1、注射用缓释微球及产业化注射用缓释微球及产业化孙考祥孙考祥绿叶制药集团有限公司绿叶制药集团有限公司1-第1页，共82页。目录目录 注射用缓释微球及制备技术注射用缓释微球及制备技术 绿叶制药公司长效缓释微球技术平台绿叶制药公司长效缓释微球技术平台LY03003项目产业化项目产业化2-第2页，共82页。注射用长效缓释微球注射用长效缓释微球3-第3页，共82页。国外已上市的注射用长效缓释产品国外已上市的注射用长效缓释产品商品名商品名药物药物上市公司上市公司给药途径与释药周给药途径与释药周期期治疗领域治疗领域销售额（全球销售额（全球/中国，亿中国，亿$/$/亿￥亿￥20102010）公司年报）公司年报/
2、IMS/IMSLurpon DepotLurpon Depot 抑那通抑那通亮丙瑞林亮丙瑞林武田制药武田制药肌注，肌注，1 1或或3 3或或4 4或或6 6个月个月前列腺癌；前列腺癌；乳腺癌乳腺癌12.4/1.212.4/1.2Nutropin DepotNutropin Depot 生长激素生长激素GentechGentech公司公司肌注，肌注，1 1个月个月生长激素缺乏生长激素缺乏因疗效问题已退市因疗效问题已退市ZoladexZoladex 诺雷德诺雷德戈舍瑞林戈舍瑞林Astra-ZenecaAstra-Zeneca制药制药皮下埋植，皮下埋植，1 1至至3 3个个月月前列腺癌；前列腺癌；乳
3、腺癌乳腺癌11.4/3.411.4/3.4国内增长国内增长45.5%45.5%PlenaxisTMPlenaxisTMAbarelix,Abarelix,PraecisPraecis生物技生物技术公司术公司肌注，肌注，1 1个月个月前列腺癌前列腺癌非上市公司，没有公开年非上市公司，没有公开年报报Sandotatin LARSandotatin LAR 善龙善龙奥曲肽奥曲肽Novartis Novartis 制药制药肌注，肌注，1 1个月个月肢端肥大；肢端肥大；子宫内膜异位子宫内膜异位症；神经内分泌肿瘤等症；神经内分泌肿瘤等12.0/614012.0/6140万万国内增长国内增长21%21%De
4、capeptylDecapeptyl 达菲林达菲林/达必佳达必佳曲普瑞林曲普瑞林IpsenIpsen，WatsonWatson等等肌注，肌注，1 1或三个月或三个月前列腺癌；前列腺癌；子宫内膜异位症；子宫肌子宫内膜异位症；子宫肌瘤瘤 7.2/4.327.2/4.32国内增长国内增长42%42%Depo-ProveraDepo-Provera醋酸甲羟孕醋酸甲羟孕酮与雌二醇酮与雌二醇PfizerPfizer制药制药肌注，肌注，3 3个月个月避孕避孕2.6/-2.6/-ViadurViadur亮丙瑞林亮丙瑞林J&JJ&J制药制药皮下埋植，皮下埋植，1212个月个月前列腺癌前列腺癌6.2/-6.2/-
5、Suprefact_DepotSuprefact_Depot布舍瑞林布舍瑞林Sanofi-Sanofi-AventisAventis制药制药皮下埋植，皮下埋植，1 1个月个月前列腺癌；乳腺癌前列腺癌；乳腺癌7.8/-7.8/-Risperdal_ConstRisperdal_Consta a恒德恒德利培酮利培酮J&JJ&J制药制药肌注，两周肌注，两周精神分裂症精神分裂症15/240015/2400万万国内增长国内增长58%58%VivitrolVivitrol纳曲酮纳曲酮CephalonCephalon制药制药肌注，肌注，1 1个月个月酗酒，戒毒酗酒，戒毒 4.3/-4.3/-Bydureon
