1、复发难治的DLBCL治疗策略第三军医大学大坪医院王 劲1NHL-B亚型分类数量比例图22未分类的:6%毛细胞白血病: 0%脾边缘区淋巴瘤: 1%淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1%伯基特淋巴瘤: 2%淋巴结边缘区淋巴瘤: 1%原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3%常见的常见的 B-B-非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授3DLBCL的异质性和复杂性 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤 EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤31原发纵隔大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤1血管内大B细胞淋巴瘤1*原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿
2、型1*浆母细胞大B细胞淋巴瘤 1*ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤1*原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤60 岁岁60 岁岁R-CHOP或姑息或姑息8080岁岁 伴并发疾病伴并发疾病DLBCL 一线治疗路径55复发复发/难治性难治性DLBCLl 30%的的DBLCL患者最终复发患者最终复发l 大部分在治疗后早期复发大部分在治疗后早期复发l 一部分患者在治疗后一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发年甚至更长时间复发l 晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较差发后仍然预后较差6目录 复发难治DLBCL定义 复发难治DLBCL治疗7一线治疗失败的患者分类一线
3、治疗失败的患者分类完全缓解完全缓解（CR）初治难治初治难治（refractory）治愈（治愈（Cure）挽救治疗挽救治疗一线治疗 (R)-CHOP部分缓解部分缓解（PR）持续）持续复发复发（relapse）Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 498-5058一线治疗后复发或疾病进展的标准疗效标准（非PET-CT）治疗反应体检淋巴结淋巴结肿块骨髓复发/进展肝脏/脾脏增大，新病灶新发或增大新发或增大复发疗效标准（含PET-CT）治疗反应定义结内肿块脾脏、肝脏骨髓复发或疾病进展出现任何新增加的病灶或原病灶增
4、大50%出现任何径线1.5 cm的新病灶；多个病灶SPD增大50%或治疗前短径1 cm的单病灶的最大径增大50%，治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶SPD增大50%新发或复发NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkins lymphomas. v.1.2014.9DLBCL早期复发和晚期复发的定义 目前没有对早期复发和晚期复发的明确定义。 有研究倾向以从明确诊断开始的12个月为界限： 早期复发患者为12个月复发的患者。10难治性DLBCL1、诱导治疗后病灶大小减小50%2、诱导治疗后出现新病灶。
5、1,Friedberg JW. Etl Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:498-50511复发难治性DLBCL患者 ESMO指南指出：总体来说30%的患者将会最终复发。1 复发难治性DLBCL患者约占三分之一。21、Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow
6、-up，Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78vii82, 20122、Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 498-50512小结 一线治疗失败的患者分为三类： CR以后复发 PR持续 难治 难治DLBCL的定义： 诱导治疗后病灶大小减小50%，或者出现新病灶 大约有三分之一的DLBCL患者为复发难治性患者。13目录 何为复发难治的DLBCL 复发DLBCL的定义和比例 难治DLBCL的定义和比例 复发难治DLBCL的治疗 适合HDT+ASCT的患者的治
7、疗 移植的背景、条件、地位 二线治疗方案 不适合HDT+ASCT的患者的治疗 二线治疗方案14复发/ /难治性DLBCL的治疗推荐二线化疗方案美罗华完全或部分缓解完全或部分缓解SCT支持下的大剂量化疗局部放疗 (30-40Gy)病情稳定或进展病情稳定或进展临床试验临床试验最佳支持治疗最佳支持治疗与与CHOP无交叉耐药无交叉耐药具备移具备移植条件植条件不具备不具备移植条件移植条件 或或15秋游圆明园遗址周沙尘在北京市西郊清华园西北的后华家屯，秋游圆明园遗址周沙尘在北京市西郊清华园西北的后华家屯，曾经有过在清代被誉为曾经有过在清代被誉为“万园之园万园之园”的园林区。它是由圆明园、长春园、万春的园林
