1、2 目前已经鉴定出的肺癌驱动基因目前已经鉴定出的肺癌驱动基因有有:K-RAS、EGFR、HER2、BRAF、ALK融合基因融合基因等等;已有研究表明，根据特定的驱动基因选择特异性的靶向治疗，可大已有研究表明，根据特定的驱动基因选择特异性的靶向治疗，可大大延长肺癌患者的生存期。大延长肺癌患者的生存期。家庭抗癌必修课肺癌/臧远胜主编.上海：上海科学技术出版社，2013.8:23Johnson BE,et al.2013 ASCO Abstract 8019.3 间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种受体酪氨酸激酶）是一种受体酪氨酸激酶，于于2007年被年被发现发现；ALK基因可通过与棘
2、皮动物微管相关蛋白样基因可通过与棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因形成）基因形成EML4-ALK 融合基因融合基因，从而促进肺癌细胞生长。，从而促进肺癌细胞生长。http:/srk.we- ALK阳性的NSCLC占全部NSCLC的5%，中国每年新发病例数约35000例。中国渐变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌诊断专家共识（2013版)每年新增35000例5 针对不同的肺癌驱动基因，科学家研发出针对性的针对不同的肺癌驱动基因，科学家研发出针对性的靶向靶向治疗药物。目治疗药物。目前前国内很多大型综合性医院和专科医院已经能开展肺癌驱动基因的检测。免疫组织化学（IHC）聚合酶链反应（PCR）荧光原位
3、杂交（FISH）操作简易判断明确检测类型多样提供详尽结果准确可靠伴随诊断家庭抗癌必修课肺癌/臧远胜主编.上海：上海科学技术出版社，2013.8:23http:/srk.we- 2014,Education BookMinuti G,et al.Expert Opin Biol Ther.2013;13:1401-12Squamous cell carcinomaPROFILE 1014Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677778 PROFILE 1014(NCT01154140)是第一个在是第一个在ALK阳性晚期非阳性晚期非小细胞肺癌（小细胞肺
4、癌（NSCLC）中比较克唑替尼一线治疗与标准化疗）中比较克唑替尼一线治疗与标准化疗的前瞻性随机的前瞻性随机3期研究期研究 化疗组患者在疾病进展后允许交叉到克唑替尼组化疗组患者在疾病进展后允许交叉到克唑替尼组 克唑替尼组患者在进展后允许继续使用克唑替尼治疗克唑替尼组患者在进展后允许继续使用克唑替尼治疗 主要终点主要终点PFS经经独立独立影像影像学学审核审核（IRR）Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777主要入组标准主要入组标准 FISH法测定法测定ALK阳性阳性a 局部晚期，复发或局部晚期，复发或转移转移非非鳞鳞NSCLC 无无既往治疗的晚期患
5、者既往治疗的晚期患者 ECOG PS 02 病灶可测量病灶可测量 经治稳定的脑转移患者经治稳定的脑转移患者可入组可入组N=343克唑替尼克唑替尼 250 mg BID PO,连续用药连续用药(N=172)培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2+顺铂顺铂 75 mg/m2 或卡铂或卡铂 AUC 56 q3w,6个周期个周期(N=171)研究终点研究终点 主要终点主要终点 PFS(RECIST v1.1,IRR审核审核)次要终点次要终点 ORR OS 安全性安全性 患者生活质量报告患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30,LC13,EQ-5D)随随机机分分组组疾病进展后疾病进展后允许允许交叉至克
6、唑替尼组交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心实验室检测，采用状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分层因素：分层因素：ECOG PS(0/1 vs.2)，亚洲人，亚洲人 vs.非亚洲人非亚洲人，脑转移脑转移（有（有 vs.无）无）cIRR审核审核b 研究时间：研究时间：2011-01 2013-07Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:2167779特征特征克唑替尼克唑替尼 组组(N=172)化疗组化疗组 (N=171)年龄年龄,岁岁中位（范围）中位（范围）52(2276)5
7、4(1978)性别性别,n(%)男男68(40)63(37)种族种族,n(%)b高加索人高加索人亚洲人亚洲人其他其他91(53)77(45)4(2)85(50)80(47)6(4)吸烟吸烟,n(%)无吸烟史无吸烟史既往吸烟既往吸烟目前吸烟目前吸烟106(62)56(33)10(6)112(65)54(32)5(3)组织学组织学,n(%)腺癌腺癌大细胞癌大细胞癌腺鳞癌腺鳞癌其他其他158(92)3(2)5(3)6(3)159(93)8(5)1(1)3(2)ECOG PS,n(%)c0/12161(94)10(6)163(95)8(5)疾病范疾病范围围,n(%)局部晚期局部晚期转移转移 4(2)1
8、68(98)3(2)168(98)距离首次距离首次诊诊断的断的时间时间,月月中位（范中位（范围围）1.2(0.0114.0)1.2(0.093.6)脑转移脑转移,n(%)存在存在45(26)47(27)a两组间特征比较均无统计学意义两组间特征比较均无统计学意义b种族由患者自行报告种族由患者自行报告C筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677710 克克唑唑替尼替尼组组(N=172)化化疗组疗组(N=171)事件事件,n(%)100(58)137(80)中位中位,月月10.97.