6、BydureonTMTM艾塞那肽艾塞那肽LillyLilly肌注，肌注，1 1周周IIII型糖尿病型糖尿病20112011年年4 4月欧盟上市月欧盟上市第4页，共82页。在研的注射用缓释微球在研的注射用缓释微球艾塞那肽缓释微球，1个月给药一次，治疗二型糖尿病，ALKEMES公司。伊哌立酮缓释微球，1个月给药一次，治疗精神病，诺华公司。阿立哌唑缓释微球，1个月给药一次，治疗精神病，ALKEMES、大冢制药。5-第5页，共82页。Macro-Micro-Nano-Anstronmm um nm 口服缓控释制剂口服缓控释制剂植入体植入体凝胶制剂凝胶制剂透皮制剂透皮制剂微球微球微针透皮微针透皮脂质体脂
7、质体自凝胶自凝胶学术界学术界 1950-19801950-1980 1970-2000 1970-2000 1980-1980-1990-1990-工业界工业界 1960-1960-1980-1980-1990-1990-尚无尚无纳米纳米脂质体脂质体胶束胶束温敏胶束温敏胶束高分子药物高分子药物新新DDS从实验室到产业化从实验室到产业化6-第6页，共82页。1.生物类产品多肽和蛋白质2.专利药寿命周期管理3.慢性疾病;精神障碍;退化性疾病 4.靶向性和局部治疗长效缓释微球的对象长效缓释微球的对象7-第7页，共82页。长效缓释储库类长效缓释储库类给药系统给药系统8-第8页，共82页。剂量与给药途径
8、间的关系剂量与给药途径间的关系 鼻腔给药1200 g/d(x 56 days)67.2 mg 注射 500 g/d(x 56 days)28.0 mg 微粒 3600 g(2 injections)7.2 mgLH-RH 激动剂:抑制睾酮8周9-第9页，共82页。长效缓释长效缓释给药系统的优势给药系统的优势提高药效提高药效降低副作用和降低副作用和/或毒性或毒性提高病人耐受性提高病人耐受性优化整体治疗的费用优化整体治疗的费用10-第10页，共82页。各种微球形态各种微球形态11-第11页，共82页。注射用缓释微球活性物质技术聚合物影响剂型性能的因素影响剂型性能的因素缓释技术工艺背景资料缓释技术工
9、艺背景资料12-第12页，共82页。微包封技术微包封技术13-第13页，共82页。常规常规喷雾干燥工艺喷雾干燥工艺热气流热气流喷嘴喷嘴雾化雾化干燥干燥抽气抽气微球收集微球收集高分子高分子-二氯甲烷溶液二氯甲烷溶液药物在高分子溶液中悬浮药物在高分子溶液中悬浮 喷雾干燥喷雾干燥无菌操作无菌操作14-第14页，共82页。喷雾干燥设备喷雾干燥设备实验室设备中试设备15-第15页，共82页。喷雾干燥法制备的喷雾干燥法制备的长效溴隐亭长效溴隐亭（Parlodel）微球微球16-第16页，共82页。喷雾干燥喷雾干燥法法-聚合物种类对微球形态的影响17-第17页，共82页。喷雾干燥喷雾干燥法法-聚合物浓度对粒
10、径与形态的影响18-第18页，共82页。喷雾干燥喷雾干燥法法-进口温度对微球形态的影响19-第19页，共82页。喷雾干燥喷雾干燥法法-出口温度出口温度20-第20页，共82页。喷雾干燥喷雾干燥法法-粘度与分子量对颗粒形态的影响21-第21页，共82页。喷雾干燥喷雾干燥法法-乳酸与乙醇酸之比对颗粒形状的影响22-第22页，共82页。D.Mohr,May 99喷雾喷雾-低温固化法低温固化法ExtractionSolvent Nozzleto Freeze Dryer PumpliquidNitrogenFrozenMicroparticlesatomizedDropletsProteinSuspe
