1、1上海交通大学医学院附属新华医院上海交通大学医学院附属新华医院 唐跃年唐跃年 2 随着社会经济、科学技术和医药随着社会经济、科学技术和医药卫生事业的发展以及人民生活水平普卫生事业的发展以及人民生活水平普遍提高，人口出生率连年下降，人类遍提高，人口出生率连年下降，人类的寿命逐渐延长。我国人口平均寿命的寿命逐渐延长。我国人口平均寿命已从解放前的三十五岁延长到现在的已从解放前的三十五岁延长到现在的近七十岁。因此，人口老龄化问题显近七十岁。因此，人口老龄化问题显得越来越突出，人们对老年医学的研得越来越突出，人们对老年医学的研究也越来越重视。究也越来越重视。3 老年人的定义65岁以上为老年 由于遗传因素
2、、生活环境的差异，每个人的年龄大小与其实际的生理衰老程度并不一致，因此65岁只是人为的定义。4l 老年人患有许多慢性疾病，自然比任何其他年岁的人使用更多的药；l 老年人各脏器的生理储备能力减弱，由于药物和急、慢性疾病的影响进一步增加了压力，往往呈相加状态；l 老年人肝肾功能衰退，更要重视各种药物之间的药效学、药代动力学、药毒学的改变以及药物之间的相互作用。安全和有效的药物疗法是临床老年安全和有效的药物疗法是临床老年病学中最大的课题病学中最大的课题5 医务工作者必须充分了解老年人医务工作者必须充分了解老年人的生理、生化功能的特征性变化，的生理、生化功能的特征性变化，衰老与疾病对药物处置的影响和机
3、衰老与疾病对药物处置的影响和机体对药物的效应、敏感性和耐受性体对药物的效应、敏感性和耐受性发生改变等特点，才能制定出合理发生改变等特点，才能制定出合理的用药方案，减少不良反应。的用药方案，减少不良反应。67 人体在进入成年以后，随着年龄的增人体在进入成年以后，随着年龄的增 加，许多组织器官开始退化，器官的贮备加，许多组织器官开始退化，器官的贮备 能力和对内环境的调节能力减弱，生理、能力和对内环境的调节能力减弱，生理、生化功能也会逐年减退。虽然在不同组生化功能也会逐年减退。虽然在不同组 织，不同个体及不同年龄会有一定差异，织，不同个体及不同年龄会有一定差异，但从总体上讲，伴随增龄而出现的衰老但从
4、总体上讲，伴随增龄而出现的衰老 过程是人所共识的。过程是人所共识的。衰老衰老，现在认为可，现在认为可 能能是调节机制的障碍是调节机制的障碍，主要涉及神经、，主要涉及神经、内分泌及免疫系统等功能的改变而导致内分泌及免疫系统等功能的改变而导致 调节障碍。调节障碍。8 老年人脑的神经元数逐年减少。有人报老年人脑的神经元数逐年减少。有人报告，告，5050岁以后，人的脑神经细胞数每年以岁以后，人的脑神经细胞数每年以1%1%的速度减少。照此推算，的速度减少。照此推算，7070岁时，脑细胞总岁时，脑细胞总数中的数中的20%20%将退化、消失。但由于人脑细胞将退化、消失。但由于人脑细胞有足够的贮备，其数量远超
5、过一生中所能利有足够的贮备，其数量远超过一生中所能利用的数量，且脑细胞退化、死亡多的脑区，用的数量，且脑细胞退化、死亡多的脑区，会有相应的树突增生增加，因而在一般情况会有相应的树突增生增加，因而在一般情况下可保持正常功能。下可保持正常功能。9 老年人脑的重量也会随着增龄而逐渐老年人脑的重量也会随着增龄而逐渐减少。减少。3030岁时人脑平均重量约为岁时人脑平均重量约为14001400克，克，6060岁后明显减少，岁后明显减少，7070岁时约减少岁时约减少5%5%，8080岁时将减少岁时将减少10%10%，9090岁时将减少岁时将减少20%20%。脑萎缩最明显的部位是大脑和小脑，脑萎缩最明显的部位
6、是大脑和小脑，其次是黑质和蓝斑核。细胞数减少及密其次是黑质和蓝斑核。细胞数减少及密度的下降是脑重量减少的重要原因。度的下降是脑重量减少的重要原因。10 不同部位的脑萎缩将影响相应不同部位的脑萎缩将影响相应脑区的功能。例如，黑质退化、萎缩脑区的功能。例如，黑质退化、萎缩将影响肌紧张的调节和骨骼肌的协调将影响肌紧张的调节和骨骼肌的协调运动，是老年人易患帕金森病的重要运动，是老年人易患帕金森病的重要原因。蓝斑核与睡眠调节有密切关系，原因。蓝斑核与睡眠调节有密切关系，此处受累使快动眼睡眠时相缩短。此处受累使快动眼睡眠时相缩短。11 老年人脑循环会伴随增龄出现老年人脑循环会伴随增龄出现明显变化。脑血管阻
