标和预后淋巴结检查数量：NS切缘阳性率：NS3y-DFS：NS3y-OS:NS 适合结肠癌患者 直肠癌患者有争议 腹腔镜手术原则行腹腔镜辅助的结肠切除术原则1 由有经验的腹腔镜外科医师实施手术2 小病灶应进行术前标记3 无局部晚期病变的表现4 无急性肠梗阻或穿孔的表现5 保证能进行全腹腔的探查结直肠癌的外科规范化治疗准确的术前评估合理的术前治疗细致的手术操作完整的术后病理结肠癌辅助化疗策略的演变1. Clin Colorectal Cancer. 2014 Nov 15. pii: S1533-0028(14)00128-5. doi: 10.101
8、6/j.clcc.2014.11.002.2. JCO 2007; 25: 102-109; 3. JCO 2011; 29: 14651471; 4. ASCO MEETING ABSTRACTS 2012: 38; 5. ESMO 2014. Abstra. LBA12&502PD.Moertel等5-FU/LevNSABP C-035-FU/LVIMPACT5-FU/LVMOSAICFOLFOX19902004199319952005X-ACT卡培他滨单药INT-00895-FU/LVNCCTG/团体之间NO147西妥昔单抗XELOXA 7年4XELOXNSABP C-08贝伐单抗XEL
9、OXA 5年3XELOXPETACC-3FOLFIRIMOSAIC 6年FOLFOXXELOXA2XELOXGERCOR C96. 15-FU/LV20122007201120092006NSABP C-065-FU/LVMOSAIC 10年5FOLFOXQUASAR25贝伐单抗2014参考2015年NCCN指南的结肠癌辅助化疗的临床路径a：复发的高危因素包括： 组织学低分化（除外MSI-H样肿瘤），淋巴管/血管侵犯，肠梗阻，送检淋巴结12枚，神经侵犯，局限肠穿孔，或切缘接近、不确定或阳性。b：化疗方案参考：化疗方案参考III期期c：加用奥沙利铂在：加用奥沙利铂在II期患者及期患者及70岁患者
10、中未能证实额外获益岁患者中未能证实额外获益I期无需化疗II期观察或化疗无高危因素a可考虑单药化疗b复发高危a可考虑单药或联合方案化疗bIII期必须化疗（疗程6个月）1类优选联合方案cFOLFOXCapeOx其他（1类）联合方案cFLOX其他（2A类）单药卡培他滨5-FU/LVMSI-H患者预后好患者预后好且且不会从不会从5-FU的辅的辅助化疗中获益助化疗中获益指南建议所有II期患者检测MMRIII期结肠癌辅助化疗ESMO指南推荐与NCCN类似奥沙利铂联合氟尿嘧啶类的双药方案为优选FOLFOX4和XELOX优于FLOX口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选伊立替康联合5-FU无证据支
11、持Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.期结肠癌辅助化疗的探讨争议争议&共识共识期结肠癌辅助期结肠癌辅助化疗有获益吗化疗有获益吗期结肠癌辅助期结肠癌辅助化疗加奥沙利铂化疗加奥沙利铂有获益吗有获益吗期结肠癌辅助期结肠癌辅助化疗有那些预测化疗有那些预测因素因素ACCENT数据：数据：Adjuvant Colon Cancer Endpoints18个随机个随机期试验期试验19781999年入组年入组10个单纯手术对照个单纯手术对照20898例例Sargent et al.JCO. 2009. 27: 872-7ACCENT数据：辅助化疗的获益数据：
12、辅助化疗的获益8年年OS：FU为基础的辅助化疗为基础的辅助化疗 vs 单纯手术单纯手术期（期（5.4%）期（期（10.3%）Sargent et al. JCO. 2009. 27: 872-7 总体而言，辅助化疗的总体获益不超过不超过5%。 不应该不加选择的常规使用辅助化疗 如何寻找需要化疗的群体？高危患者的界定：“高危” 如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？ 化疗疗效预测指标的研究：期辅助化疗概括：共识与争议期辅助化疗概括：共识与争议II期结肠癌: 高异质群体，预后迥异 占已诊断结肠癌患者的大约四分之一 疾病谱广1 IIA: T3, N0, M0 IIB: T4a, N0, M0 IIC:
13、 T4b, N0, M0 复发转移风险不同，5年无病生存期（DFS）2 IIA: 6573% IIB: 5160%（第六版AJCC/TNM分期）1. 7th AJCC Cancer Staging Manual 2010 2. Gill et al. J Clin Oncol 2004II期结肠癌: 高异质群体，预后迥异Gunderson JCO 2010; 28(2):264-271IIaIIbIIcIIIaIIIaIIIa第七版AJCC/TNM分期T4患者预后差患者预后差期结肠癌的危险度分层：临床因素Hak-Mien Quah,et al. Dis of Colon & Rectum 20
14、08;51: 503507 MSKCC资料1990-2001年 448例期结肠癌，单纯手术，未行术后化疗 甄别出三个高危因素 术前CEA升高：HR=2.1 T4病灶：HR=2.7 脉管/神经浸润：HR=2.1 预后价值 0个高危因素：5年OS 95% 1个高危因素：5年0S 85% 2个高危因素：5年OS 57% 期结肠癌的危险度分层：临床因素 各机构对临床“高危期”的定义参数参数ASC0 2004NCCN 2013ESMO2012T4肿瘤+组织学分化差 (3/4级)+淋巴结数量不足 131212穿孔+含含局部+肠梗阻+脉管或神经浸润+切缘太近、阳性或不确定+术前术前CEA升高？升高？期结肠癌
15、辅助化疗：NCCN指南推荐1. 无高危因素者无高危因素者 不常规化疗不常规化疗 如化疗则单药如化疗则单药2. 高危高危II期期 建议化疗建议化疗 可考虑加奥沙可考虑加奥沙利铂利铂期辅助化疗：ESMO指南推荐Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516 期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药；期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药； 期，高危，期，高危，707070岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）期的化疗获益：期的化疗获益：MOSAIC 试验最终结果