11、nsionExample:Nutropin23-第23页，共82页。喷雾喷雾-低温固化法低温固化法24-第24页，共82页。喷雾喷雾-低温固化法低温固化法-生长激素微球生长激素微球25-第25页，共82页。乳化溶剂蒸发法乳化溶剂蒸发法举例:Lupron Risperdal CONSTA O/W or W/O/Wor S/O/W 水中加乳化剂聚合物+药物 溶解在有机溶剂中乳化/溶剂蒸发或提取冻干机收集微球26-第26页，共82页。乳化溶剂蒸发法乳化溶剂蒸发法-Lupron27-第27页，共82页。相分离法相分离法举例Sandostatin Lar Exnatide28-第28页，共82页。相分离
12、法相分离法-Bydureon29-第29页，共82页。微球的释药机理微球的释药机理30-第30页，共82页。上市微球上市微球(1984-2005)曲普瑞林微球;PLGA 50:50FERRING亮丙瑞林微球；PLGA 75:25TAKEDA/ABBOTT 药物储库式系统中首例非典型抗精神病药物31-第31页，共82页。Enantone Luprolide 亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林醋酸;九肽九肽;释放激素激动剂释放激素激动剂 WOW 双乳化过程双乳化过程（无菌条件下）（无菌条件下）适应症：前列腺癌，适应症：前列腺癌，子宫内膜异位症子宫内膜异位症 垂体受体促性腺激素释放激素的“下调”TAKEDA/AB
13、BOTT HypothalamusHypophysen VL32-第32页，共82页。亮丙瑞林体内外亮丙瑞林体内外(大鼠大鼠)释放曲线释放曲线In Vitro Release(residual)In Vivo Release(residual)PlasmalevelsSerum-testosterone after multiple injections33-第33页，共82页。患者患者 34-第34页，共82页。长效缓控释给药传递系统中首例非典型抗精神病药物剂量：每两周肌注25-50 mg=75-150 mg 治疗并预防精神分裂症JANSEN-CILAG优点优点:良好地改善症状良好地改善症状
14、.灵敏灵敏度更高度更高良好的耐受性，减少锥良好的耐受性，减少锥体外系反应体外系反应(-肌肉运动肌肉运动症状。症状。)复发率低复发率低35-第35页，共82页。技术技术PLGA 75:25 75,0利培酮利培酮 50,0苯甲醇苯甲醇 275,0醋酸乙酯醋酸乙酯 900,0水水 8910,0聚乙烯醇聚乙烯醇 90,0 W/O 乳化技术乳化技术:药物在高分子溶解的油相里药物在高分子溶解的油相里.“静态混合器静态混合器”。微球是凝聚产生的乳化液滴微球是凝聚产生的乳化液滴.凝聚是由溶剂挥发和油相稀释产凝聚是由溶剂挥发和油相稀释产生的。生的。36-第36页，共82页。37-第37页，共82页。Risper
15、dal CONSTA38-第38页，共82页。释放特征释放特征39-第39页，共82页。长效奥曲肽长效奥曲肽奥曲肽=生长激素抑制素 相似物;循环八肽 适应症：肢端肥大症（生长激素生产过剩）;生长激素依赖性肿瘤高分子：PLGA-葡萄糖技术:相分离(硅油);无菌条件NOVARTIS 40-第40页，共82页。释放特征释放特征In vitro release profile In vivo plasmalevels volunteersEfficacy patients41-第41页，共82页。Sandostatin LAR Plasmaslevels in Patients 42-第42页，共82
16、页。目录目录 注射用缓释微球及制备技术注射用缓释微球及制备技术 绿叶制药公司长效缓释微球技术平台绿叶制药公司长效缓释微球技术平台LY03003项目产业化项目产业化43-第43页，共82页。p 成立于1994年6月18日，国家创新型企业p 专注于天然药物、创新制剂和生物技术药物的研究、开发、生产和销售p 2000年开始建设微球制剂研究平台，进行长效微球技术研究.p 2010年科技部批准公司建设“长效和靶 向制剂国家重点实验室”p 2011年实现销售收入42.5亿元.p 每年投入总收入的10用于研究开发绿叶制药公司概况绿叶制药公司概况44-第44页，共82页。治疗领域治疗领域 心血管科心血管科 神