8、区。它是由圆明园、长春园、万春园组成，故又称圆明三园。深秋，有位搞历史地理的朋友对我说：园组成，故又称圆明三园。深秋，有位搞历史地理的朋友对我说：“当部分树当部分树叶依依别去故技，簌簌飘然落地之际，去游览圆明园遗址，听秋风萧瑟，看叶依依别去故技，簌簌飘然落地之际，去游览圆明园遗址，听秋风萧瑟，看断垣残壁，你将从这片荡然无存的离宫别馆的兴衰，看出中国近代史上的一断垣残壁，你将从这片荡然无存的离宫别馆的兴衰，看出中国近代史上的一处重大伤痕！处重大伤痕！”趁一天假日，我去圆明园遗址秋游，眼下已有趁一天假日，我去圆明园遗址秋游，眼下已有“一叶落而一叶落而知天下秋知天下秋”的感觉，极目远眺，却在如洗的秋
9、空下，又见西山岚光莹莹，颐和的感觉，极目远眺，却在如洗的秋空下，又见西山岚光莹莹，颐和殿阁历历。遗址则杂树丛生，田畴交错，沼泽满是枯槁的芦苇，也还有凋敝殿阁历历。遗址则杂树丛生，田畴交错，沼泽满是枯槁的芦苇，也还有凋敝的藕荷。有位园林工人告诉我：的藕荷。有位园林工人告诉我：“粉碎粉碎四人帮四人帮以后，游览遗址的人，一天天以后，游览遗址的人，一天天多啦！多啦！”他这么一说，把我的注意力引向了三三两两的游人。有的手里拿着图他这么一说，把我的注意力引向了三三两两的游人。有的手里拿着图纸，在按图索骥，指点议论：看！当年的纸，在按图索骥，指点议论：看！当年的“文源阁文源阁”，几堆乱石，依稀可辨；，几堆乱
10、石，依稀可辨；繁华的繁华的“买卖街买卖街”，已是荒草凄迷。远处，有人在叫嚷：那，已是荒草凄迷。远处，有人在叫嚷：那“方壶胜境方壶胜境”呢呢1那那“鱼跃鸢飞鱼跃鸢飞”呢！如今，如今只是荒丘瓦砾，无处寻觅。然而，不绝的游呢！如今，如今只是荒丘瓦砾，无处寻觅。然而，不绝的游人涉足断垣残壁间，决不是吊古伤怀，而是在追踪历史遗迹，激励战斗情怀。人涉足断垣残壁间，决不是吊古伤怀，而是在追踪历史遗迹，激励战斗情怀。踏石堤残迹，观仅存的古松，一股曲折历史的浪潮涌上我踏石堤残迹，观仅存的古松，一股曲折历史的浪潮涌上我自体造血干细胞移植的背景 造血干细胞移植(HSCT)是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的肿瘤
11、或异常细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。移植物来自自体的称为自体造血干细胞移植(ASCT) ASCT的适应症 多发性骨髓瘤 非霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 急性髓系白血病 神经母细胞瘤 卵巢癌 生殖细胞肿瘤 自身免疫性疾病 淀粉样变Copelan EA. N Engl J Med 2006;354:1813-2616移植时机的条件 适合做移植的患者 年龄： 欧洲EBMT老年患者（中位年龄达到63岁）移植会增加死亡风险或疾病进展。 目前ASCT通常排除7075岁以上患者。 无合并症（包括严重肺损伤、左心室功能障碍受损） 体能状况良好 重要器官（心、肺、肝、肾等
12、）功能正常 有个人意愿 有经济能力 复发难治患者经解救治疗，获得CR/PR的患者Friedberg JW. Etl Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:498-50517DHAP 2BEAC RT +ASCTDHAP 4 + RT美罗华前时代的ASCTPARMA: 研究设计随机分组DHAP：地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂BEAC：卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺、美司钠 复发/难治NHL 1860岁 N=215 CR/PRPh
13、ilip T, et al. N Engl J Med. 1995;333:1540-1545. 18PARMA研究：ASCT改善复发患者的EFS和OSPhilip T, et al. N Engl J Med. 1995;333:1540-1545. ASCT传统化疗P = .001020406080100EFS (%)0153045609075时间（月）P = .038020406080100OS (%)0153045609075时间（月）在美罗华前时代，ASCT较传统化疗显著改善复发患者的EFS和OS19ASCT对复发/难治DLBCL的作用 自体干细胞移植（ASCT）是复发/难治DLBC
14、L患者获得治愈的希望。 获得CR/PR就成为了复发/难治DLBCL患者二线治疗的目标。20如何让更多的患者获得CR呢？21二线解救方案 (NCCN 2013 v.1)n适合HDT + ASCT DHAP 利妥昔单抗 ESHAP 利妥昔单抗 GDP 利妥昔单抗 GemOx 利妥昔单抗 ICE 利妥昔单抗 MINE 利妥昔单抗n不适合HDT + ASCT 苯达莫司汀 利妥昔单抗 CEPP 利妥昔单抗 EPOCH 利妥昔单抗 CEOP 利妥昔单抗 GDP 利妥昔单抗 GemOx 利妥昔单抗 来那度胺 利妥昔单抗NCCN clinical practice guidelines in oncology
15、: non-Hodgkins lymphomas. v.1.2013.22美罗华在移植前的应用：R-ICE v ICE疗程数R-ICE方案 (14日一疗程，共3疗程) 利妥昔单抗：疗程开始前48小时1次，之后每疗程第1天，375 mg/m2 静脉给药； 依托泊甙：每疗程第3-5天， 100 mg/m2 静脉给药； 卡铂：每疗程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超过800mg，灌注给药 异环磷酰胺：每疗程第4天起，5000 mg/m2 ，与等量美司钠混合给予，24小时持续静脉滴注。 G-CSF：每疗程第7-14天， 5 g/kg皮下给药。4xR-3xICE 14+ASCT(n=36)6xI
