1、CKD患者血脂异常及治疗策略什么是血脂？什么是血脂？p血脂是指血中所含脂质的总称，包括胆固醇，甘油三酯，血脂是指血中所含脂质的总称，包括胆固醇，甘油三酯，脂蛋白等。脂蛋白等。p脂蛋白是胆固醇脂蛋白是胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组合形成的易、甘油三酯、磷脂和蛋白质组合形成的易溶于水的复合物。溶于水的复合物。p常用的血脂指标包括：常用的血脂指标包括：胆固醇胆固醇(Ch)(TG)低密度脂蛋白低密度脂蛋白 胆固醇胆固醇(LDL-C)：重要指标：重要指标 高密度脂蛋白高密度脂蛋白 胆固醇胆固醇(HDL-C)脂代谢脂代谢紊乱紊乱脂质紊乱既是CKD的临床表现，又是导致靶器官损害的危险因素血脂管理既是治疗C
2、KD的基础，也是改善预后的关键CKD与脂质紊乱与脂质紊乱1CKD患者血脂异常的特点患者血脂异常的特点2血脂异常对血脂异常对CKD的影响的影响3 CKD患者血脂异常的处理患者血脂异常的处理 内内 容容早在百余年以前早在百余年以前血脂异常与肾脏病的关系即已引起关注血脂异常与肾脏病的关系即已引起关注作者作者年代年代主要结论主要结论Virchow1858年年肾脏疾病和脂质沉积（脂肪变性）有关肾脏疾病和脂质沉积（脂肪变性）有关Monk 1916年年肾病患者的肾脏中存在脂质沉积肾病患者的肾脏中存在脂质沉积Fahr1922年年肾病患者中高脂血症导致肾小球毛细血管内皮肾病患者中高脂血症导致肾小球毛细血管内皮受
3、损，最终引起肾小球硬化受损，最终引起肾小球硬化Bell1929年年肾脏病小鼠的肾小球和间质中有脂质沉积肾脏病小鼠的肾小球和间质中有脂质沉积Kimmelstiel and Wilson1936年年糖尿病肾病的动脉、肾小球和肾小管中有脂质糖尿病肾病的动脉、肾小球和肾小管中有脂质沉积沉积高胆固醇饮食可导致肾小球病变高胆固醇饮食可导致肾小球病变Text in here种属：小鼠种属：小鼠种属：大鼠种属：大鼠种属：豚鼠种属：豚鼠种属：兔种属：兔种属：狗种属：狗种属：猴子种属：猴子相关研究几乎一相关研究几乎一致性证实：高胆致性证实：高胆固醇饮食会损伤固醇饮食会损伤系膜细胞系膜细胞血脂异常在肾脏病病人中的发
4、生率血脂异常在肾脏病病人中的发生率 血透患者血透患者 6079%腹透患者腹透患者 7985%肾移植患者肾移植患者 5294%肾病综合征肾病综合征 90%慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱pCKD患者没有一个安全的血脂患者没有一个安全的血脂浓度浓度 CKD患者存在全身或局部的微炎症状态，引起胆固醇患者存在全身或局部的微炎症状态，引起胆固醇代谢失衡，脂质在肾沉积，引起或加重肾损害；代谢失衡，脂质在肾沉积，引起或加重肾损害；pCh、TG、HDL、LDL代谢代谢异常异常pCKD继发的脂质代谢紊乱的不典型性和特殊性继发的脂质代谢紊乱的不典型性和特殊性 LDL-C浓度可不增高，但小颗粒、
5、高密度浓度可不增高，但小颗粒、高密度LDL组分明组分明显增高；显增高；细胞细胞内胆固醇代谢存在明显紊乱，动脉硬化发生率、内胆固醇代谢存在明显紊乱，动脉硬化发生率、死亡率明显死亡率明显上升。上升。1CKD患者血脂异常的特点患者血脂异常的特点2血脂异常对血脂异常对CKD的影响的影响3 CKD患者血脂异常的处理患者血脂异常的处理 内内 容容血脂异常与肾脏病血脂异常与肾脏病血脂异常是血脂异常是CKD的的 一种临床表现，一种伴随的生化改变，一种结果。血脂异常是血脂异常是CKD的的 一种病因，一种进展因素，更是CKD中CVD进展的 重要因素。传统观念传统观念 今日观点今日观点 乳糜微粒血脂异常与血脂异常与
