1、ZEPHyR研究的价值研究的价值解放军总医院呼吸科解放军总医院呼吸科 佘丹阳佘丹阳主要内容 MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战 ZEPHyR研究设计中的进步 ZEPHyR研究结果的解读MRSA全球流行中国MRSA检出率超过50%全球数据来自19972009年间全球多个流行病学研究，中国数据来自2011年CHINET细菌耐药性监测结果Stefani S, et al. Int J Antimicrob Agents. 2012;39(4):273-282.胡付品, 等. 2011年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2012;12(05):321-329.MRSA是亚太地区
2、HAP的主要病原菌之一来自于10个亚洲国家和地区的临床医生组成的专家组，分别对各地HAP及VAP的流行病学、病原学及诊断的数据及已发表的相关文章进行汇总分析。结果发现在研究中所有国家和地区，MRSA是院内肺炎的前四位病原菌检出率(%)Chawla R. Am J Infect Control. 2008;36(4 Suppl):S93-100.MRSA是我国院内肺炎的主要病原菌之一2008年8月至2010年12月间，在中国多个城市13所大型教学医院中进行的一项多中心、前瞻性调查研究。对呼吸科病房和呼吸科监护病房所有确诊为医院获得性肺炎（HAP）的患者（共610例）临床资料进行分析。结果发现HA
3、P患者中，79.8%检测到病原体，其中金黄色葡萄球菌所占比例为13.4%。金黄色葡萄球菌中MRSA占87.7%刘又宁, 等.中华结核和呼吸杂志. 2012;35(10):739-7466The Burden of MRSAIncrease the median length of hospital stay nosocomial infections (12 days for MRSA versus 4 days for MSSA) surgical site infections (SSIs) (23 days for MRSA versus 14 days for MSSA) Increa
4、sed cost MRSA infections increase per-patient hospital costs in New York City hospitals by approximately $2500 to $3700 (expressed in 1995 dollars) compared with MSSA Direct hospital cost from nosocomial MRSA bacteremia is 2.8 times greater than that for MSSA bacteremia MRSA SSIs increase median hos
5、pital cost by approximately $40,000 compared with MSSA infectionsIncreased mortality Nosocomial MRSA infections are associated with higher mortality compared with MSSA (21% versus 8%) MRSA SSIs are associated with a higher 90-day mortality rate (20.7% for MRSA versus 6.7% MSSA)Abramson MA, Sexton DJ
6、. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. Engemann JJ et al. Clin Infect Dis. 2003;36:592-598.Rubin RJ et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.MRSA感染导致VAP患者死亡率增加，治疗时间延长MSSAMRSA无机械通气天数ICU住院天数6.430.29.726.5P=0.04010203040天数住院死亡率32%49%15%29%P=0.001P=0.0128天死亡率0102030405060百分比(%)Combes A.et al. Am
7、J Respir Crit Care Med Vol.2004;170:786-792IDSA MRSA治疗指南推荐意见利奈唑胺与万古霉素均为一线推荐用药Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.疾病推荐等级利奈唑胺万古霉素肺炎A-IIA-IISSTI脓肿、疖、痈化脓性蜂窝织炎A-II非化脓性蜂窝织炎A-II复杂性皮肤软组织感染A-I/A-IIA-I/A-II影响MRSA治疗药物选择的因素 体外敏感性 组织分布 药物安全性 循证医学证据三种抗三种抗MRSAMRSA药物的组织穿透性比较药物的组织穿透性比较组织组织
8、/体液体液组织组织/血清，血清，%万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁利奈唑胺利奈唑胺骨骨7-13%50-60%60%脑脊液脑脊液0-18%10%70%肺泡上皮衬液肺泡上皮衬液 11-17%132%（48-332%）450%炎性渗出液炎性渗出液-77%104%肌肉肌肉30%40%94%腹透液腹透液20%40%61%汗液汗液-55%1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9