7、力增加，大脑明显变化。脑血管阻力增加，大脑血流量下降，大脑耗氧量减少，代血流量下降，大脑耗氧量减少，代谢率明显降低。这不仅表现在脑本谢率明显降低。这不仅表现在脑本身功能的减退，也将由于脑在机体身功能的减退，也将由于脑在机体其它器官功能调节中的特殊作用而其它器官功能调节中的特殊作用而影响其它各系统、各器官的功能。影响其它各系统、各器官的功能。12 老年人神经传导速度减慢，女性比男老年人神经传导速度减慢，女性比男性更明显。因此，老年患者会出现整体性更明显。因此，老年患者会出现整体反射迟钝，对内环境及生理、生化功能反射迟钝，对内环境及生理、生化功能调节能力下降。老年人对外界环境变化调节能力下降。老年
8、人对外界环境变化的调节与适应能力明显比年轻人差。老的调节与适应能力明显比年轻人差。老年人高温中暑的死亡率高，年人高温中暑的死亡率高，70708080岁组岁组的中暑死亡率为万分之八，而的中暑死亡率为万分之八，而9090100100岁岁组死亡率则是万分之八十。老年人的记组死亡率则是万分之八十。老年人的记忆力、视觉、听觉、嗅觉等也较年轻人忆力、视觉、听觉、嗅觉等也较年轻人差。差。13 老年人内分泌系统的功能也出现老年人内分泌系统的功能也出现一定的变化，尤以女性更年期后卵巢一定的变化，尤以女性更年期后卵巢退化，雌激素大幅度减少最为明显。退化，雌激素大幅度减少最为明显。而维持生命的垂体而维持生命的垂体肾
9、上腺系统，垂肾上腺系统，垂体体甲状腺系统基本保持正常，只是甲状腺系统基本保持正常，只是敏感性有所改变。敏感性有所改变。14 例如，老年人对生长素及促甲状例如，老年人对生长素及促甲状腺激素刺激所致的反应减弱，可能腺激素刺激所致的反应减弱，可能由于激素受体的数目减少而导致反由于激素受体的数目减少而导致反应性减弱。动物实验也得到类似结应性减弱。动物实验也得到类似结果。有实验表明，老龄鼠细胞内雄果。有实验表明，老龄鼠细胞内雄激素受体和糖皮质激素受体等数目激素受体和糖皮质激素受体等数目均随细胞老化而减少，反应性下降。均随细胞老化而减少，反应性下降。15 老年人糖皮质激素对葡萄糖转运与代老年人糖皮质激素对
10、葡萄糖转运与代谢的抑制作用比青壮年低约谢的抑制作用比青壮年低约3 35 5倍。老倍。老年人对葡萄糖代谢能力的下降，也可能年人对葡萄糖代谢能力的下降，也可能与胰岛素分泌量减少有关。许多药物，与胰岛素分泌量减少有关。许多药物，如噻嗪类利尿药、糖皮质激素等均可影如噻嗪类利尿药、糖皮质激素等均可影响血糖水平。老年人血糖升高时，在进响血糖水平。老年人血糖升高时，在进行药物治疗前应认真分析其原因，制定行药物治疗前应认真分析其原因，制定合理治疗方案。合理治疗方案。16 过去一直认为老年人甲状腺有相当的过去一直认为老年人甲状腺有相当的贮备功能而不至于出现甲状腺功能低下。贮备功能而不至于出现甲状腺功能低下。近年
11、许多国家通过对促甲状腺素（近年许多国家通过对促甲状腺素（TSHTSH）测定发现老年甲状腺功能减退者并不少测定发现老年甲状腺功能减退者并不少见。英国发病率为见。英国发病率为1.7%1.7%，女性多于男性；，女性多于男性；挪威老年男、女发病率分别为挪威老年男、女发病率分别为1.8%1.8%和和3.5%3.5%；美国竞有高达；美国竞有高达5.9%5.9%和和14.4%14.4%的报道。的报道。我国目前尚无类似报道。我国目前尚无类似报道。17 老年甲状腺功能低下可能与自身老年甲状腺功能低下可能与自身免疫有关，因患者甲状腺抗体阳性，免疫有关，因患者甲状腺抗体阳性，多伴发高脂血症，且易发生缺血性多伴发高脂
12、血症，且易发生缺血性心脏病。心脏病。18 老年人心脏的脂肪与结缔组织增老年人心脏的脂肪与结缔组织增加，脂褐素含量增加，胶原样变与加，脂褐素含量增加，胶原样变与淀粉样变增多。瓣膜增厚、硬化，淀粉样变增多。瓣膜增厚、硬化，心脏充盈受限，特别是在运动时表心脏充盈受限，特别是在运动时表现更为明显。现更为明显。19 最突出的功能变化是心排出量随增最突出的功能变化是心排出量随增龄而逐渐减少。无论在运动或静息状态龄而逐渐减少。无论在运动或静息状态老年人的心排出量均比年轻人低。成年老年人的心排出量均比年轻人低。成年后，每增加一岁，心排出量减少后，每增加一岁，心排出量减少1%1%，心，心指数约减少指数约减少0.
