1、Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的随机III期临床研究：CheckMate 057试验结果Phase III,Randomized Trial(CheckMate 057)of Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Non-squamous(non-SQ)Cell Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC)背景l 晚期非鳞NSCLC患者含铂双药化疗进展后治疗选择有限。多西他赛二线治疗非鳞NSCLC历史数据为:-中位OS 810.4月;ORR:8.914.5%l Nivolumab,是一种完全人源化的IgG4
2、PD-1抗体,对于NSCLC不同组织学类型具有持久的抗肿瘤活性及可控的安全性-在III期研究CheckMate 017中Nivolumab显示对于晚期肺鳞癌患者具有OS获益l 该项全球随机III期研究旨在评估Nivolumab对比多西他赛用于含铂双药化疗失败后的晚期非鳞NSCLC患者的疗效及安全性Nivolumab作用机制l 肿瘤浸润淋巴细胞表面PD-1的表达与其细胞因子生成减少以及效应功能降低有关l Nivolumab与T细胞表面的PD-1结合，从而阻断PD-L1/PD-L2触发的免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤功能。CheckMate 057（NCT01673867）试验设计l主要研究
3、终点：OSl次要研究终点：-ORRb-PFSb-安全性-根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估-生活质量(LCSS)IIIB/IV期非鳞NSCLC可获取肿瘤标本用于PD-L1检测ECOG PS 0-1既往1次含铂双药治疗失败允许既往接受维持治疗a允许ALK易位或EGFR突变已知的患者 既往接受TKI治疗N=582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西他赛多西他赛75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病进展或不可耐受的毒性反应l分层因素：-既往是否接受维持治疗-接受全身治疗的次数(二线 vs 三线)l通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测-经
4、过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST 1.1进行评估随机1:1统计学考量最终分析所需事件数,n中期分析计划事件数,n(%)数据锁库时事件数,n(%)中期分析证实优效性的临界值442380(86%)413(93%)P0.0408l 分段混合分布模型被用来解释mOS 9.8个月对比8个月的非等比例的风险比l 需要442例死亡事件来确保90%的效力和5%的I类错误发生率；在发生380例死亡事件（占总死亡事件86%）后进行一次中期分析l 由独立数据监督委员会监督安全性及疗效确保OS分析结果符
5、合预先设定的统计显著性边界,且一致认为nivolumab组OS优于多西他塞组基线特征Nivolumabn=292多西他赛n=290中位年龄，岁(范围)75岁,%61(37,84)764(21,85)8男性,%5258吸烟状态,%正/曾吸烟 不吸烟79207821ECOG PS,a%0 129713367既往接受维持治疗,%4238既往全身治疗次数,b,c%1 288128911EGFR突变型,%1513ALK阳性,%43基线PD-L1表达 可量化(%评估患者)1%5%10%不可量化(%随机患者)5341372155383523l 78%(455/582)随机患者的肿瘤标本PD-L1表达可量化
6、基线PD-L1表达量在两组之间均衡a多西他塞组有1例患者ECOG PS=3,b疾病晚期/转移/复发后接受治疗的次数,c1例患者既往接受过1次新辅助治疗主要研究终点:OS 图：LAB 109-1预设亚组OS分析图：LAB 109-2所有随机化患者：Nivolumab n=292;多西他塞 n=290ORR Nivolumab(n=292)多西他赛(n=290)ORR(95%CI)19%(15.24)12%(9.17)比值比(95%CI)P值a1.72(1.1,2.6)0.0246最佳缓解,%CR PR SD PD 无法确定118254411112422916中位至缓解时间,b 月(范围)2.1(
7、1.2,8.6)2.6(1.4,6.3)中位缓解持续时间,b 月(范围)17.2(1.8,22.6+)5.6(1.2+,15.2+)持续缓解,c%5214 根据RECIST 1.1,Nivolumab组有71例患者(24%)PD后继续治疗 16例患者观察到非常规的获益(未记录在最佳缓解中)+代表删失值a根据双侧分层Cochran-Mantel-Haenszel 检验b所有缓解患者结果(nivolumab:n=56;多西他塞:n=36)c 最后一次肿瘤评估时仍持续缓解PFS图：LAB 109-3OS:根据PD-L1表达图：LAB 109-4OS和PFS风险比:根据PD-L1表达图：LAB 109
8、-5ORR:根据PD-L1表达 ORR,a%中位缓解持续时间,月(95%CI)PD-L1表达量Nivolumab多西他赛比值比(95%CI)交互检验P值Nivolumab多西他赛1%1%31123.2(1.6,6.7)0.001916.0(8.4,NE)5.6(3.0,5.7)9150.6(1.6,6.7)18.3(4.2,NE)5.6(4.2,9.9)5%5%36133.8(1.7,9.0)0.002016.0(8.4,NE)5.6(3.0,7.0)10140.7(0.3,1.6)18.3(5.5,NE)5.6(4.2,7.1)10%10%37134.1(1.8,10)0.002116.0(
9、6.9,NE)5.6(1.6,6.2)11140.8(0.4,1.7)18.3(7.5,NE)5.6(4.2,7.1)无法量化1397.3(2.2,NE)6.6(2.8,14.2)无论PD-L1是否表达以及表达量的高低，nivolumab组中位缓解持续时间较多西他塞组更长aCR+PR评估采用RECIST1.1标准。疾病缓解要求被确认(研究者评估)NE=未评估治疗及安全性汇总Nivoloumab(n=287)多西他赛(n=268)中位治疗周期(范围)6(1,52)4(1,23)相对剂量强度,90%90%8366继续接受治疗患者,%150后续接受全身治疗患者,%4250任何级别3-4级任何级别3-
10、4级治疗相关AE,%69108854治疗相关SAE,%752018治疗相关AE导致治疗中止,%54157治疗相关死亡,%0b1ca数据锁库时无5级不良事件报告;数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;b1例死亡事件归因于nivolumab (脑炎),与数据锁库后nivolumab使用改变有关 c多西他赛组1例患者因为药物毒性死亡(4级发热性中性粒细胞减少)治疗相关AE(发生率10%)Nivolumab(n=287)多西他赛(n=268)任何级别,%3-4级,a%任何级别,%3-4级,a%总体69108854乏力161295恶心121261食欲下降110161无力101182腹泻812
11、31外周水肿30101肌肉疼痛21110贫血21203脱发10250中性粒细胞减少103127发热性中性粒细胞减少001010白细胞减少00108a数据锁库时无5级不良事件报告;数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;治疗相关AE(特别关注)Nivolumab(n=287)多西他赛(n=268)任何级别,%3-4级,a%任何级别,%3-4级,a%内分泌,%甲状腺功能低下7000胃肠,%腹泻81231肝脏功能,%ALT升高 AST升高33011110呼吸,%肺炎3111皮肤,%皮疹 瘙痒 红斑981100314000超敏反应/输注反应,%输注相关反应3031 特别关注AE：与免疫反应潜
12、在相关的不良事件，需要密切关注或干预 包括发生率2.5%不良事件a数据锁库时无5级不良事件报告;数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;总结l Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂 死亡风险下降27%(HR=0.73;P=0.0015)l 与多西他赛相比，Nivolumab显著提高ORR(P=0.0246)l PD-L1从最低的表达水平(1%)开始即对nivolumab疗效有预测价值-在不同的PD-L1表达组中均显示,Nivolumab组中位OS几乎是多西他赛组两倍-不表达PD-L1的患者两组OS无差异-表达PD-L1的患者Nivolumab组ORR几乎是多西他赛组三倍l Nivolumab安全性优于多西他赛,与既往研究保持一致l CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多西他赛的III期临床研究