9、0HR(95%CI)0.45 (0.350.60)Pa0.001PFS率率(%)10080604020005101520253035时间时间（月）月）17212065381971017110536122100风险人数风险人数克唑替尼组克唑替尼组化疗组化疗组Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777a根据根据基线分层基线分层因素分层的因素分层的双双侧侧log秩检验秩检验1112克克唑唑替尼替尼组组(n=171)培美培美顺铂组顺铂组(n=91)培美培美卡卡铂组铂组(n=78)中位中位,月月10.96.97.0HRa(95%CI)0.49(0.360.
10、67)0.45(0.320.62)Pb0.0010.001Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777克唑替尼组克唑替尼组ORR（75%）明显高于培美明显高于培美-顺铂组（顺铂组（47%）和培美）和培美-卡铂组（卡铂组（44%）a与克唑替尼组比与克唑替尼组比；b根据根据基线分层因素分层的双侧基线分层因素分层的双侧log秩检验秩检验PFS率率(%)100806040200事件事件（月）月）风险人数风险人数 克唑替克唑替尼组尼组培美培美-顺铂组顺铂组培美培美-卡铂组卡铂组05101520253035171120653819710915320821007
11、8521640000亚组亚组na HR(95%CI)患者总体患者总体3430.45(0.350.60)年龄年龄 65 岁岁550.37(0.170.77)年龄年龄 1年年350.14(0.040.51)诊断诊断 1 年年3080.52(0.400.68)ECOG PS 2180.19(0.050.76)ECOG PS 0/13240.47(0.360.62)腺癌腺癌3220.49(0.370.64)非腺癌非腺癌210.37(0.121.10)转移性疾病转移性疾病3360.48(0.370.63)局部晚期局部晚期70.54(0.073.91)脑转移脑转移920.57(0.350.93)无脑转移无
12、脑转移2510.46(0.340.63)012HR支持化疗支持化疗支持克唑替尼支持克唑替尼a无无ECOG PS评分评分(n=1)Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677713 克唑替尼组克唑替尼组(N=172)化疗组化疗组a(N=171)反应类型反应类型,n (%)完全缓解完全缓解(CR)3(2)2(1)部分缓解部分缓解(PR)125(73)75(44)疾病稳定疾病稳定29(17)63(37)疾病疾病进进展展8(5)21(12)无法评估无法评估b7(4)10(6)ORR,n(%)128(74)77(45)95%CI of ORRc67813753
13、Pd0.001至中位缓解时间至中位缓解时间,e 月月1.42.8范围范围0.69.51.28.5中位缓解持续时间中位缓解持续时间,e,f 月月11.35.395%CIg8.113.84.15.8a交叉至克唑替尼组之前交叉至克唑替尼组之前b由于早期死亡，每组各有由于早期死亡，每组各有4个患者患者反应无法评估个患者患者反应无法评估c基于基于F分布的方法计算其相应的分布的方法计算其相应的精确精确95%CIdPearson 2 检验检验e在在具有客观缓解的患者中分析具有客观缓解的患者中分析fKaplanMeier方法方法gBrookmeyerCrowley方法方法Solomon BJ,et al.N
14、Engl J Med 2014;371:2167771415a早期死亡，无法评估，或无法测量的患者未显示早期死亡，无法评估，或无法测量的患者未显示b根据根据RECIST v1.1，淋巴结为靶病灶的完全缓解，与基线比变化可，淋巴结为靶病灶的完全缓解，与基线比变化可 100%10080604020020406080100与基线相比的变化与基线相比的变化(%)克唑替尼组克唑替尼组(n=152)a最佳总体缓解最佳总体缓解(RECIST v1.1)完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解疾病稳定疾病稳定疾病进展疾病进展10080604020020406080100与基线相比的变化与基线相比的变化(%)化疗组化疗