13、8%0.8%。6565岁的老人心排出量岁的老人心排出量仅为仅为2525岁青年人的岁青年人的60%60%70%70%。老年人心。老年人心外神经对心脏的影响减弱，心室舒张期外神经对心脏的影响减弱，心室舒张期及射血期均延长。及射血期均延长。20 老年人血管的变化特别是动脉的变化老年人血管的变化特别是动脉的变化更明显。主要是由于血管长期受到进行性更明显。主要是由于血管长期受到进行性磨损、撕裂、钙沉积、血管胶原纤维交联磨损、撕裂、钙沉积、血管胶原纤维交联等使血管弹性减弱，外周阻力增加，导致等使血管弹性减弱，外周阻力增加，导致心脏射血阻力增加，射血时间延长。此外，心脏射血阻力增加，射血时间延长。此外，心排
14、出量的减少会影响到其它器官的血液心排出量的减少会影响到其它器官的血液灌注，尤以肾脏和肝脏血流量减少显著，灌注，尤以肾脏和肝脏血流量减少显著，从而影响肝、肾对药物的转化和消除。脑从而影响肝、肾对药物的转化和消除。脑血流量和冠脉血流量也有相应减少。血流量和冠脉血流量也有相应减少。21 老年人血压随年龄增长而上升，运老年人血压随年龄增长而上升，运动时收缩压上升尤为明显，血压恢复正动时收缩压上升尤为明显，血压恢复正常也较年轻人慢。老年人血管压力感受常也较年轻人慢。老年人血管压力感受器敏感性下降，反射调节能力减低。因器敏感性下降，反射调节能力减低。因此，老年人易出现体位性低血压症，在此，老年人易出现体位
15、性低血压症，在体温升高，血容量减少时（如脱水、失体温升高，血容量减少时（如脱水、失血、使用强效利尿剂等）尤为多见。血、使用强效利尿剂等）尤为多见。22 老年人肾功能改变主要是肾组织进行老年人肾功能改变主要是肾组织进行性萎缩，重量减轻，肾血流量减少，肌性萎缩，重量减轻，肾血流量减少，肌酐清除率下降。酐清除率下降。30304040岁肾脏重量约为岁肾脏重量约为270270克，克，7070岁和岁和8080岁分别为岁分别为230230克和克和190190克。克。这些改变与肾血管改变及肾单位萎缩、这些改变与肾血管改变及肾单位萎缩、数量减少有关，如肾小球表面积减少，数量减少有关，如肾小球表面积减少，近曲小管
16、长度及容量下降等。近曲小管长度及容量下降等。23 8080岁时肾小球功能损失可达岁时肾小球功能损失可达30%30%。老。老年人肾小球角质化增多，由年轻人的年人肾小球角质化增多，由年轻人的1%1%上升到上升到10%10%。肾血流量随年龄增长而进行。肾血流量随年龄增长而进行性下降，性下降，4040岁以后每增加岁以后每增加1010岁，肾血流岁，肾血流量约减少量约减少10%10%。肾小球滤过率也随年龄增。肾小球滤过率也随年龄增长而降低，长而降低，4040岁后每年以岁后每年以1%1%的速度减少。的速度减少。24 因此，老年人应用以原型从肾脏因此，老年人应用以原型从肾脏排出的药物如依他尼酸、呋塞米、排出的
17、药物如依他尼酸、呋塞米、布美他尼、噻嗪类利尿药、地高辛、布美他尼、噻嗪类利尿药、地高辛、氨基糖苷类抗生素等应根据年龄和氨基糖苷类抗生素等应根据年龄和肾功状况等适当减量，以避免毒性肾功状况等适当减量，以避免毒性反应。反应。25 老年人肾小管再吸收功能也因年龄老年人肾小管再吸收功能也因年龄老化而减低。老年人血浆肾素浓度与活老化而减低。老年人血浆肾素浓度与活性比年轻人下降性比年轻人下降30%30%50%50%左右，醛固酮左右，醛固酮也相应减少。此外，由于老年人的视上也相应减少。此外，由于老年人的视上核与视旁核增生变大，抗利尿激素核与视旁核增生变大，抗利尿激素(ADH)(ADH)分泌过多，但远曲小管与
18、集合管对分泌过多，但远曲小管与集合管对ADHADH的反应性却减弱。的反应性却减弱。2627 胸腺作为中枢性免疫器官，合成、胸腺作为中枢性免疫器官，合成、分泌胸腺激素，促进分泌胸腺激素，促进T T淋巴细胞分化为各淋巴细胞分化为各种不同功能的种不同功能的T T细胞亚群，因而在免疫系细胞亚群，因而在免疫系统中具有举足轻重的作用。在性成熟后，统中具有举足轻重的作用。在性成熟后，胸腺开始退化，血清胸腺素的水平和胸胸腺开始退化，血清胸腺素的水平和胸腺依赖性免疫反应也逐年下降。腺依赖性免疫反应也逐年下降。28 老年人外周血中老年人外周血中T T细胞总数和效应细胞总数和效应T T细胞细胞数降至青年人的数降至青
19、年人的70%70%，对，对T T细胞有丝分裂原如细胞有丝分裂原如植物血凝素和刀豆素等的反应性下降，淋巴植物血凝素和刀豆素等的反应性下降，淋巴细胞转化率降低，细胞毒细胞转化率降低，细胞毒T T细胞（细胞（TcTc）作用作用减退，减退，T T细胞成熟速度减慢，细胞成熟速度减慢，T T细胞合成细胞合成IL-2IL-2的能力及对的能力及对IL-2IL-2的反应下降，的反应下降，TsTs细胞数量及细胞数量及功能异常。功能异常。T/BT/B细胞比例失调。细胞比例失调。B B细胞变化不细胞变化不明显，但亚型有一定改变，功能减低，应答明显，但亚型有一定改变，功能减低，应答能力下降。老年人的能力下降。老年人的T