6、CKD间因果关系间因果关系血脂异常血脂异常肾脏损伤肾脏损伤 CKD本身可引起高脂血症本身可引起高脂血症 高高脂血症也可导致肾脏损害以及原有肾脏病加重脂血症也可导致肾脏损害以及原有肾脏病加重脂质对慢性肾病进展的影响脂质对慢性肾病进展的影响原发性脂质疾病原发性脂质疾病糖尿病糖尿病营养营养代谢性疾病代谢性疾病感染感染慢性炎症慢性炎症异常脂质血症异常脂质血症炎症炎症AGEs氧化应激氧化应激氧化氧化LDL糖化糖化LDL小密度小密度LDLIDL、VLDL脂蛋白脂蛋白a异常的异常的HDL肾小球损害肾小球损害 肾病肾病 血脂异常对血脂异常对CKD的影响的影响 CKD普遍存在脂质代谢紊乱；普遍存在脂质代谢紊乱；
7、血脂异常增加血脂异常增加CKD的发生风险，是的发生风险，是CKD进展进展的的重要重要因素，也是因素，也是CVD的主要危险因素；的主要危险因素；血脂异常可增加血脂异常可增加CKD患者死亡的风险患者死亡的风险J Am Soc Nephrol 2005;16(2):52938Circulation.2003;108:2154-69 血脂异常血脂异常导致肾损害导致肾损害 刺激系膜细胞增生，刺激系膜细胞增生，细胞外基质合成细胞外基质合成促进泡沫细胞形成促进泡沫细胞形成直接细胞毒性直接细胞毒性 血脂异常导致肾损害的机制血脂异常导致肾损害的机制单核巨噬细胞浸润，单核巨噬细胞浸润，促进炎症反应促进炎症反应1C
8、KD患者血脂异常的特点患者血脂异常的特点2血脂异常对血脂异常对CKD的影响的影响3 CKD患者血脂异常的处理患者血脂异常的处理 内内 容容 2013年年11月月 KDIGO血血脂管理临床实践指南脂管理临床实践指南发布发布 适用于适用于所有所有CKD患者，患者，包括成人和儿童（非透析、包括成人和儿童（非透析、透析和肾移植透析和肾移植）新新指南共指南共13项推荐内容项推荐内容 KDIGO指南指南CKD分期分期对新确诊的CKD成人患者（包括维持性透析或肾移植的患者），推荐进行血脂质谱评估（总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）（1C）KDIGO指南：成人部分指南：成人部分对大部分CKD患者（包
9、括透析、肾移植）不需要随访检测血脂（未分级）1.成人成人CKD患者血脂质状态的评估患者血脂质状态的评估 2.成人成人CKD患者降胆固醇药物应用患者降胆固醇药物应用：对年龄 50岁、eGFR 10%，则建议应用他汀类治疗 （2A）：对维持性透析的CKD患者，不建议使用他汀类或他汀类联合依折 麦布治疗 （2A）：对开始透析时已经使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗的患者，建议继续应用上述药物 （2C）：对成人肾移植患者，建议应用他汀类治疗 （2B）：对新近确诊的儿童CKD患者（包括维持性透析、肾移植患儿）推荐进行脂质谱评估（总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）（1C）KDIGO指南：儿童部分
10、指南：儿童部分：对CKD儿童（透析、肾移植），建议每年随访空腹血脂水平 （未分级）：对年龄小于18岁的CKD儿童（包括维持性透析、肾移植患儿）不建议使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗 （2C）3.儿童儿童CKD患者的血脂质状态评估患者的血脂质状态评估 4.儿童儿童CKD患者降胆固醇药物治疗患者降胆固醇药物治疗KDIGO指南：指南：TG部分部分：成人CKD患者伴高TG时（包括维持性透析、肾移植患者）建议改变生活方式疗法 （2D）：对CKD儿童伴高TG（包括维持性透析、肾移植患儿）建议改变生活方式疗法 （2D）5.成人成人CKD患者降患者降TG治疗建议治疗建议 6.儿童儿童CKD降降TG治疗建议治