15、组(n=147)abbSolomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677716数据截止时数据截止时26%的患者死亡，两组中位的患者死亡，两组中位OS均未达到均未达到未对交叉导致的混杂效应进行校正未对交叉导致的混杂效应进行校正120个化疗组患者（个化疗组患者（171人，人，70%）在疾病进展后接受克唑替尼治疗在疾病进展后接受克唑替尼治疗21个个克唑替克唑替尼组患者（尼组患者（172人，人，12%）在疾病进展后接受含铂化疗）在疾病进展后接受含铂化疗数据数据截止截止：2013-11-30；NR,未达到未达到a根据基线分层因素分层的双侧根据基线分层因素分层的双侧l
16、og秩检验秩检验生存率生存率(%)10080604020005101520253035时间时间（月）月）1721521238044243017114611274472140风险人数风险人数 克唑替克唑替尼组尼组化疗组化疗组 克克唑唑替尼替尼组组(N=172)化化疗组疗组(N=171)中位中位OS,月月NRNRHR(95%CI)0.82(0.541.26)Pa0.36Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677717 克唑替尼组治疗时间长于化疗组（中位时间克唑替尼组治疗时间长于化疗组（中位时间10.9个月个月 vs.4.1个月）个月）两组绝大部分两组绝
17、大部分不良事件不良事件为为1或或2级级 永久停药永久停药克唑替尼组和化疗组（交叉前）导致永久停药的克唑替尼组和化疗组（交叉前）导致永久停药的不良事件不良事件发生率分别为发生率分别为12%和和14%克唑替尼组和化疗组（交叉克唑替尼组和化疗组（交叉前）与药物相关导致永久停药前）与药物相关导致永久停药的的不良事件不良事件分别为分别为5%和和8%克唑替尼的安全性与之前在晚期克唑替尼的安全性与之前在晚期ALK阳性阳性NSCLC试验中的报告相一致试验中的报告相一致Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368:238594Solomon BJ,et al.N Engl J Med
18、2014;371:21677718n(%)克唑替尼组克唑替尼组(n=171)化疗组化疗组(n=169)b不良事件不良事件任何级别任何级别3/4级级任何级别任何级别3/4级级视觉异常视觉异常c122(71)1(1)16(9)0腹泻腹泻105(61)4(2)22(13)1(1)水肿水肿d83(49)1(1)21(12)1(1)呕吐呕吐78(46)3(2)60(36)5(3)便秘便秘74(43)3(2)51(30)0转氨酶升高转氨酶升高d61(36)24(14)22(13)4(2)上呼吸道感染上呼吸道感染d55(32)021(12)1(1)腹痛腹痛d45(26)020(12)0味觉障碍味觉障碍45(
19、26)09(5)0头痛头痛37(22)2(1)25(15)0发热发热32(19)018(11)1(1)眩晕眩晕d31(18)017(10)2(1)肢体末端疼痛肢体末端疼痛27(16)012(7)0a 15%的患者未校正两组间治疗时间的差异的患者未校正两组间治疗时间的差异 b交叉至克唑替尼组之前交叉至克唑替尼组之前；c组合名称包括视力损伤，闪光，视物模糊，飞蚊症，视敏度下降复视，畏光组合名称包括视力损伤，闪光，视物模糊，飞蚊症，视敏度下降复视，畏光d组合名称组合名称Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677719n(%)克唑替尼组克唑替尼组(n=17
20、1)化疗组化疗组(n=169)b不良事件不良事件任何级别任何级别3/4级级任何级别任何级别3/4级级疲乏疲乏49(29)5(3)65(38)4(2)中性粒细胞减少中性粒细胞减少c36(21)19(11)51(30)26(15)口腔炎口腔炎c24(14)1(1)34(20)2(1)无力无力22(13)041(24)2(1)贫血贫血c15(9)054(32)15(9)白细胞减少白细胞减少c12(7)3(2)26(15)9(5)血小板减少血小板减少c2(1)031(18)11(7)a 15%的患者未校正的患者未校正 两组间治疗时间的差异两组间治疗时间的差异b交叉到克唑替尼组之前交叉到克唑替尼组之前c
21、组合名称组合名称Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677720n(%)克唑替尼组克唑替尼组(n=171)化疗组化疗组(n=169)b不良事件不良事件任何级别任何级别3/4级级任何级别任何级别3/4级级恶心恶心95(56)2(1)99(59)3(2)食欲降低食欲降低51(30)4(2)57(34)1(1)咳嗽咳嗽c39(23)033(20)0神经病变神经病变c35(20)2(1)38(22)0呼吸困难呼吸困难c30(18)5(3)26(15)4(2)Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777a 15%