16、CE 历史对照(n=147)123复发/难治DLBCL18-72岁Kewalramani T, et al. Blood. 2004;103: 3684-368823R-ICE显著提升完全缓解率缓解率接受移植患者比例78%53%71%27%0%20%40%60%80%100%CR+PRCRR-ICEICEP=0.0154%43%0%20%40%60%80%100%R-ICEICER-ICE方案较ICE使更多患者获得移植机会Kewalramani T, et al. Blood. 2004;103: 3684-368824有没有更好的二线治疗方案呢？25R-ICE vs. R-DHAP (COR
17、AL)疾病稳定或进展的患者退出研究复发/难治性 DLBCL (n = 396)随机分组R-ICEx 3R-DHAPx 3ASCTBEAM完全缓解部分缓解利妥昔单抗维持治疗 375 mg/m2 Q2M 6观察随机分组Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:41844190.备注：中文RICERDHAPASCTBEAM26OS According to Treatment Arm (Induction ITT)EFS According to Treatment Arm (Induction ITT)P = .4899OS (Mos)0123660S
18、urvival Probability1.00.80.60.40.20R-ICER-DHAPP = .2672EFS (Mos)0122436Survival Probability0.80.60.40.201.0R-ICER-DHAP607248244872生存曲线Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:41844190.CORAL研究结果显示， R-ICE 和R-DHAP方案的疗效无显著性差异。 27早期复发患者二线治疗的预后显著低于晚期复发患者31%64%0%20%40%60%80%100%晚期复发早期复发反应率（CR/Cru/PR)晚期复
19、发对于早期复发的患者，一旦达到PR以上的缓解，应该采取更加积极的巩固治疗28治疗过程中美罗华有无其它应用？29美罗华在移植动员中的净化作用：大剂量美罗华+BEAM移植动员方案 利妥昔单抗：动员化疗前1天，375mg/m2 静脉给药，化疗后7天，1000mg/m2 静脉给药， 移植后d1和d8， 1000mg/m2 静脉给药。 BEAM：预处理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰 G-CSF：10g/kg皮下给药。 GM-CSF：250g/m2皮下给药HD-R+BEAM+ASCT(n=67)BEAM+ASCT历史对照(n=30) 复发性CD20+侵袭性B细胞淋巴瘤 18-65岁Khouri
20、 IF, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2240-224730移植动员中加用大剂量美罗华改善生存DFSOSKhouri IF, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2240-2247与历史对照相比在动员方案中加用大剂量美罗华显著改善DFS和OS31二线解救方案 (NCCN 2013 v.1)n适合HDT + ASCT DHAP 利妥昔单抗 ESHAP 利妥昔单抗 GDP 利妥昔单抗 GemOx 利妥昔单抗 ICE 利妥昔单抗 MINE 利妥昔单抗n不适合HDT + ASCT 苯达莫司汀 利妥昔单抗 CEPP 利妥昔单抗 EPOCH 利妥昔单
21、抗 CEOP 利妥昔单抗 GDP 利妥昔单抗 GemOx 利妥昔单抗 来那度胺 利妥昔单抗NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkins lymphomas. v.1.2013.32R-GemOx方案的临床研究Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose ther
22、apy El Gnaoui T, et al. Annals of Oncology 18: 13631368, 2007不适合干细胞移植患者的二线方案33研究背景 入组标准： 复发或难治性CD20阳性B细胞淋巴瘤（DLBCL占82%） 不备选大剂量治疗（HDT） 治疗方案： 利妥昔单抗： 375 mg/m2，每疗程第1天； 吉西他滨： 1000 mg/m2 ，滴注速度10 mg/m2/分钟，每疗程第2天； 奥沙利铂：100 mg/m2 ，2h滴注，每疗程第2天，吉西他滨滴注完成后； 14天一疗程，最高8疗程34R-GemOx的生存和控制进展获益百分比%1.00.80.60.40.20.0时间
23、 (年)0123466%OS43%EPS35研究小结 R-GemOx方案是不适合大剂量治疗（HDT）+自体干细胞移植（ASCT）的复发/难治DLBCL患者的有效二线治疗方案。36总结 大约有三分之一的DLBCL初治患者为复发难治性患者。 DLBCL预后评分体系。 IPI评分体系是经典。 目前对于复发难治的预后的热点研究，均具有局限性。 一线标准治疗方案仍为RCHOP方案。指南没有推荐以新的预后的热点作为一线药物选择的依据。 对于适合ASCT的复发难治性患者 获得CR是二线治疗目标，美罗华联合化疗让更多患者获得ASCT的机会。 ASCT使复发难治患者获得了治愈的希望，约10%的复发难治患者能够治愈。 与历史对照相比在动员方案中加用大剂量美罗华显著改善DFS和OS 对于不适合ASCT的复发难治性患者 含有美罗华的二线治疗方案，使得这部分患者获得生存获益。3738