11、疗建议KDIGO新指南强调新指南强调年龄、年龄、CKD分期、透析三因素分期、透析三因素 18-49岁岁CKD1-5期非透析患者合并冠心病、期非透析患者合并冠心病、DM、缺血性、缺血性脑卒中等建议应用他汀类治疗（脑卒中等建议应用他汀类治疗（2A）50岁岁CKD1-2期患者，推荐应用他汀类（期患者，推荐应用他汀类（1B）50岁岁CKD3-5期非透析患者，推荐应用他汀类或他汀联期非透析患者，推荐应用他汀类或他汀联合合Ezetimibe治疗（治疗（1A）CKD5期透析患者，期透析患者，他汀类或他汀类联合他汀类或他汀类联合Ezetimibe治疗治疗的作用不确定（的作用不确定（2A）CKD患者的治疗需要患
12、者的治疗需要“心心”“”“肾肾”兼顾兼顾CKD的治疗包括：的治疗包括：基于肾病类型的特异治疗；基于肾病类型的特异治疗；评估和管理合并症；评估和管理合并症；延缓肾功能损害；延缓肾功能损害；预防和治疗心血管病（预防和治疗心血管病（CVD）；）；预防和治疗肾功能减退的并发症；预防和治疗肾功能减退的并发症；准备肾衰竭和肾脏替代治疗；准备肾衰竭和肾脏替代治疗；如果出现尿毒症征象，进行透析和肾移植治疗如果出现尿毒症征象，进行透析和肾移植治疗肾脏肾脏与与 心脏心脏Peter A.Mccullough,Circulation.2006,114:67 冠心病冠心病慢性慢性肾脏病肾脏病CKD+CHDCKD定义：定
13、义：肾脏的结构或功能异常肾脏的结构或功能异常 3月月GFR 220-30%的冠心病患者合并有的冠心病患者合并有CKD；约约50%的的CKD患者会发生心血管疾病患者会发生心血管疾病 2011欧洲血脂指南更新：首次指出他汀具有欧洲血脂指南更新：首次指出他汀具有降低降低CKD患者患者CVD风险和肾保护的双重作用风险和肾保护的双重作用降低降低LDL-C可降低可降低CKD患者的患者的CVD风险，因此应当被推荐风险，因此应当被推荐(a B证据证据)他汀被推荐用以适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需他汀被推荐用以适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病透析治疗的终末期肾病(a C证据证据)E
14、uropean Heart Journal 2011;32:17691818他汀在他汀在CKD患者中的应用：能否一箭双雕？患者中的应用：能否一箭双雕？他他汀汀预防和治疗心血管病预防和治疗心血管病延缓肾功能损害延缓肾功能损害Yes or No？Yes or No？他汀对他汀对CKD患者的心脏保护作用：因人而异患者的心脏保护作用：因人而异患者群患者群主要结果（主要结果（RR，95%CI）结结 论：是否获益论：是否获益透析前期透析前期全因死亡：全因死亡：0.81 0.74-0.88心血管死亡：心血管死亡：0.78 0.68-0.89心血管事件：心血管事件：0.76 0.73-0.80+（获益）（获益
15、）透析患者透析患者全因死亡：全因死亡：0.96 0.88-1.04心血管死亡：心血管死亡：0.94 0.82-1.07心血管事件：心血管事件：0.95 0.87-1.03-（不获益）（不获益）肾移植患者肾移植患者（不确定）（不确定）2012最新最新Meta分析：包括分析：包括8项随机研究（项随机研究（N=51,099），评估他汀对不同），评估他汀对不同阶段阶段CKD患者的获益与风险患者的获益与风险他汀对他汀对CKD患者的肾脏保护作用患者的肾脏保护作用研究名称研究名称患者类型患者类型治疗手段治疗手段希望回答的问题希望回答的问题CARDS研研究究糖尿病糖尿病阿托伐阿托伐10mg vs.安慰剂安慰剂