20、 TH H及及TsTs数量减少并且功数量减少并且功能缺陷，能缺陷，T T细胞调控网络失去平衡。细胞调控网络失去平衡。29 此外，老年人血清中自身抗体增此外，老年人血清中自身抗体增高，如抗甲状腺球蛋白抗体、抗核高，如抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体，抗丙种球蛋白抗体及癌胚抗抗体，抗丙种球蛋白抗体及癌胚抗原等滴度都随增龄而增高。因此，原等滴度都随增龄而增高。因此，老年人患免疫缺陷性疾病，如肿瘤老年人患免疫缺陷性疾病，如肿瘤等的机会比年轻人多。等的机会比年轻人多。30 从从3030岁左右开始，呼吸系统的岁左右开始，呼吸系统的功能会随着年龄的增长而渐渐衰退，功能会随着年龄的增长而渐渐衰退，6060岁后这种
21、变化更为明显。吸烟及岁后这种变化更为明显。吸烟及大气污染会加重这种变化。大气污染会加重这种变化。31 老年人肺组织弹性下降、顺应性降低、老年人肺组织弹性下降、顺应性降低、呼吸肌肌力下降、肋软骨钙化、胸廓顺呼吸肌肌力下降、肋软骨钙化、胸廓顺应性下降、椎骨骨质疏松、椎骨间隙变应性下降、椎骨骨质疏松、椎骨间隙变小等使肺功能减退。小等使肺功能减退。老年人肺活量减少，功能残气量增加。老年人肺活量减少，功能残气量增加。7070岁时肺活量为青年人的岁时肺活量为青年人的75%75%，而功能残，而功能残气量却增加了气量却增加了50%50%。32 老年人由于肺部毛细血管网减少，老年人由于肺部毛细血管网减少，心排出
22、量减少致肺血流量减少及通心排出量减少致肺血流量减少及通气气/血流比的改变等致使肺部气体弥血流比的改变等致使肺部气体弥散量随年龄增长而降低。散量随年龄增长而降低。6060岁以后，岁以后，年龄增加一岁动脉血氧分压减少年龄增加一岁动脉血氧分压减少133.322133.322PaPa。COCO2 2分压改变不明显，分压改变不明显，但老年人对但老年人对COCO2 2的敏感性下降。的敏感性下降。33 老年人随着年龄的增长，胃粘膜老年人随着年龄的增长，胃粘膜萎缩，皱壁变浅，绒毛变短，上皮及萎缩，皱壁变浅，绒毛变短，上皮及腺体萎缩，主细胞、壁细胞和粘液颈腺体萎缩，主细胞、壁细胞和粘液颈细胞数减少。细胞数减少。
23、7070岁以上的老年人这些岁以上的老年人这些细胞的数量仅为细胞的数量仅为4040岁以下青壮年的一岁以下青壮年的一半。半。34 老年人神经节细胞进行性减少，老年人神经节细胞进行性减少，对胃肠道及食管平滑肌支配异常致对胃肠道及食管平滑肌支配异常致使蠕动减弱。胃肠道运动及分泌功使蠕动减弱。胃肠道运动及分泌功能失调易致功能性疾病。如老年人能失调易致功能性疾病。如老年人排便困难，排便反射减弱，易发生排便困难，排便反射减弱，易发生习惯性便秘。肛门括约肌张力下降，习惯性便秘。肛门括约肌张力下降，有时可引起便失禁。有时可引起便失禁。35 伴随增龄，心排出量减少，也会导伴随增龄，心排出量减少，也会导致胃肠道和肝
24、脏血流量减少。致胃肠道和肝脏血流量减少。8080岁以上岁以上老年人胃肠道血流量减少达老年人胃肠道血流量减少达60%60%。肝血。肝血流从流从2525岁起每增加一岁要减少岁起每增加一岁要减少0.05%0.05%1.5%1.5%，照此计算，照此计算6565岁的老年人肝血流量岁的老年人肝血流量仅为仅为2525岁时的岁时的40%40%45%45%，但由于肝功能，但由于肝功能的强大贮备和代偿功能，肝功能不至明的强大贮备和代偿功能，肝功能不至明显改变。显改变。36 肝脏重量也从肝脏重量也从5050岁后开始下降。岁后开始下降。20202424岁时肝脏重量平均岁时肝脏重量平均12001200克，克，而而717
25、1岁时仅为岁时仅为740740克。有研究表明，克。有研究表明，随年龄增长，肝微粒体代谢酶活性随年龄增长，肝微粒体代谢酶活性降低，对某些药物的代谢能力降低，降低，对某些药物的代谢能力降低，易致不良反应。因此，老年人用药易致不良反应。因此，老年人用药应特别注意。应特别注意。37一般来讲，随着年龄增长，脂肪组织在体重一般来讲，随着年龄增长，脂肪组织在体重中所占的百分比增加而非脂肪组织如肌肉、中所占的百分比增加而非脂肪组织如肌肉、体液等的百分比减少。体液等的百分比减少。5050岁以后尤为明显，岁以后尤为明显，女性比男性变化更显著。研究表明，男性女性比男性变化更显著。研究表明，男性2525岁与岁与757