9、. Stahl 1987; 10. Olivier et al., 2006 11. Wise 1986; 12. Frank 1997; 13. Lovering 2002; 14. SmPC; 15. Gee 2001; 16. Gendjar 2001. 利奈唑胺在肺上皮细胞衬液（ELF）中快速达到并维持高浓度在12h给药期间，利奈唑胺在肺组织中浓度始终高于对金葡菌MIC90一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h, 给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度 给药后时间(小时)肺上皮细胞衬液浓度血浆浓度平均浓度(ug/mL)金葡菌MIC C
10、onte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.中国：万古霉素对MRSA出现明显MIC漂移2006-2011年间，中国卫生部国家抗菌药物耐药监测网（ Mohnarin）6家医院收集的1411株MRSA对万古霉素的平均MIC总体呈上升趋势P0.0001Zhuo C, et al. Int J Antimicrob Agents. Apr 3 2013.MIC几何平均值万古霉素MIC值升高增加了MRSA 感染的治疗难度(%)平均时间(天)24/664/2612/663/26P=0.049P=0.5P=0.02万古霉
11、素MIC值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率一项对自2005年至2007年接受万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的回顾性队列研究，目的在于评价万古霉素MIC值与其疗效之前的关系。Lodise TP et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):3315-3320.0.5 1 2 5 10治疗组治疗组死亡危险死亡危险 （OR 95% CI） P值值万古霉素万古霉素MIC=11万古霉素万古霉素MIC=1.52.86 (0.87, 9.35)0.08万古霉素万古霉素MIC=26.39 (1.68, 24.3)0.0
12、01不充分的治疗不充分的治疗*3.62 (1.20, 10.9)17.4 g/mL本组患者总数35373333治愈患者数17171515PP人群临床治愈率(%)Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.万古霉素谷浓度（ g/mL) ZEPHyR研究超过90%的MRSA菌株万古霉素MIC 1 g/mL，万古霉素敏感性优于我国耐药性调查研究中呈现的万古霉素MIC趋势且利奈唑胺与万古霉素组分布平衡，排除了万古霉素MIC对研究结果的影响ZEPHyR研究中:MRSA菌株对万古霉素敏感性优于流行病调查结果 百分率（%）Wunderin
13、k RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.Zhuo C, et al. Int J Antimicrob Agents. Apr 3 2013.百分率（%）中国20062011：万古霉素对MRSA的MICZEPHyR研究：万古霉素对MRSA的MICZEPHyR研究设计改进：适当的初始用药，合理的治疗疗程既往用药：研究前72 h接受过利奈唑胺、万古霉素或替考拉宁治疗者，且治疗时间48 h者排除如果考虑患者曾用这些药物中的任何一种治疗失败者，予以排除既往接受过任意其他抗MRSA药物（48 h，但在研究前72 h内使用）的患者，予以排除药物剂量
14、：利奈唑胺600 mg q12h，万古霉素15 mg/kg q12h（根据体重、肾功能和血浆谷浓度调整）治疗疗程:连续714天若证实为菌血症，则治疗21天G-菌治疗：所有患者均接受一种对MRSA无活性的抗G-抗菌药物若G-病原菌未能检出则停用若G-菌感染为主或G-菌对治疗药物耐药，则中止研究避免了既往抗菌药物的感染、排除了早期治疗失败患者的纳入采用指南推荐的适宜剂量，并行治疗药物监测，保证治疗充分适当充足的治疗疗程，避免了分析复发和持续菌血症病例的偏倚G-菌感染得到了充分的治疗，排除了对MRSA治疗疗效评估的影响Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 201
15、2;54(5):621-629.ZEPHyR研究设计的改进确保万古霉素方案得到最大优化综合考虑抗菌疗效和安全性的剂量优化方案检测MICMIC值，排除万古霉素敏感性对疗效的影响早起充分的治疗、合理的疗程、全面覆盖G G+ +/G/G- -菌方案在研究设计的最优化状态下万古霉素 vs. vs. 利奈唑胺结果如何？主要内容 MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战 ZEPHyR研究设计中的进步 ZEPHyR研究结果的解读95/16581/174患者百分比P=0.042P=0.002P=0.049P=0.004150/180130/186102/18692/205161/201145/214PP人群EOS
16、时aPP人群EOT时bmITT人群EOS时cmITT人群EOT时dpp人群：符合方案人群mITT人群：改良意向治疗人群EOS时：研究结束时EOT时：治疗结束时利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎临床治愈率更高Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.主要终点次要终点ZEPHyR主要终点结果：在PP人群中的临床疗效PP人群EOS和EOT时，利奈唑胺组微生物学疗效更佳获得微生物学疗效患者比例(%)95%CI 0.4-21.595%CI 12.3-30.2 36.1%35/9731.7%26/8251.0%76/14951.8%59/1