16、他汀是否具有肾脏保护作用？他汀是否具有肾脏保护作用？TNT研究研究冠心病冠心病阿托伐阿托伐80mg vs.阿托伐阿托伐10mg强化他汀治疗，是否具有更强化他汀治疗，是否具有更强的肾脏保护作用？强的肾脏保护作用？SHARP研研究究CKD（其（其中中1/3透透析）析）依折麦布依折麦布10mg/辛辛伐伐20mg vs.安慰安慰剂剂 他汀基础上联合依折麦布，他汀基础上联合依折麦布，是否具有肾脏保护作用？是否具有肾脏保护作用？PLANET研究研究进展性肾进展性肾病病糖尿病糖尿病瑞舒伐瑞舒伐10mg vs.瑞舒伐瑞舒伐20/40mg vs.阿托伐阿托伐40/80mg不同他汀的肾脏保护作用是不同他汀的肾脏保
17、护作用是否有差别？否有差别？?对透析患者的四大研究显示对透析患者的四大研究显示强化降脂治疗对于改善预后并不确切强化降脂治疗对于改善预后并不确切 ALERT研究：研究：Assessment of Lescol in Renal Transplantation 4D 研究：研究：Die Deutsche Diabetes DialyseStudie AURORA研究：研究：A Study to Evaluate Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis:Assessment of Survival and Cardiovascu
18、lar Events SHARP 研究：研究：The Study of Heart and Renal Protection 他汀对他汀对ESRD临床获益有限的可能原因临床获益有限的可能原因 CKD患者存在许多其他心血管危险因素（贫血患者存在许多其他心血管危险因素（贫血、炎症、炎症、血管钙化、氧化应激、内皮功能障碍血管钙化、氧化应激、内皮功能障碍、CKD-MBD等）等）在综合因素作用下，在综合因素作用下，CKD（ESRD）患者的）患者的心血管心血管病理病理基础与冠心病不同，心脏及血管基础与冠心病不同，心脏及血管常有常有严重钙化严重钙化 他汀类对钙化性斑块的作用有限他汀类对钙化性斑块的作用有限他
19、汀使他汀使CKD患者肾脏获益患者肾脏获益机制何在？机制何在？他汀改善肾功能的机制同样源于：他汀改善肾功能的机制同样源于：降脂作用降脂作用&降脂外作用降脂外作用 Linda F.Fried Kidney International 2008;74,571576甲羟戊酸途径及在肾脏病中的作用甲羟戊酸途径及在肾脏病中的作用降脂外作用降脂外作用降脂作用降脂作用近年来他汀的降脂外作用也备受关注近年来他汀的降脂外作用也备受关注 Linda F.Fried Kidney International 2008;74,571576Nephrol Dial Transplant(2011)26:407410对肾脏
20、细胞对肾脏细胞的作用的作用抑制肾小球系膜细胞增殖抑制肾小球系膜细胞增殖保护足细胞：通过抗凋亡和保护细胞骨架及屏障保护足细胞：通过抗凋亡和保护细胞骨架及屏障抗纤维化：通过抑制抗纤维化：通过抑制TGF-生成，并减少细胞外基质生成，并减少细胞外基质干细胞激活作用干细胞激活作用对调节系统对调节系统的作用的作用免疫调节作用免疫调节作用抗氧化作用：通过升高抗氧化作用：通过升高NOS活性活性抗炎：抑制抗炎：抑制MCP-1生成、减少巨噬细胞和生成、减少巨噬细胞和T细胞浸润细胞浸润对血管舒张功能的血流动力学作用对血管舒张功能的血流动力学作用关键词关键词1：尽早！：尽早！患者群患者群结结 论：心血管是否获益论：心