16、试验最终结果Tournigand, et al. JCO 2012;42:564585.0% vs 83.3%86.8% vs 78.8%82.3% vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危高危期的生存结果期的生存结果结论：高危结论：高危II期能从奥沙利铂辅助化疗中得到获益期能从奥沙利铂辅助化疗中得到获益1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%高危高危期化疗期化疗DFS获益相当于获益相当于期期YearsFOLFOX4LV5FU2Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9%
17、HR=0.78, p=0.005高危高危II期：期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%)Andr et al. JCO 2009； ；27:3109-160123456Stage III =7.5%MOSAIC 试验试验5年年DFS如何甄别那些亚群能从现有化疗如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？中获益？化疗疗效预测指标的研究化疗疗效预测指标的研究：MSI-H（微卫星高度不稳定）的II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM. 2003;349:247-57MSI （微卫星不稳定） ：5-FU无获益MSS（微卫星稳定）
18、：5-FU能获益HR: 1.08 (0.44-2.68)p=0.86Untreated 62%Treated 67%5 yr DFS0102030405060708090100012345Years% Disease FreeHR: 2.80 (0.98-8.97)p=0.05Untreated 87%Treated 72%5 yr DFS0102030405060708090100012345YearsACCENT数据：数据：MMR预测预测FU辅助化疗疗效辅助化疗疗效dMMR状状态态分分层层的的DFS期(N=102) (N=63) Sargent, et al. ASCO 2008 HR:
19、0.64 (0.48-0.84)p=0.001Untreated 41%Treated 58%5 yr DFS0102030405060708090100012345Years% Disease FreeHR: 0.84 (0.57-1.24)p=0.38Untreated 72%Treated 77%5 yr DFS0102030405060708090100012345YearsACCENT数据：数据：MMR预测预测FU辅助化疗疗效辅助化疗疗效pMMR状状态态分分层层的的DFS期(N=428) (N=434) Sargent, et al. ASCO 2008 期辅助化疗的风险评估MMR（
20、DNA错配修复基因）检测2015年：70岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR2013年：70岁) ，5-FU+Lev/LV vs 单纯手术年龄年龄7070岁岁年龄年龄7070岁岁无复发生存率（%）无复发生存率（%）2012年一项回顾性分析探讨75岁以上老年人辅助化疗获益情况一项回顾性研究数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS）共有20042007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较Sanoff, et al. JCO 2012; 21(3
21、0): 2624-34四个大型随访数据库病例： the SEER program cancer registry (SEER-Medicare) the New York State Cancer Registry(NYSCR) 纽约州癌症登记处 the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Outcomes Database the Cancer Care Outcomes Research & Surveillance Consortium(CanCORS)75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微Sanoff, et al. JC
22、O 2012; 21(30): 2624-34SEER：配对OSn=4226NYSCR：配对OSn=998NCCN：未配对OSn=144术后时间（月），+30天HR 95%CI 0.84 0.69-1.04HR 95%CI 0.82 0.51-1.33HR 95%CI 1.25 0.43-3.68SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益 Tournigand, et al. JCO 2012;42:564569.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.7178.8% vs 69.9%HR=0.6
23、8, p=0.08975.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.6632013年ACCENT数据库分析含奥铂联合方案在70岁患者中疗效显著降低J Clin Oncol 2013; 31: 2600-2606.DFSOS对照组为对照组为5-FU iv，HR1为试验组更优为试验组更优一项ACCENT协作组对结肠癌III期辅助化疗临床研究患者个体数据做的分析。共纳入7个研究14,528名II/III期结肠癌患者，其中11,953人70岁，2,575人70岁。研究目的是探讨年龄对联合方案和口服氟尿嘧啶辅助方案的影响。此处为6,539名使用奥沙利铂联合方案的患者数据。研究显示，含奥沙利铂联合方
24、案较5-FU/LV在70岁患者中，DFS在3-6年间均显著获益，OS呈现时间越长获益越多的趋势。而在70岁的患者中，DFS及OS在3-6年间均无显著获益：DFS的HR越来越接近1，而OS的HR均1NCCN指南脚标警示奥沙利铂老年III期中的应用70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶） NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2015ESMO同样对老年人使用奥沙利铂联合方案持谨慎态度Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.70岁以上老年人：化疗安全性与较年轻患者类似辅助化疗疗效与普通人群类似研究结果证实老年人无法从含奥沙利铂联合方案中获益2012年ASCO讨论认为：老年患者推荐单药辅助化疗更合适 70岁III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他滨单药(卡培他滨1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重复)谢 谢