22、的患者未校正的患者未校正 两组间治疗时间的差异两组间治疗时间的差异b交叉到克唑替尼组之前交叉到克唑替尼组之前c组合名称组合名称21Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777*P0.001;P0.05105051015与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化克唑替尼组克唑替尼组化疗组化疗组*改善改善总体生活质量总体生活质量躯体躯体功能功能社交功能社交功能角色功能角色功能认知功能认知功能情感情感功能功能22Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677715100101520与基线相比的平均变化与基线相比的平
23、均变化克唑替尼组克唑替尼组化疗组化疗组*症状减轻症状减轻疲乏疲乏恶心呕吐恶心呕吐疼痛疼痛呼吸困难呼吸困难失眠失眠食欲丧失食欲丧失*P0.001;P0.05 55便秘便秘腹泻腹泻*23Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777105051020与基线评分相比的平均变化与基线评分相比的平均变化克唑替尼组克唑替尼组化疗组化疗组*P0.001;P0.05 症状减轻症状减轻15*呼吸困难呼吸困难咳嗽咳嗽咯血咯血口疮口疮吞咽困难吞咽困难外周神经痛外周神经痛脱发脱发胸痛胸痛手臂或肩膀疼痛手臂或肩膀疼痛任何部位的疼痛任何部位的疼痛*0.100.0524 研究结果
24、显示在晚期研究结果显示在晚期ALK阳性阳性NSCLC中克唑替尼一线治疗明中克唑替尼一线治疗明显优于培美曲塞铂类双药化疗显优于培美曲塞铂类双药化疗 与化疗相比，克唑替尼与化疗相比，克唑替尼一线治疗显著延长一线治疗显著延长PFS结果不受铂类类型，功能状态，种族及有无脑转移的影响结果不受铂类类型，功能状态，种族及有无脑转移的影响 克唑替尼治疗克唑替尼治疗：显著提高客观缓解率显著提高客观缓解率显著改善显著改善患者报告的患者报告的躯体躯体功能，肺癌主要症状（咳嗽，呼功能，肺癌主要症状（咳嗽，呼吸困难，胸痛和疲乏）及吸困难，胸痛和疲乏）及总体生活质量总体生活质量 克唑替尼治疗的安全性与之前在晚期克唑替尼治
25、疗的安全性与之前在晚期ALK阳性阳性NSCLC的研究的研究1相一致相一致 克唑替尼一线治疗使克唑替尼一线治疗使ALK阳性患者获益最大阳性患者获益最大Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368:23852394 Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777克克唑替尼和常规化疗对未接受过系统治疗的非鳞状细胞唑替尼和常规化疗对未接受过系统治疗的非鳞状细胞性性ALK阳性阳性晚期晚期NSCLC患者患者报告的一般健康状况影响报告的一般健康状况影响的比较研究的比较研究2015 ASCOabstract 8101Impact of cr
26、izotinib on patient-reported general health status compared with chemotherapy in patients with no prior systemic treatment for advanced non-squamous ALK-positive non-small cell lung cancer(NSCLC).Poster Board Number:Board#42626 在在III期期PROFILE 1014研究中，在研究中，在基线状态、每个周期的第基线状态、每个周期的第1天和治疗结天和治疗结束时，采用标准化健康
27、状况量表束时，采用标准化健康状况量表EQ-5D对患者报告状况进行评估对患者报告状况进行评估。EQ-5D指标指标量表：量表：该量表包括一个由走动能力、该量表包括一个由走动能力、自理能力自理能力、日常活动、日常活动、疼痛疼痛/不适和焦虑不适和焦虑/抑郁共抑郁共5个维度个维度，并并分别分别进行进行3级评分（无问题、有些问级评分（无问题、有些问题或有严重问题）的描述体系题或有严重问题）的描述体系。健康状况分值采用标准算法计算的指标健康状况分值采用标准算法计算的指标（范围为（范围为0（死亡）至（死亡）至1（完全健康）（完全健康）。VAS量表：量表：视觉模拟量表（视觉模拟量表（visual analog