26、5岁组成成分有显著差异，脂肪组岁组成成分有显著差异，脂肪组织分别为织分别为14%14%与与30%30%，水分分别为，水分分别为61%61%与与53%53%，细胞固体成分分别为细胞固体成分分别为19%19%与与12%12%，骨与无机，骨与无机盐分别为盐分别为6%6%与与5%5%。这些改变会影响许多药。这些改变会影响许多药物在体内的分布容积。物在体内的分布容积。3839 药物进入体内最常用的给药途径药物进入体内最常用的给药途径是口服。水溶性药物经被动扩散或是口服。水溶性药物经被动扩散或主动转运而吸收，脂溶性药物则经主动转运而吸收，脂溶性药物则经被动转运而吸收。大多数口服药物被动转运而吸收。大多数口
27、服药物的剂型为片剂或胶囊，其剂型崩解的剂型为片剂或胶囊，其剂型崩解速度及溶出度会影响药物的吸收。速度及溶出度会影响药物的吸收。40 老年人随着年龄的增加而发生的胃肠道老年人随着年龄的增加而发生的胃肠道功能的变化也会影响药物吸收的速度和程度。功能的变化也会影响药物吸收的速度和程度。概括起来主要有以下几方面的变化：概括起来主要有以下几方面的变化：（一）胃酸缺乏（一）胃酸缺乏 (二）胃排空速度减慢二）胃排空速度减慢 （三）胃肠及肝脏血流量减少（三）胃肠及肝脏血流量减少 （四）胃肠道内液体量减少（四）胃肠道内液体量减少41 老年人胃壁细胞功能减退，胃酸老年人胃壁细胞功能减退，胃酸分泌减少，导致胃液的分
28、泌减少，导致胃液的pHpH值升高。一值升高。一些口服剂型的崩解速度延缓，溶出度些口服剂型的崩解速度延缓，溶出度降低。弱酸性药物如苯巴比妥等的解降低。弱酸性药物如苯巴比妥等的解离度增加而使吸收减少。而对胃酸不离度增加而使吸收减少。而对胃酸不稳定的药物则吸收可能增加。稳定的药物则吸收可能增加。42 大多数药物在小肠吸收，老年人胃排大多数药物在小肠吸收，老年人胃排空减慢，使药物进入小肠的时间延迟，空减慢，使药物进入小肠的时间延迟，达峰时间延迟，峰浓度下降。这主要见达峰时间延迟，峰浓度下降。这主要见于固体剂型，液体剂型药物不受此影响。于固体剂型，液体剂型药物不受此影响。如左旋多巴，在胃内停留时间延长如
29、左旋多巴，在胃内停留时间延长,可使可使有效吸收减少。在近端小肠吸收的药物，有效吸收减少。在近端小肠吸收的药物，胃排空减慢，可使吸收增加。胃排空减慢，可使吸收增加。43 主要由于心排出量减少而使胃肠道和主要由于心排出量减少而使胃肠道和肝脏血流量减少。因而使药物的吸收量减肝脏血流量减少。因而使药物的吸收量减少。如有心功能不全将会使这一影响更加少。如有心功能不全将会使这一影响更加明显。心功不全时将明显影响地高辛、奎明显。心功不全时将明显影响地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺和氢氯噻嗪等的吸收。尼丁、普鲁卡因胺和氢氯噻嗪等的吸收。相反有首过消除效应的药物如普萘洛尔，相反有首过消除效应的药物如普萘洛尔，可因肝血
30、流量的减少而减轻首关效应，使可因肝血流量的减少而减轻首关效应，使血浆浓度升高而易发生不良反应。血浆浓度升高而易发生不良反应。44 老年人消化液分泌减少使不易老年人消化液分泌减少使不易溶解的药物如地高辛、甲苯磺丁溶解的药物如地高辛、甲苯磺丁脲、氨苄西林等的吸收减慢。脲、氨苄西林等的吸收减慢。45 老年人虽存在上述一些变化，但在老年人虽存在上述一些变化，但在一些药物的药代学研究中并未发现老年一些药物的药代学研究中并未发现老年人与年轻人在药物吸收方面有显著差异。人与年轻人在药物吸收方面有显著差异。如对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林、如对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林、劳拉西泮等的吸收无显著年龄差异。这劳
31、拉西泮等的吸收无显著年龄差异。这可能是由于虽然吸收确有减少，但老龄可能是由于虽然吸收确有减少，但老龄同时伴有的肝、肾功能减低至药物排泄同时伴有的肝、肾功能减低至药物排泄速度减慢，以致血药浓度变化不大。速度减慢，以致血药浓度变化不大。46 此外，老年人患病的多样性，此外，老年人患病的多样性，多类药物同时应用的机会比年轻人多类药物同时应用的机会比年轻人多得多，联合用药也会影响药物的多得多，联合用药也会影响药物的吸收，如轻泻剂或抗酸药可以减少吸收，如轻泻剂或抗酸药可以减少其他药物的溶解和吸收。其他药物的溶解和吸收。47 药物分布到靶部位是发挥作用的前药物分布到靶部位是发挥作用的前提，许多因素可影响药