17、1463.9%62/9768.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11435/5726/5276/9259/10997/16782/174149/182114/188ZEPHyR结果：微生物学治愈率Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素EOTEOSEOTEOS有呼吸道分泌物培养患者所有患者ZEPHyR研究亚组分析利奈唑胺在各亚组人群中显示了良好的疗效临床治愈率Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 201
18、2;54(5):621-629.ZEPHyR研究：治疗60天全因死亡率相似20406080100患者存活率(%)00206080时间(天)40100120利奈唑胺万古霉素万古霉素监察员 60天全因死亡率对比 利奈唑胺组, 15.7% vs 万古霉素组, 17.0% (ITT 人群) 利奈唑胺组, 28.1% vs 万古霉素组, 26.3% (MITT 人群)Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究治疗组间死亡率没有不同可能与多种因素相关在ZEPHyR研究中，两组患者30天死亡率均 1 万古霉素治疗失败后允
19、许采用利奈唑胺进行补救治疗 允许研究前48小时治疗(既往研究为24小时)ZEPHyR研究设计与数据统计因素1ZEPHyR研究比较的是全因死亡率，未分析感染归因死亡率ZEPHyR研究中死亡率并不是研究主要终点，可能不具有检验统计学效能Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.Wunderink et al. Chest 2003;124:1789-1797ZEPHyR进一步完善并验证了利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎临床疗效优于糖肽类2012年的一项meta分析研究，纳入了包括ZEPHyR研究在内的6项RCT研究数据，总计639
20、例MRSA培养阳性的院内肺炎患者，分析结果表明利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎，总体临床治疗成功率优于糖肽类抗菌药物研究或研究亚组治疗成功例数/总例数随机效应风险比（RR，95% CI）RR（95% CI）利奈唑胺糖肽类Stevens et al. 200212/2314/260.97 057; 1.64Wunderink et al. 200336/6122/621.66 1.12; 2.47Cepeda et al. 20049/179/160.94 0.50; 1.75Kohno et al. 200711/346/191.02 0.45; 2.33Wunderink et al. 2008
21、13/239/191.19 0.66; 2.16Wunderink et al. 201295/16581/1741.24 1.01; 1.52总MRSA院内肺炎临床治疗成功率176/323141/3161.23 1.06; 1.450.75 11.5利奈唑胺更优糖肽类更优ZEPHyR研究与既往RCT研究共同印证利奈唑胺治疗MRSA感染疗效优于万古霉素An MM, et al. Int J Antimicrob Agents. 2013;41(5):426-433.TOC临床疗效TOC微生物学疗效有关ZEPHyR研究的争议Medical comorbidities were unequally
22、 more bacteremic patients in vancomycin group more patients with mechanical ventilation in vancomycin groupVancomycin failed to achieve trough concentration 15 g/mL on days 3 and 6 Excluding participants from the analysis destroys the unbiased comparison afforded by randomization60-day mortality was
23、 equivalentTreatment duration should be not less than 1015 daysAccurate assessment for hVISA appears to be a potential “blind spot” A very wide 95% confidence interval (0.5% 21.6%)CID,2012;54(5):6302CID 2012;55(1):15960CID,2012;55(1):1623CID.2012;55(1):161CID,2012;55(1):165总 结MRSA院内肺炎危害日益严重，临床治疗面临严峻挑战传统糖肽类抗G+菌药物万古霉素面临MIC漂移和肾毒性问题万古霉素治疗药物监测与剂量优化势在必行ZEPHyR研究是MRSA院内肺炎治疗研究中非常有益的重要探索质量可靠、证据有力，是迄今为止全球最大规模院内MRSA肺炎前瞻性临床研究，是MRSA肺炎治疗领域唯一的A-级循证证据设计新颖、科学严谨，使万古霉素在最优化状态下与利奈唑胺进行头对头比较理论充实、相互印证，进一步完善并验证了利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎临床疗效优于糖肽类ZEPHyR研究为院内G+菌（尤其MRSA）肺炎临床优化治疗提供了重要参考依据，同时也为未来相关研究奠定了很好的基础、提供了很好的范例。