28、scale，VAS）对健康状况进）对健康状况进行评定，范围从行评定，范围从“0”（最差）至（最差）至“100”（最好）。（最好）。具体做法是：在纸上面具体做法是：在纸上面划一条划一条10 cm的横线，横线的一端为的横线，横线的一端为0；另一端为；另一端为10；中间部分表示不同；中间部分表示不同程度。让病人根据自我感觉在横线上划一记号，表示严重的程度。程度。让病人根据自我感觉在横线上划一记号，表示严重的程度。为了为了对各种治疗方法和基线对照间的总对各种治疗方法和基线对照间的总VAS和指标分值进行比较，还进和指标分值进行比较，还进行了重复评定混合效应分析。行了重复评定混合效应分析。27 克唑替尼组
29、和常规化疗组患者在基线状态时报告存在问题的克唑替尼组和常规化疗组患者在基线状态时报告存在问题的比例分别为比例分别为走动走动能力（能力（27和和34）、自我照顾（）、自我照顾（13和和13）、日常活动（）、日常活动（44和和46）、疼痛）、疼痛/不适不适（56和和68）和焦虑）和焦虑/抑郁（抑郁（41和和39）。）。28基线状态基线状态：VAS和和EQ-5D指标分值的均值（标准差指标分值的均值（标准差）与克唑替尼组和常规化）与克唑替尼组和常规化疗组相当，两者的疗组相当，两者的VAS分分别为别为70.78（19.65）和）和66.64（21.89）。EQ-5D指标分值分别为指标分值分别为0.72（
30、0.30）和）和0.71（0.26）。）。治疗状态：治疗状态：与常规化疗组与常规化疗组相比，克唑替尼组治疗后相比，克唑替尼组治疗后的的VAS总平均分值明显增总平均分值明显增高高且具有统计学意义（且具有统计学意义（p0.05），），EQ-5D指标总平指标总平均分值亦明显增高均分值亦明显增高（p0.001）。）。29 与与常规化疗相比，采用克唑替尼对非鳞状细胞性常规化疗相比，采用克唑替尼对非鳞状细胞性ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者进行治疗可使患者阳性晚期非小细胞肺癌患者进行治疗可使患者的一般健康状况总分值显著的一般健康状况总分值显著增高增高。30化疗组化疗组培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2+顺
31、顺铂铂 75 mg/m2或卡铂或卡铂 AUC 5-6Ceritinib组组750 mg QD PO,连续连续用药用药21天一个周期天一个周期CR,PR,SDPD/期期ALK阳性阳性NSCLC一线（之前未进行化疗或一线（之前未进行化疗或ALK抑制剂治疗）抑制剂治疗）Ventana IHC鉴定鉴定ALK阳性阳性交叉交叉 随机随机分组分组主要研究终点：主要研究终点：PFS（BIRC审核）审核）次要研究终点：次要研究终点：OS,PRO,PFS(IVN审核审核),ORR,DOR,DCR,TTR(BIRC和和IVN审核审核),安全性安全性31培培美曲塞美曲塞 500 mg/m2维持，维持，q21dCeri
32、tinib 750 mgPD(BIRC,realtime)NCT01828099主要入组标准主要入组标准 Ventana IHC检测检测ALK阳阳性性 局部晚期或转移性局部晚期或转移性ALK+NSCLC 未经过系统性治未经过系统性治 ECOG PS 02 可测量病灶可测量病灶 经治疗稳定的脑转移患经治疗稳定的脑转移患者可入组者可入组N=286Alectinib600 mg BID PO,持续持续给药给药(n=143)Crizotinib250 mg BID PO,持续给药持续给药(n=143)研究终点研究终点 主要研究终点主要研究终点 PFS(RECIST 1.1),IRR审核审核 次要研究终
33、点次要研究终点 PFS，IRC审核审核 至至CNS进展时间进展时间 ORR,DOR OS 患者生活质量报告患者生活质量报告,TTD 安全性和耐受性安全性和耐受性随随机机分分组组无交叉无交叉32NCT02075840PROFILE 1014确立了克唑替尼是晚期确立了克唑替尼是晚期ALK阳性阳性NSCLC的首选治疗（显著的首选治疗（显著提高提高PFS，ORR，改善生活质量），改善生活质量）提示晚期提示晚期ALK阳性阳性NSCLC患者克唑替尼一线治疗可能比二患者克唑替尼一线治疗可能比二线治疗获益更大线治疗获益更大除了除了EGFR检测，检测，NSCLC诊断后应在做出治疗选择前检测诊断后应在做出治疗选择前检测ALK重组重组状态状态其他其他ALK抑制剂抑制剂3期临床尚在进行中期临床尚在进行中33Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777