17、经科神经科 肝脏科肝脏科 妇科妇科 骨科骨科 消化科消化科 肿瘤科肿瘤科 治疗领域治疗领域 45-第45页，共82页。天然药物及中药的研发天然药物及中药的研发 从天然植物以及传统中药为资源，开发成具有自主知识产权的新药长效缓释微球技术长效缓释微球技术 药物以溶解或分散的形式包含于生物可降解聚合物基质微粒中，经皮下或肌肉注射，药物可在2周，4周，8周或更长时间缓慢释放，达到长效、稳定的药物释放，充分提高疗效，降低副作用脂质体技术脂质体技术 靶向给药系统：选择性靶向作用，提高用药量及药效，减少药物毒副作用，延长药物在血液中的半衰期生物技术（单克隆抗体）及生物技术药给药系统生物技术（单克隆抗体）及生
18、物技术药给药系统 以新型转基因技术及抗体生产中试技术为基础，开发新型全人源单克隆抗体及Biosimilars研发技术平台研发技术平台46-第46页，共82页。长效缓释微球技术平台长效缓释微球技术平台47-第47页，共82页。微球连续动态制备技术 高载药量低突释微球制备技术 微球产业化制备技术及设备 全程无菌控制技术及设备 长效缓释制剂体内外释放相关性评价微球关键技术第48页，共82页。目录目录 注射用缓释微球及制备技术注射用缓释微球及制备技术 绿叶制药公司长效缓释微球技术平台绿叶制药公司长效缓释微球技术平台LY03003项目产业化项目产业化49-第49页，共82页。LY03003-首个治疗帕金
19、森病的长效制剂首个治疗帕金森病的长效制剂帕金森病帕金森病(PD)患者应用多巴患者应用多巴或多巴胺受体激动剂后会出或多巴胺受体激动剂后会出现药效波动现象，如现药效波动现象，如“剂末剂末现象现象”和和“开关现象开关现象”。对脑内多巴胺受体维持长期对脑内多巴胺受体维持长期一定程度的刺激状态，可改一定程度的刺激状态，可改善帕金森症状善帕金森症状。但是由于制剂的限制，目前国际上还没有成熟的方法将持续多巴但是由于制剂的限制，目前国际上还没有成熟的方法将持续多巴胺能刺激实际应用于治疗胺能刺激实际应用于治疗PD PD 50-第50页，共82页。LY03003-首个治疗帕金森病的长效制剂首个治疗帕金森病的长效制
20、剂l 非麦角类多巴胺受体激动剂，通过激动非麦角类多巴胺受体激动剂，通过激动D3/D2/D1而产生抗帕金森作用。而产生抗帕金森作用。l在体内存在首过效应，口服生物利用度很差（大鼠口服生物利用度仅为在体内存在首过效应，口服生物利用度很差（大鼠口服生物利用度仅为0.5%）。）。l 透皮贴剂（透皮贴剂（Neupro）分别在）分别在2006年和年和2007年获得欧洲年获得欧洲EMEA和美国和美国FDA批准上批准上市，用于治疗帕金森病。市，用于治疗帕金森病。NOHS51-第51页，共82页。l 临床应用过程发现由于透皮吸收存在个体差异，使不同患者的血药浓度波动临床应用过程发现由于透皮吸收存在个体差异，使不
21、同患者的血药浓度波动范围过宽范围过宽l 换片时有一个四小时的时滞，药效下降换片时有一个四小时的时滞，药效下降l 由于贴剂出现结晶，降低可供释放的药物量而改变疗效由于贴剂出现结晶，降低可供释放的药物量而改变疗效，目前在美国已撤市。，目前在美国已撤市。欧洲为了解决结晶问题，该药需采用冷链贮存和配送（温度欧洲为了解决结晶问题，该药需采用冷链贮存和配送（温度28），而且每次），而且每次处方不超过处方不超过1个月。个月。l 部分人群可能出现皮肤过敏现象，引起红肿，瘙痒，以及接触性皮炎等，降部分人群可能出现皮肤过敏现象，引起红肿，瘙痒，以及接触性皮炎等，降低了患者的依从性。低了患者的依从性。研究开发背景研