32、物在体内的分布。提，许多因素可影响药物在体内的分布。其中器官血流量、机体构成成分、体液其中器官血流量、机体构成成分、体液pHpH、血浆蛋白结合及组织对药物的结合血浆蛋白结合及组织对药物的结合力等因素由于年龄的变化而有不同的改力等因素由于年龄的变化而有不同的改变，从而影响药物在体内的分布。变，从而影响药物在体内的分布。48 从从20208080岁间人体总水量的绝对值岁间人体总水量的绝对值及所占百分比均减少约及所占百分比均减少约15%15%，更重要的是，更重要的是从从15156060岁间，有代谢活性的组织逐渐被岁间，有代谢活性的组织逐渐被脂肪所取代，人体脂肪由脂肪所取代，人体脂肪由18%18%增至
33、增至36%36%（男（男性）或性）或33%33%48%48%（女性）。因此，脂溶性（女性）。因此，脂溶性药物在老年人更易分布至周围脂肪内，使药物在老年人更易分布至周围脂肪内，使分布容积增大；水溶性药物则更集中于中分布容积增大；水溶性药物则更集中于中央室，使分布容积减小。央室，使分布容积减小。49 药物进入血循环后，不同程度地与血浆药物进入血循环后，不同程度地与血浆蛋白结合，血浆蛋白的结合取决于血浆蛋白蛋白结合，血浆蛋白的结合取决于血浆蛋白的含量和药物与血浆蛋白的亲和力。与药物的含量和药物与血浆蛋白的亲和力。与药物结合的血浆蛋白质主要是白蛋白（结合的血浆蛋白质主要是白蛋白（HSAHSA），），1
34、 1酸性糖蛋白（酸性糖蛋白（AGPAGP）和脂蛋白（和脂蛋白（LIPOLIPO）。）。HSAHSA主要与酸性和中性药物结合，主要与酸性和中性药物结合，AGPAGP和和LIPOLIPO主要与碱性药物结合，药物与血浆蛋白的结主要与碱性药物结合，药物与血浆蛋白的结合是疏松的和可逆的，结合与游离之间呈动合是疏松的和可逆的，结合与游离之间呈动态平衡。态平衡。50 只有游离型的药物才能跨膜转运只有游离型的药物才能跨膜转运至靶组织发挥作用。老年人血浆蛋至靶组织发挥作用。老年人血浆蛋白随年龄增长而减少，蛋白结合力白随年龄增长而减少，蛋白结合力也往往减弱。因此，游离药物浓度也往往减弱。因此，游离药物浓度也往往升
35、高，加之表观分布容积增也往往升高，加之表观分布容积增加，作用增强，易出现不良反应。加，作用增强，易出现不良反应。51 老年人在应用华法林后，游离药物老年人在应用华法林后，游离药物浓度明显高于年轻人即与此有关。所以浓度明显高于年轻人即与此有关。所以老年人应用华法林时剂量应适量减少以老年人应用华法林时剂量应适量减少以避免因游离血浆药物浓度过高所致的不避免因游离血浆药物浓度过高所致的不良反应。良反应。其它由于蛋白结合少而至游离血药其它由于蛋白结合少而至游离血药浓度增高而易出现不良反应的药物还有浓度增高而易出现不良反应的药物还有保泰松、苯妥英钠、哌替啶等。保泰松、苯妥英钠、哌替啶等。52 碱性药物如普
36、萘洛尔、奎尼丁、氯碱性药物如普萘洛尔、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等主要与血浆中丙嗪、利多卡因等主要与血浆中AGPAGP结合。结合。有报道，有报道，74749595岁的老年人平均岁的老年人平均AGPAGP浓度浓度（1.31.3g/Lg/L）明显高于明显高于20203232岁者岁者（0.700.70g/Lg/L）。）。老年人老年人AGPAGP增多则与碱性增多则与碱性药物结合多而使游离血药浓度减少。另药物结合多而使游离血药浓度减少。另有研究发现中国人有研究发现中国人AGPAGP比白种人低，因此比白种人低，因此上述药物的游离浓度比白种人高。上述药物的游离浓度比白种人高。53 老年人同时应用二种至三种以上
37、药老年人同时应用二种至三种以上药物的机会比年轻人多，数种药物对结合物的机会比年轻人多，数种药物对结合部位的竞争将导致药物分布的变化。如部位的竞争将导致药物分布的变化。如对对60609292岁老人服用水杨酸的研究表明，岁老人服用水杨酸的研究表明，单用时血浆游离水杨酸的浓度为单用时血浆游离水杨酸的浓度为28286%6%，而同时服用两种以上药物时则上，而同时服用两种以上药物时则上升为升为48488%8%。这是常见的药物相互作。这是常见的药物相互作用。游离血药浓度的提高可导致副作用用。游离血药浓度的提高可导致副作用的增加。的增加。54 对于治疗指数小的药物在此种情况对于治疗指数小的药物在此种情况下监测