21、血管是否获益透析前期透析前期+（获益）（获益）透析患者透析患者-（不获益）（不获益）肾移植患者肾移植患者（不确定）（不确定）他汀在透析前期患者中他汀在透析前期患者中的心血管获益非常确切，的心血管获益非常确切，但在透析患者中无获益，但在透析患者中无获益，这提示治疗应尽早。这提示治疗应尽早。否则亡羊补牢，为时晚否则亡羊补牢，为时晚矣！矣！关键词关键词2：强化？！：强化？！支持点支持点 研究显示：他汀在研究显示：他汀在CKD患者患者中的应用，无论中的应用，无论“心心”保护，保护，还是还是“肾肾”保护，强化治疗的保护，强化治疗的获益更多获益更多 指南强调：中重度指南强调：中重度CKD患者，患者，他汀单
22、独使用或与其他药物联他汀单独使用或与其他药物联合治疗使（合治疗使（70mg/dl)(2011欧洲血脂异常防治指南）欧洲血脂异常防治指南）不利点不利点 安全性顾虑安全性顾虑 高剂量他汀治疗会增加高剂量他汀治疗会增加肌病风险，特别是肾功能肌病风险，特别是肾功能不全的患者不全的患者 FDA对辛伐他汀对辛伐他汀80mg使用做出严格限制，同时使用做出严格限制，同时对其和其他药物联合使用对其和其他药物联合使用做出限制做出限制VS.对安全性的顾虑不应该成为限制他汀使用的对安全性的顾虑不应该成为限制他汀使用的瓶颈瓶颈，关键是他汀品类及剂量的选择，以及密切的临床监测关键是他汀品类及剂量的选择，以及密切的临床监测
23、CKD患者：他汀治疗剂量调整方案患者：他汀治疗剂量调整方案National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用的剂量应谨慎使用不需调整不需调整洛伐他汀洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎严重肾病者应谨慎使用使用;在这些患者，超过在这些患者，超过40mg的剂量未有研究的剂量未有研究不需调整不需调整氟伐他汀氟伐他汀不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整阿托伐他汀阿托伐他汀严重肾病患者初始剂量严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整不需
24、调整辛伐他汀辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量，但使用剂量不能超过不能超过10mg/d不需调整不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据根据GFR降低值调整降低值调整(mL/min/1.73 m2)不需调整不需调整普伐他汀普伐他汀1530小结：他汀在小结：他汀在CKD患者中的应用，一箭双雕患者中的应用，一箭双雕他他汀汀预防和治疗心血管病预防和治疗心血管病延缓肾功能损害延缓肾功能损害Yes&NoYes&No总体获益，但因人而异总体获益，但因人而异总体获益，但不同他汀，总体获益，但不同他汀，不尽相同不尽相同结结 语语 CKD患者常常患者常常伴有血脂异常伴有血脂异常 血脂异常是血脂异常是CKD的独立危险因素，与的独立危险因素，与CKD进展密切相进展密切相关，是关，是CKD高高CVD事件的独立危险因素事件的独立危险因素 KDIGO新指南明确了新指南明确了CKD患者血脂的初始评估，弱化患者血脂的初始评估，弱化血脂的长期随访，强调他汀类药物的核心地位血脂的长期随访，强调他汀类药物的核心地位 新新指南强调了患者年龄、指南强调了患者年龄、CKD分期、透析三个因素分期、透析三个因素