22、究开发背景52-第52页，共82页。研究开发背景研究开发背景l 注射用罗替戈汀缓释微球是以乙交酯丙交酯共聚物（注射用罗替戈汀缓释微球是以乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）为辅料制成的长效）为辅料制成的长效缓释微球，缓释微球，2周周1次肌肉注射，无首过效应，维持稳态的血药水平，持续刺激多次肌肉注射，无首过效应，维持稳态的血药水平，持续刺激多巴胺受体，避免了脉冲式刺激；将会减少服用左旋多巴等药物引起的运动症巴胺受体，避免了脉冲式刺激；将会减少服用左旋多巴等药物引起的运动症状波动和运动障碍等，减少患者用药次数，增加患者依从性，利于护理。状波动和运动障碍等，减少患者用药次数，增加患者依从性，利于护理。l
23、拟定规格拟定规格 28mg、56mg和和84mg，适应症为早期原发性帕金森病，适应症为早期原发性帕金森病。l 专利产品专利产品 53-第53页，共82页。PK和PD54-第54页，共82页。LY03003主要药效研究55-第55页，共82页。LY03003主要药效研究56-第56页，共82页。LY03003 药代动力学研究-大鼠57-第57页，共82页。LY03003 药代动力学研究-食蟹猴58-第58页，共82页。LY03003 药代动力学研究-大鼠组织分布59-第59页，共82页。p 罗替戈汀是D3D2D1受体激动剂，治疗PD的疗效和作用机制明确；p 单次肌注罗替戈汀微球，在帕金森模型大鼠
24、，药效可维持1314天，且第0天和第8天连续观察24h，药效较平稳。p 食蟹猴一般药理学显示，食蟹猴血压、心电、呼吸频率等指标均未见有明显异常改变，只有QT间期出现一过性的、可恢复的延长。p 罗替戈汀微球无溶血性，无致敏性，肌肉注射引起可恢复性的慢性炎症反应；p 长期毒性试验显示较高剂量组动物出现可恢复的胃损伤（大鼠），肾上腺、胸腺和脾脏等病变（食蟹猴），治疗剂量时未显示明显的毒性反应。p 罗替戈汀无明显致突变作用，所观察到的生殖毒性和致癌毒性均被认为与催乳素水平降低有关。注射用罗替戈汀缓释微球具有确切的有效性和较高的安全性注射用罗替戈汀缓释微球具有确切的有效性和较高的安全性。LY03003药
25、理毒理60-第60页，共82页。已获中美I期临床批件，正同步进行美国和中国I期临床研究，预计到2015年将完成国际多中心II期临床研究。有可能首次在国际上实现持续多巴胺能刺激治疗帕金森病，解决临床治疗帕金森病悬而未决的问题。已获中美I期临床批件61-第61页，共82页。微球从实验室到产业化微球从实验室到产业化瓶颈瓶颈国内缺少不同规格符合药用质量标准的生物可降解聚合物；缺少不同类型和不同规模的微球制备装置。工艺放大过程重现性差；从实验室技术，发展到产业化规模，期间要逾越很多障碍，即有许多需要解决的关键技术。进入机体后行为上不全面深入了解，体内外相关性差。各国药品评审机构尚未出台微球专门审评要求。
26、62-第62页，共82页。注射用微球开发的关键技术探讨注射用微球开发的关键技术探讨 原辅材料 注射用微球的生产工艺放大。专用溶媒 质量控制标准 体内外评价 安全性评价63-第63页，共82页。原辅材料原辅材料 原料药：注射要求。辅料：国内尚无不同规格药用PLGA。对策：采用国外进口。自行合成申报。64-第64页，共82页。注射用微球的生产工艺放大注射用微球的生产工艺放大从小到大、逐级放大。体内、外同时评价。不断调整工艺参数。逐步附加自动化控制系统。最终设计并制造了250升中试规模的微球制备釜及其配套设备，具备计算机全自动控制系统、自动清洗系统和无菌控制系统，满足5000支微球制剂规模的生产。6