38、血药浓度十分重要。血浆蛋白结下监测血药浓度十分重要。血浆蛋白结合率高的药物如华法林、呋塞米、保泰合率高的药物如华法林、呋塞米、保泰松、地西泮、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、松、地西泮、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、丙咪嗪、洋地黄毒苷、苯妥英钠、奎尼丙咪嗪、洋地黄毒苷、苯妥英钠、奎尼丁等（丁等（85%85%）竞争性置换，较易出现不）竞争性置换，较易出现不良反应。良反应。55 大量研究结果显示，老龄对药物与血浆蛋大量研究结果显示，老龄对药物与血浆蛋白结合的影响可分为三种情况：白结合的影响可分为三种情况：1 1结合降低者：醋唑磺胺、头孢三嗪、地西结合降低者：醋唑磺胺、头孢三嗪、地西 泮、保泰松、苯妥英钠、水杨酸、萘
39、普泮、保泰松、苯妥英钠、水杨酸、萘普 生、甲苯磺丁脲、茶碱、丙戊酸钠、华法生、甲苯磺丁脲、茶碱、丙戊酸钠、华法 林等。林等。2 2结合增加者：氯丙嗪、双异丙吡胺、利多结合增加者：氯丙嗪、双异丙吡胺、利多 卡因、普萘洛尔等（与卡因、普萘洛尔等（与AGPAGP结合）结合）56 3 3结合无改变者：阿托品、阿米结合无改变者：阿托品、阿米替林、阿替洛尔、咖啡因、氯噻酮、替林、阿替洛尔、咖啡因、氯噻酮、呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素G G、哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺嘧啶、奥沙西泮、吡罗昔康等。嘧啶、奥沙西泮、吡罗昔康等。57 有些药物老年人
40、较年轻人与红细有些药物老年人较年轻人与红细胞的结合减少，如哌替啶、喷他佐胞的结合减少，如哌替啶、喷他佐新、地西泮等。以哌替啶为例，年新、地西泮等。以哌替啶为例，年轻人与红细胞结合可达轻人与红细胞结合可达50%50%，老年人，老年人只有只有20%20%。所以，老年人的游离血药。所以，老年人的游离血药浓度较年轻人高。浓度较年轻人高。58 肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏随增龄发生多方面的变化，主要表现在随增龄发生多方面的变化，主要表现在肝实质量减少，肝血流量降低，白蛋白肝实质量减少，肝血流量降低，白蛋白合成减少，微粒体酶系统的活力降低等。合成减少，微粒体酶系统的活力降低
41、等。此外，遗传因素、环境因素、营养状态、此外，遗传因素、环境因素、营养状态、病理状态及合并用药等使老年人药物代病理状态及合并用药等使老年人药物代谢比较复杂。谢比较复杂。59 许多药物在老年人的代谢减弱，半许多药物在老年人的代谢减弱，半衰期延长。如地西泮的半衰期延长与年衰期延长。如地西泮的半衰期延长与年龄的增长呈正相关，其毒性反应率也相龄的增长呈正相关，其毒性反应率也相应增加。应增加。2020岁时岁时t t1/21/2为为2020小时，小时，8080岁以岁以上约为上约为9090小时，其毒性反应也从小时，其毒性反应也从1.9%1.9%升升至至7.1%7.1%39%39%。故老年人地西泮剂量应。故老
42、年人地西泮剂量应减半。减半。60 老年人应用其它经肝代谢的药老年人应用其它经肝代谢的药物如氯霉素、利多卡因、普萘洛尔、物如氯霉素、利多卡因、普萘洛尔、洋地黄毒苷、氯氮卓等时也因血药洋地黄毒苷、氯氮卓等时也因血药浓度升高及消除延迟而出现毒副作浓度升高及消除延迟而出现毒副作用，应用时应注意监测血药浓度，用，应用时应注意监测血药浓度，适当调整剂量。适当调整剂量。616263大多数氧化反应由称为细胞色素P450混合功能氧化酶催化，细胞色素P450（CYP）同功酶可存在全身多种组织，但主要位于肝脏P450命名：按酶蛋白质氨基酸序列同源性进行命名采用CYP词首具有40%氨基酸序列同源性同功酶归为一族冠以阿
43、拉伯数字，例如CYP3再以55%氨基酸序列同源性同功酶归为一族以英文字母表示，例如CYP3A再以阿拉伯数字代表各个单体酶，例如CYP3A4P450家族：迄今为止人类中总共有14个家族，22个亚家属，36个酶，CYP1、2、3三属约占CYP总数70%64选择性低，可同时催化多种不同的药物多种底物同时作用时，代谢状态会相互影响药物与同功酶结合力在作用部位药物浓度变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响而产生明显的个体差异酶的活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。诱导剂：使酶的增强活性抑制剂：使酶的降低活性65约95%治疗药物由CYP3A4/5、CYP2D6、CYP1A2、CYP
44、2C8/9、CYP2C19等完成代谢，酶数量所占比例见下图66CYP3A4CYP3A4亚族，参与全部药物的亚族，参与全部药物的50%50%以上的代谢以上的代谢CYP2D6CYP2D6约为约为30%CYP2C930%CYP2C9约占约占10%10%CYP1A2CYP1A2约占约占4%CYP2A64%CYP2A6和和CYP2C19CYP2C19分别占分别占2%2%67 大多数药物经肾脏排泄。老年人肾大多数药物经肾脏排泄。老年人肾血流量及肾小球滤过率随增龄而降低。血流量及肾小球滤过率随增龄而降低。因此，肾脏对药物的排泄能力下降，排因此，肾脏对药物的排泄能力下降，排泄速度减慢，半衰期延长，易出现蓄积泄
45、速度减慢，半衰期延长，易出现蓄积中毒。如地高辛、氨基糖苷类抗生素、中毒。如地高辛、氨基糖苷类抗生素、青霉素青霉素G G、苯巴比妥、磺胺类、降血糖药苯巴比妥、磺胺类、降血糖药及别嘌醇等药都会由于老年人肾排泄的及别嘌醇等药都会由于老年人肾排泄的减少而至半衰期延长。减少而至半衰期延长。68排泄：肾脏是药物排泄的重要器官肾脏重量在40-80岁之间要减少10%-20%；肾血流量40岁以后每年递减1.5-1.9%，65岁以后仅及青年人的40-50%；肾小球滤过率在50-90岁可下降50%；肾小管分泌功能随年龄增加而下降。69老年人肾脏的巨大变化，大大地影响了药物自肾脏的排泄，使药物的血浆浓度升高，延缓药物
46、由机体的消除，半衰期延长，从而对老年人更易发生副作用。因此，给老年人用药，要根据肾功能调整用药剂量或调整用药的间隔时间。一般来说，60岁以上的老年人用药以成年人用药的3/4为宜。70抗生素丁胺卡那霉素 去甲万古霉素 链霉素 庆大霉素 头孢霉素 妥布霉素 氟康唑等心血管病药ACEI 地高辛 贝特类N-乙酰普鲁卡因酰胺 氯比格雷华发令 阿司匹林等利尿剂阿米洛利 氢氯噻嗪呋塞米 氨苯蝶啶等其他磺脲类 双胍类 西米替丁 锂非甾体消炎止痛药 雷尼替丁等7172 老年人药效学的研究远不及药代动力老年人药效学的研究远不及药代动力学研究那样详细和深入。随增龄而出现学研究那样详细和深入。随增龄而出现的改变是比较
47、复杂的，这其中既有由于的改变是比较复杂的，这其中既有由于老年人机体各器官结构和功能退化、适老年人机体各器官结构和功能退化、适应能力下降、内环境稳定的调节能力下应能力下降、内环境稳定的调节能力下降、肝肾功能减退、血浆蛋白功能改变降、肝肾功能减退、血浆蛋白功能改变等导致药代动力学的改变，也与组织器等导致药代动力学的改变，也与组织器官的反应性变化、受体数量与功能的改官的反应性变化、受体数量与功能的改变、酶活性改变等因素有关。变、酶活性改变等因素有关。73 系统阐明这些变化规律，还需系统阐明这些变化规律，还需大量工作。已有的研究主要在心血大量工作。已有的研究主要在心血管系统和中枢神经系统。管系统和中枢
48、神经系统。74 老年人脑血流量减少，脑内酶活性减老年人脑血流量减少，脑内酶活性减弱，一些受体数量及亲和力发生变化均会弱，一些受体数量及亲和力发生变化均会影响药效。伴随增龄出现的神经递质代谢影响药效。伴随增龄出现的神经递质代谢及功能的改变也会对药效产生影响。及功能的改变也会对药效产生影响。已有研究指出，老年人脑内儿茶酚胺已有研究指出，老年人脑内儿茶酚胺浓度降低，黑质中酪氨酸羟化酶与多巴脱浓度降低，黑质中酪氨酸羟化酶与多巴脱羧酶活性降低，合成去甲肾上腺素的神经羧酶活性降低，合成去甲肾上腺素的神经元数量减少，单胺氧化酶的活性增强等元数量减少，单胺氧化酶的活性增强等 75 老年人对苯二氮卓类的敏感性高
49、于年老年人对苯二氮卓类的敏感性高于年轻人，老年人服用地西泮后的宿睡不良反应轻人，老年人服用地西泮后的宿睡不良反应比年轻人多比年轻人多2 2倍。倍。老年人易患情绪抑郁症，可使原无器老年人易患情绪抑郁症，可使原无器质性病变而感到有病，原有慢性病加重，而质性病变而感到有病，原有慢性病加重，而要求用药，此时心理治疗更重要。老年人睡要求用药，此时心理治疗更重要。老年人睡眠时间缩短，睡眠障碍发生率比年轻人多，眠时间缩短，睡眠障碍发生率比年轻人多，因此服用镇静催眠药的机会比年轻人大，且因此服用镇静催眠药的机会比年轻人大，且对该类药物反应的敏感性增强，半衰期延长，对该类药物反应的敏感性增强，半衰期延长，不良反
50、应发生率也比年轻人高。不良反应发生率也比年轻人高。76 苯巴比妥和苯二氮卓类在老年人苯巴比妥和苯二氮卓类在老年人易出现精神错乱和共济失调，跌倒易出现精神错乱和共济失调，跌倒致骨折。致骨折。77 老年人心血管系统功能减退。交感老年人心血管系统功能减退。交感神经控制的血管感受器敏感性下降，神经控制的血管感受器敏感性下降，心脏本身和植物神经系统反应障碍，心脏本身和植物神经系统反应障碍，故血压调节机能不全。因此，在使用故血压调节机能不全。因此，在使用利尿药、利尿药、受体阻断药、亚硝酸酯类、受体阻断药、亚硝酸酯类、吩噻嗪类、抗高血压药等时，即使血吩噻嗪类、抗高血压药等时，即使血药浓度在正常范围也可能引起