27、5-第65页，共82页。A级B级C级一般原料PLGA溶剂PVAWFIWFI溶液1溶液2制球收集洗球冻干分散混合微球制备釜蒸汽灭菌甘露醇注射液冻干机蒸汽灭菌器 具湿热灭菌湿热灭菌收集器除菌过滤除菌过滤除菌过滤塞盖分装加塞轧盖检查成品洗瓶灭菌胶塞灭菌铝盖灭菌瓶注射用微球的生产工艺放大注射用微球的生产工艺放大66-第66页，共82页。注射用微球的生产工艺放大注射用微球的生产工艺放大67-第67页，共82页。专用溶媒专用溶媒 CMC-Na 除菌68-第68页，共82页。质量控制标准质量控制标准形态粒度分布混悬与抽针试验药物残留试验：细菌内毒素检查无菌检查：有机溶剂残留载药量及含量均匀度：69-第69页
28、，共82页。质量控制标准质量控制标准 形态70-第70页，共82页。质量控制标准质量控制标准 粒度分布：粒径及粒径分布为微球注射剂必须控制的检查项目，它对微球的释药模式、释放速率、含量均匀度、通针性等指标具有很大影响。71-第71页，共82页。质量控制标准质量控制标准 混悬与抽针试验：取本品1瓶用8号针头将溶剂注入样品瓶中，强力振摇至少10秒钟，应形成均匀的混悬液。抽出混悬液至注射器中，排出汽泡后将溶液排出，应能顺利通过，不得阻塞。药物残留试验：微球混悬液在注射时在注射器及西林瓶会有一定的残留（10%左右）。72-第72页，共82页。质量控制标准质量控制标准分子量分布测定 凝胶色谱法。采用四氢
29、呋喃为溶剂及流动相，示差折光检测器检测。批号批号MwMnMpD200906045331933117693541.61200906095499335424707781.55200907015402933454700611.62XXX微球分子量测定结果73-第73页，共82页。质量控制标准质量控制标准聚合物的玻璃化转变温度与晶型批批 号号Onset（）Midpoint（）Endpoint（）2009060438.3440.4441.912009060938.4340.4441.92009070138.9441.8743.1374-第74页，共82页。细菌内毒素检查细菌内毒素检查 粉末和专用溶媒分别
30、进行检查，也可将粉末和溶媒混合后检查。无菌无菌检查：检查：微球内部和表面分别检查。吸附在表面：混悬后直接接种培养 包裹在内部：溶解后接种培养75-第75页，共82页。质量控制标准质量控制标准 有机溶剂残留 微球制备大多使用二类或三类溶剂(乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、二氯甲烷等).76-第76页，共82页。体内外评价体内外评价体外释放度评价：体外释放度评价：摇床法、透析法、流通池法（flow-through cell)。释放介质选择：体内外相关性原则。加速试验方法：体内释药（药动学）评价：体内释药（药动学）评价：给药部位残留量测定，血药浓度法 高灵敏度的检测方法（LC-M/SMS,RIA EIA)微
31、球制剂体内释放度试验比体外试验对临床应用 更具有参考价值 PK和PD结合起来考察药物的缓释长效性77-第77页，共82页。体外释药试验体外释药试验 摇床法、透析法、流通池法（flow-through cell)78-第78页，共82页。体外释放介质筛选体外释放介质筛选时间（d）累积释放79-第79页，共82页。体外加速试验体外加速试验时间（d）累积释放80-第80页，共82页。安全性评价安全性评价 作为长期用药的长效剂型，一般要做至少3个月的长期毒性试验，以支持临床试验。注射部位刺激性研究，微球制剂除了进行急性局部耐受试验外，还需观察其慢性局部耐受性81-第81页，共82页。谢谢！82-第82页，共82页。
